CS1192A3

CS1192A3 - Antibacterial agent and a pharmaceutical comprising thereof

Info

Publication number: CS1192A3
Application number: CS9211A
Authority: CS
Inventors: Robert John Ternansky
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-03
Publication date: 1992-08-12
Also published as: HU9200081D0; FI920110A7; CA2058592C; PT99984A; FI920110A0; YU2392A; NO920103L; IL100575A0; BR9200058A; EP0495585A1; FI920110L; NO920103D0; NZ241250A; AU1013592A; CA2058592A1; MX9200105A; MY131300A; RU2107067C1; ZA9225B; IE920084A1

Description

1

Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsabuje

Oblast techniky

Vynález se týká 1-karba/l-detnia/cefemových antioiotik/, far-maceutickýcn prostředků, které tato antibiotika obsahují a jejichpoužití pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živo-čichů.

Dosavadní stav techniky l-^arba/l-dethia /cefemová antibiotika mají bicyklickx kruho-vý systém následujícího vzorce, přičemž se běžně používá systému číslování obvyklého v cefamovém nomenklaturním systému. f Ai3CšO(AZ31Vj dvyp

o o í: o o l-^arba/l-dethia/cefemy se zde pro jednoduchost označují jakol-^arba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich, četné deriváty. Příprava 1-karbacefalosporinů /nebo 1-karba/dethia/-3-cefemů/a jejich v poloze 3 substituovaných methylderivátů je široce po-psána v americkém patentovém spise číslo 4 222 866 /Christensena kol./. Hirata a kol. v americké přihlášce vynálezu 2 041 923 po-pisuje způsob přípravy 3~H a 3-halogen-1-karbacefalosporinů, při-čemž Hatanaka a kol. v časopise Tetrahedrom Letters, 24, číslo 33str. 4837 až 4838 /1983/ popisuje způsob přípravy 3-hydroxy-/-/-1-karbacefalosporinu. V oboru antibakteriální terapie je stále potřeba nových che-moterapeutických činidel. Stále častěji se totiž vyskytují mutant-ní kmeny, které jsou odolné k existujícím antibakteriálním pro-středkům. Zvláště četné kmeny Staph.^ureus a Staph. Spi /tak zva-ný k meticillinu odolný Staph. /MRS// získávají vzrůstající odol-nost proti antibakterialním prostředkům, známým ze stavu techniky 2 /viz příklad Phillips, I., a Cookson, B., J. Appl., Bacteriology67/6/1969/. K uspokojení uvedeného požadavku se věnuje stále znač-né výzkumné úsilí takových nových antibakteriálních činidel.

Vynález se týká antibakteriálních činidel proti nejrůznějšímgram-positivním a gram-negativním bakteriím. Sloučeniny podle vy-nálezu jsou obzvláště účinné proti Staph. organismům odolným pro-ti methicillinu.

Vynález se týká různých 3-thiazolothio-l-^arba/l-dethia/-3-cefemů užitečných jako antibakteriélní činidla. Zvláště se vynáleztýká 7/5 -/2-aminothiazol-4-yl/oximino /nebo alkoximino/acetylamino l-karba/l-dethia/-3-popřípadě substituovaných thiazolothio-3-cefem-4-karboxylových kyselin užitečných jako antibakteriální či-nidla, zvláště pro případ methicillinu odolných Staphlococci.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků a terapeutic-kých způsobů pro ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tedy antibakteriální činidla obec-ného vzorce I

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu v 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovouskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinus 3 až 4» atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, A a A* na sobě nezávisle atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, sikoxysku- - 3 - pinti s 1 θζ 6 atomy unlíku, 5-člennou nebo 6—člennou, hete-rocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom dusík nebo síru nebo fenylovou skupinu nebo A a A* spolu dohromadyvytvářejí skupinu obecného vzorce

kde znamená X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1. až6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v al·kýlovém podílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo kar-boxyskupinu, Y atom dusíku nebo uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli. Výrazem "farmaceuticky vhodné soli" se míní soli, které sevytvářejí s karboxylátovými anionty, přičemž jsou zahrnuty solivytvářené s organickými a s anorganickými kationty, jako jsouprotiionty volené ze souboru zahrnujícího alkalické kovy a kovyalkalických zemin /například lithium, sodík, draslík, barium avápník/ a amonium a organické kationty /například dibenzylamo-nium, b^nzylamonium, 2-hydroxyethylamonium, bis/2-hydroxyethyl/-amonium, fenylethylbenzylamonium, dibenzyletfcylendiamonium. Ja-kožto další vhodné kationty jsou zahrnuty v protonové formě pro-kain, chinin a N-methylglukosamin a protonové formy basickýchaminokyselin, jako je např. glycin, ornithin, histidin, fenyl-glycin, lysin a arginin. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují takéjakoukoliv obojetně iontovou formu sloučenin obecného vzorce I,vytvořených karboxylovou kyselinou a aminoskupinou. Výhodným ka-tionterm pro karboxylátový aniont je kationt. sodný. Kromě tohojsou zahrnuty také soli, vznikající standardními reakcemi mezikyselinou a zásadou, tedy reakcí zásaditých skupin /například ami-noskupin/ a organických nebo anorganických kyselin. Jakožto tako-vé kyseliny se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, sírová,fosforečná, octová,, jantarová, citrónová, mléčná, maleinová, fu-marová, palmitová, choLová, pamová, muková, Ώ-glutamová, d-kafro-vá, glutarová, ftalová, vinná, laurová, stearová, salicylová, - 4 - methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová, sko-řicová.

Ve shora uvedeném obecném vzorci se výrazem "alkylová skupi-na s 1 až 6 atomy uhlíku" míní vždy skupina methylová, ethylová,n-propylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová,amylová, terc-amylová, hexylová a podobné skupiny. Výhodnou alky-lovou skupinou s 1 až 6 atomy unlíku je skupina methylová. Výrazem "alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku" se vždymíní alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, ja-ko je například skupina vinylová, allylová,, 1-propenylová, iso-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, methally-lová nebo 1,1-dimethylallylová skupina. Výrazem "alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku" se vždymíní alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem., ja-ko je například skupina ethinylová, 1-propinylové nebo propargy-lová skupina. Výrazem "cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku" se zdevždy míní skupina, jako je příkladně skupina cyklopropylová, cyklo-butylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbor-nylová nebo adamantylová skupina. Výrazem "halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku" se zdevždy míní shora specifikovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomyuhlíku substituovaná jedním atomem halogenu, přičemž se atomemhalogenu vždy míní atom chloru, bromu, jodu a fluoru. Výhodnáje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomemfluoru. Dále se jakožto výhodná halogenalkylová skupina s 1 až 6atomy uhlíku míní fluorethylová skupina. Výrazem "alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku" se míní pří-kladně methoxyskupina, ethoxyskupina, 3-propoxyskupina, butyloxy-skupina. Výrazem "halogen" se zde vždy míní' atom fluoru, bromu, chlo-ru. a jodu. Výrazem "alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkoxypodílu" se zde vždy míní skupina, jako příkladně skupinamethoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 3-propoxykarbonylová, 3-ethoxykarbonylová,, 4-t-outyloxykarbonylová, 3-metnoxykaroonylová,ó-metnoxykaroonylová skupina. 5 Výraz "5 členná nebo 6 členná heterocyklická skupina ob-sahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom" zahrnujepyridinovou a thiofenovou skupinu a může mít více než jeden a-tom dusíku nebo síry a jejich kombinace. Jiné příklady takovýchskupin jsou uvedeny v publikaci Fletcher, Dermer and Otis, No-menclature of Oranic Compounds /Nomenklatura organických slou-čenin/, str. 49 až 64 /1974/.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsobempodle sdáma I: 6

Schéma Γ

- 7 - Výchozí látka A, přičemž R znamená methylovou skupinu, 2-/trityl/amino- & /me thoxy-imino/-4-thiazoloctová kyselina,, semůže připravovat z odpovídajícího volného aminu /například ob-chodního produktu Aldrich Chemical Co., Inc., 940'West Saint PaulAvenue, Milwaukee, Wisconsin 53233/ za použití metodiky dobře zná-mé z chemie pi-laktamů. Výchozí látka B nebo benzhydryl—7~amino— l-karba/dethia/-3“trifluormethaneulfonyloxy-3-cefem.-4-karboxylátse může připravovat o sobě známým způsobem například podle americ-kého patentového spisu číslo 4 673 737 /Evans a kol./.

Ve schéma 1 se chlorid kyseliny A může připravovat o soběznámým způsobem například reakcí s fosforylchloridem a reakcís volným aminem B za vzniku 7vacyl-3-triflatu C. Thiazolothio-skupina se pak může zavést reakcí triflatu C se sloučeninou obec-ného vzorce

v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný. Konečný produkt obecnéhovzorce I se pak může získat odstraněním skupin, chránících amino-skupinu a karboxyskupinu. Podle shora uvedeného schéma se používáCF^CC^H/CCH^CH^SiH k odstranění tri tylové a benzhydrylové skupi-ny. Pracovníkům v oboru -laktamové chemie je jasné, že účinnýmimohou být také jiné chránící skupiny. Kromě toho se také může zavá-dět thiazolothioskupina do polohy 3 cefemového kruhu B před včle-něním 7-acylové skupiny, Čímž se získají užitečné meziprodukty,jak je dále uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce

HS

N x^\A kde A a A* spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

a Y znamená atom dusíku, se mohou připravovat podle schéma 2

Schéma 2

ir

Podle schéma 2 se acyluje 3-aminopyridin di-t-butyldikarbo-nátem k zavedení t-butoxykarbonylové /t-BOC/ chránící skupiny./Samozřejmě se dva jiné pyridin.thiazolthiomerkaptany mohou při-pravit o sobě známým způsobem za použití ostatních aminopyridi-nových isomerů./ 3-Aminopyridin, chráněný -BOC se pak zpracovává n-butyllithiem v tetrahydrofuranu a pak elementární sírou /Sc,/

O a nakonec nasyceným roztokem chloridu amonného. Získaný 3-t-butoxykarbonylamino-4-thiapyridin. se pak zpracovává směsí kyseliny octo-vé a chlorovodíku za získání 3-amino-4-merkaptopyridinhydrochlo-ridu. žádaný 5-pyridinothiazolothiomerkaptan se pak připravízpracováním této sloučeniny sirouhlíkem za zásaditých podmínek.

Jestliže A a A* spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce získá se žádaný thiol vzorce

-SH

S způsobem podle schéma 3·

Schéma 3

KSCN

‘SCN

NaQCH-^CH?

KOH

CH^OH cs2 h2o 10 -

Podle tohoto schéma se 2-chlor-3-nitropyridin zpracováváisothiokyanátem draselným za získání 2-isokyanáto-3-nitropyridi-nu, který se hned hydrolyzuje na 2-merkaptoj-3-nitropyridin. 3-Nitro meziprodukt se pak redukuje zpracováním systémem, chloridcínatý/chlorovočík za získání 2-merkapto-3-&fliinopyridinu. Žádanýpyridinothiazolthiomerkaptan se pak připravuje zásaditě kataly-zovanou kondenzací se sirouhlíkem ÍKOH/CH-jOH/CS2/H2o) . Příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí v následu-jící tabulce:

S 0

Tabulka I

A* /nezávisle/ methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl 1-fluorethyl-2-yl 1-fluorprop-3-yl l-fluor-but-4-yl 1-fluor-hex-5-yl chlormernyl

H

H H .

H

H H.

H

H a 11

Tabulka I /pokračování/

1-chlore th-2-yl H H l-chlorprop-3-yl H H 1-chlorbut-4-yl H H brommethyl H H 1-brometh-2-yl H H l-bromprop-3-yl H H l-brombut-4-yl H H vinyl H H l-propen-2-yl H H l-buten-4-yl H H l-penten-5-yl H H l-hexen-6-yl H H. cyklopropyl H H cyklobutyl H H cyklopentyl H H cyklohexyl H H R A A* /nezávisle/ me thyl no2 H ethyl no2 H propyl no2 H butyl no2 H pentyl no2 H hexyl no2 H isopropyl no2 H isobutyl no2 H t-butyl NO 2 H isopentyl no2 H. isohexyl no2 H fluormethyl no2 H. 1-fluorethyl-2-yl no2 H l-fluorprop-3-yl NO 2 H l-fluorbut-4-yl no2 H l-fluorhex-5-yl no2 H chlormethyl NO 2 H 1-chlore th-2-yl no2 H l-chlorprop-3-yl no2 H 1-chlorbut-4-yl no2 H 12

Tabulka 1 /pokračování/

brommethyl NO 2 H 1-brome th-2-yl no2 H l-bromprop-3-yl NO 2 H l-brombut-4-yl no2 H vinyl no2 H l-propen-2-yl NO 2 H l-buten-4-yl no2 H l-penten-5-yl no2 H l-hexen-6-yl no2 H cyklopropyl NO 2 H cyklobutyl N0- á H cyklopentyl no2 H cyklohexyl no2 H R A A* /nezávisle/ me thyl nh2 H ethyl nh2 H propyl nh2 H butyl NH2 H pentyl NEL2 H hexyl NH2 H isopropyl nh2 H isobutyl nh2 H t-butyl nh2 H isopentyl nh2 H isohexyl nh2 H fluormethy1 nh2 H 1-fluore thyl-2-y1 nh2 H 1-fluorprop-3-yl NIÍ2 H. l-fluorbut-4-yl nh2 H l-fluorhex-5-yl NH2 H chlormethyl NH2 H l-chloreth-2-yl nh2 H l-chlorprop-3-yl nh2 H l-chlorbut-4-yl nh2 H brommethyl NH,, H 1-brome th-2-yl NH2 H l-bromprop-3-yl nh2 H - 13 -

Tabulka 1 /pokračování/

1-brombut-4-y1 nh2 H vinyl nh2 H l-propen-2-yl nh2 H l-buten-4-yl nh2 H l-penten-5-yl nh2 H l-hexen-6-yl nh2 H cyklopropyl nh2 H cyklobutyl nh2 K cyklopentyl nh2 H cyklohexyl nh2 H R A A* /nezávisle/ methyl CH3 H ethyl CH3 H propyl CH3 H butyl CH.3 H pentyl CH3 H hexyl ch3 H isopropyl CH3 H isobutyl ch3 H t-butyl CH3 H isopentyl ch3 H isohexyl ch3 H fluormethyl CH3 H l-fluorethyl-2-yl CH3 H l-fluorprop-3-yl ch3 H l-fluorbut-4-yl CH3 H l-fluorhex-5-yl GH3 H chlormethyl ch3 H 1-chlore th-2-yl ch3 H l-ehlorprop-3-yl CH3 H l-chlorbut-4-yl CH3 H brommethyl CH3 H l-brometh-2-yl CH3 H l-bromprop-3-yl ch3 H l-brombut-4-yl ch3 H vinyl CH3 H l-propen-2-yl CH3 H - 14 -

Tabulka 1 /pokračovaní/ l-buten-4-yl ch3 H l-penten-5-yl CH3 H l-hexen-6-yl CH3 H cyklopropyl CH3 H cyklobutyl CH3 H cyklopentyl CH3 H cyklohexyl CH3 H R A a A spolu vytvářej me thyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl 1-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl 1-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl 1-chlore th-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh.-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl

- 15 -

Tabulka 1 /pokračování/ cykloprooyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

R me thyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl 1-fluore thyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl 1-brome th.-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen.-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl 1-hexen-ó-yl eyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

16

Tabulka 1 /pokračování/ A a A* spolu vytvářejí methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluorme thyl 1-fluorethy1-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl 1-fluorhex-5-yl chlormethyl 1-chlore th-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl 1-brome th-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

- 17 -

Tabulka 1 /pokračování/ A a A* spolu vytvářejí me thyl ethyl propyl

N outyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl 1-fluorethy1-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl bromme thyl 1-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen- 2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl V obecném vzorci I znamená R s výhodou alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Jakožto výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlí- 18 - ku se uvádí skupina methylová. Jakožto výhodné nalogenalkylováskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí fluoralkylová skupinas 1 až 6 atomy uhlíku. Dále se jakožto fluoralkylová skupinas 1 až 6 atomy uhlíku uvádí 2-fluoreth.-1-ylová skupina. V obecném vzorci I s výhodou A a A* spolu dohromady vytvá-ří skupinu obecného vzorce

Je dále výhodné, jestliže Y znamená atomspolu dohromady vytváří skupinu vzorce

např. je výhodná sloučenina vzorce

co2h nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Jakožto další dvě výhodnésloučeniny obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny, kde R zna-mená methylovou skupinu nebo 2-fluoretá-l-ylovou skupinu.

Vynález se také týká použití sloučenin, obecného vzorce Ipro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů afarmaceutických prostředků vhodných k takovému ošetřování. V ta-kovém případě se lidem nebo živočichům podává antibioticky účin-ná netoxická dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farma-ceuticky vhodné soli.

Antibioticky účinným množstvím je přibližně 25 mg až při- bližně 2 g. Sloučenina, její sůl nebo ester se může podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek v průběhu dne. - 19 - Ošetřování múze trvat týden nebo 10 dní nebo i déle v závislostina trvání infekce. Příslušný režim a dávka závisejí na takovýchfaktorech, jako je hmotnost a stáří nemocného, příslušná nákaza,závažnost onemocnění, zdravotní stav ošetřovaného a schopnost oše-třovaného přijímat antibiotika. 1-Carba/l-dethia/cefam se může podávat parenterálně, subku-taně nebo rektálně. Jako v jiných případech, β-laktamových anti-biotik se ošetřování může provádět profylakticky k předcházeni, in-fekci po vystavení nebo lépe před vystavením možné nákaze, napří-klad před operací. Antibiotikum se může podávat o sobě známým způ-sobem, například injekční stříkačkou nebo intravenozně.

Farmaceuticky vhodné soli, jak shora uvedeno.^ mohou být vhod-nými formami antibiotik pro přípravu antibiotických prostředků»

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují antibiotic-ky účinné ne toxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky vhodné netoxické soli a farmaceuticky vhodnýnosič.

Parenterální prostředky antibakteriálních činidel pro vstři-kování se formulují s vodou pro vstřikování s Ringerovým roztokem,s fysiologickým roztokem, nebo s glukosovým roztokem. Antibiotikase mohou podávat ve formě intravenozní kapaliny infuzí.

Pro parenterální použití antibakteriální činidlo obecnéhovzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl se může s výhodou při-pravovat ve formě krystalického prášku nebo lyofilizovaného práš-ku a může se plnit do fiol. Takové fioly mohou obsahovat přibliž-ně 100 mg až přibližně 2 g antibiotika na fiolu.

Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce II

kde znamená R° aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, 20 R* A a A * atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu,navzájem nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitroskupinu, amino-skupinu, 5 člennou až 6 člennou heterocyklickou skupinuobsanující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom neboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo A a A* spolu do-hromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminosku-pinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a Y atom dusíku nebo atom uhlíku. V obecném vzorci II znamená výraz "skupina chránící karboxy-skupinu" esterový derivát skupiny karboxylové kyseliny,, běžněpoužívaný k blokování nebo chránění skupiny karboxylové kyselinypři provádění reakcí na jiných funkčních skupinách. Jakožto: pří-klady takovýcfcu chránících skupin se uvádějí skupina 4-nitrobenzy-lová, 4-niethoxybenzylová, 3,4“di-methoxybenzylová, 2,4-dimethoxy-henzylová, 2,4,6-trimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová,pentame thylbenzylové, 3, 4-niethylendioxybenzylovář benzhydrylová,. 4,4 *-dime thoxybenzhydrylová, 2,2*, 4,4 *-tetraměthoxybenzhydrylo-vá, t-bu tylová,, t-amylová, tri tylová,, 4-me thoxy tri tylová, 4,4 -dimethoxytri tylová, 4,4*, 4' *-trime thoxy tri tylová,, 2-fenylprop- 2-ylovár trimethylsilylová, t-butyldimethylsilylová„ fenacylová, 2,2,2-trichlorethylová, /3-/trime thylsilyl/e thylová, /3-/di- /n-butyl/methyldilyl/e thylová, p-toluensulfonyle thylová ř 4-nitro-benzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová, l-/trimethylsilyl-methyl/prop-l-en-3-ylová a podobné skupiny. Použitá skupina prochránění karboxyskupiny nemá rozhodujícího významu, pokud je pakcnráněná karboxyskupina stálá za podmínek následující reakce nebonásledujících reakcí na jiných místech molekuly a pokud se můževe vnodné chvíli odstranit bez narušení ostatní molekuly. Obzvláště je důležité nepodrobovat molekulu se chráněnou karboxyskupi- 21 - nou působení silných nukleofilních zásad nebo redukčním podmín-kám za použití vysoce aktivovaných kovových katalyzátorů, jako jeRaneyův nikl. /Takovým tvrdým podmínkám je také třeba se vyhnoutpři odstraňování skupiny chránící aminoskupinu./ Výhodnými skupi-nami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina allylová, benzhydry- ‘lová a p-nitrobenzylové, · Může se také používat podobných skupin,chránících karboxyskupinu, jakých se používá v chemii cefalospo- *řinu, penicilinu a peptidů. Příklady takových skupin jsou uvedenyv publikaci E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry",J.G.W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola5, a T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John.Wiley and Sons, New York, N.Y., 1961, kapitola 5· Výrazem "chráněná aminoskupina" užívaným v souvislostis obecným vzorce II, se vždy míní aminoskupina, substituovanáběžně používanými skupinami pro blokování nebo chránění aminosku-piny při reagování jiných skupin takové sloučeniny. Jakožto pří-klady skupin., chránících aminoskupinu, se uvádějí skupina formy-lová, tritylová, t-butoxykarbonylová, ftalimidová skupina, skupi-na fenoxyacetylová, trichloracetylová, chloracetylová, bromacety-lová a joóacetylová skupina, dále blokující skupiny urethanovéhotypu, jako jsou příkladně skupina benzyloxykarbonylová, 4-fenyl-benzyloxykarbonylová, 2-methylbenzyloxykarbonylová,, 4-methoxy-benzyloxykarbonylová, 3-chlorbenzyloxykarbonylová, 2-cnlorbenzyloxykarbonylová, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykar-bonylová, 3-brombenzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylo-vá, 4-kyanobenzyloxykarbonylová, 2-/4-xenyl/isopropoxykarbonylo-vá , 1,1-difenyle th-l-yloxykarbonylová, 1,1-difenyl-prop-l-yloxy-karbonylová, 2-fenylprop-2-yloxykarbonylová, 2-/p-toluyl/prop- 2-yloxykarbonylová, cyklopentanyloxykarbonylová, 1-methylcyklo-pentanýloxykarbonylová, cyklohexanyloxykarbonylová1-methylcyklo-hexanyloxykarbonylová, 2-methylcyklohexanyloxykarbonylová, 2-/4-toluylsulfonyl/ethoxykarbonylová, 2-/methylsulfonyl/ethoxy-karbonylová, 2-/trifenylfosfino/ethoxykarbonylová, 9-fluorenyl-methoxykarbonylová /"FMOC"/, 2-/trimethylsilyl/ethoxykarbonylo-vá, allyloxykarbonylová, l-/trimethylsilylmethyl/prop-l-enyloxy-karbonylová, 5-benzisoxalylmethoxykarbonylová, 4-acetoxy-benzyloxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2-ethynyl- 2-propoxykarbonylová, cyklopropylmethoxykarbonylová, 4-/3ecyloxy/-benzyloxykarbonylová, isobornyloxykarbonylová, 1-piperidyloxy- 22 karbonylová a skupina benzoylmethylsulfonylová; 2-/nitro/fenyl-sulfenylová, difenylfosfinoxidová a podobné skupiny chránícíaminoskupinu. Druh skupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodují-cího významu, pokud je tato chránící skupina stálá za podmínek,následujcí reakce nebo následujících reakcí na jiných místechmolekuly a pokud se ve vnodné chvíli může odstranit bez naruše-ní zbývající molekuly. Výhodnými skupinami, chránícími aminosku-pinu, jsou skupina allyloxykarbonylová, fe no xyace tylovát-butoxy-karbonylová a tritylová skupina. Podobné skupiny, chránící amino-skupinu, jsou také známy z chemie cefalosporinu, penicilinu apeptidu. Další případy takových skupin jsou popsány v publikaciJ.V/.Bartoň, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. iicOmie, 3., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2,T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wileyand Sons, New York, N.Y., 1981 kapitola 7. V obecném vzorci II je výhodnét když A a A* spolu dohromadyvytvářejí skupinu obecného vzorce

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Je zvláště výhodné, jestliže A a A* spolu dohromady vytváře-jí skupinu vzorce

za vytvoření sloučeniny obecného vzorce

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecněno vzorce II jsou užitečnými meziproduktypři přípravě antibakteriálních. Činidel obecného vzorce I. Slou-čeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsobem jakosloučeniny obecného vzorce I náhradou 3-^ΓΪίtalového podílu žá- - 23 - daným thiolem obecného vzorce

za použití v poloze 7 chráněného amino-l-karba/l-dethia/-3-tri-fluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-/chráněné karboxy/jádra.

Konečné produkty obecného vzorce I se pak mohou přioravovat z me-ziproduktu obecného vzorce II případným odstraněním chránící sku-piny v poloze 7 a následnou acylací žádanou acylovou skupinou anásledným odstraněním skupin chránících aminoskupinu/karboxysku-pinu.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktickéhoprovedení, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příprava 1 3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridin

Rozpustí se 76,13 g /0,81 mol/ 3-aminopyridinu v 500 ml vo-dy spolu se 150 ml t-butanolu a 34 g /0,85 mol/ hydroxidu sodné-ho za chlazení v ledové lázni a zpracovává se 200 g /0,92 mol/di-t-butyldikarbonátu. Po 2,5 dnech se přidá dalších 100 g di-t-butyldikarbonátu. Reakční směs se pak vlije do směsi ethylacetá-tu a vody. Organická fáze se oddělí a zbylá vodné fáze se extra-huje ethylácetátem. Spojené organické podíly se vysuší bezvodnýmsíranem- sodným, zkoncentrují se ve vakuu, a čistí se chromatogra-fií, čímž se získá 97 g /80 % teorie/ žádané sloučeniny. 1H NMR: /300 MHz, CDCiy δ8,43 /d, J = 1,5 Hz, 1 H/, 8,26/d, J = 3 Hz, 1H/, 7,97 /široké d, J = 6 Hz, 1H/, 7,24 - 7,20 /m, 1H/, 6,81 /široké s, 1H/, 1,51 /s, 9H/. IR: /KBr, cm"1/ 3167, 2986, 1716, 1598, 1545, 1407, 1566, 1288, 1233, H54, 1017 MS: FDMS m/e 195 /M+/ UV: /ethanol/ X = 281 nm / i = 3350/ \= 235 nm / t = 15200/ 24 - Příprava 2 3-/t-Eutyloxykarbony 1/amino-4-me rkaptopyri din

Rozpustí se 10 g /51,5 mmol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino-pyridinu ve 110 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C v du-síku. Přidá se 80 ml /128 mmol, 1,6 M v hexanech/ n-butyllithíave dvou podílech. Reakční směs se pak vnese na lázeň acetonu aledu, aby se vzniklá pevné látka rozpustila. Po přibližně dvouhodinách se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a zpracováváse 2 g /7,8 mmol/ elementární síry. Po půl hodině se reakční směsnechá ohřát na teplotu místnosti a pak se rychle ochladí nasyce-ným roztokem chloridu amonného. Zpracuje se chromátografií zapoužití 50% systému hexan/ethylacetát, čímž se získá 5,24 g /45 %teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je 170 až 171 °C /za roz-kladu/. XH NMR: /300 MHz, DIviSO-dg/ §12,88 /široké s, 1H/, 8,95 /s, 1H/, 8,45 /široké s, 1H/, 7,62 /široké d, J = 3 Hz,1H/, 7,44 /d, J = 3 Hz, 1H/, 1,49 /s, 9H/. IR: /KBr, cm“1/ 3239, 2978, 2885, 2741, 1721, 1608, 1530, 1492, 1436, 1384, 1213, 1161, 1085 MS: FDMS m/e 227 /M+/ UV: /ethanol/ X = 345 nm /8 = 19600/ K = 259 nm / t = 10200/ V 224 nm /č = 17200/ Příprava 3 3- Amino-4-merkaptopyridinhydrochlorid

Rozpustí se 13,78 g /0,06 mol/ 3~/t-butyloxykarbonyl/amino- 4- merkaptopyridinu v kyselině octové /250 ml/ a přidá se do ledo-vého roztoku přibližně 3N chlorovodíkové kyseliny v kyselině octo-vé, přičemž se tento roztok připraví probubláváním chlorovodíkuplynného ledovou kyselinou octovou /100 ml/. Po přibližně 4 hodi-nách se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje se diethylethe-rem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 10,4 g /přibližně 100 %teorie/ žádané sloučeniny.

Teplota tání je vyšší než 200 °G. - 25 - NMR: /300 MHz, DMSO-d^/ S 8,17 /s, 1H/, 7,99 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,81 /d, J = 3 Hz, 1H/, 5,60 - 4,00 /široké, 4 H/. IR: /KBr, cm"1/ 3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442, 1134, 1123 MS: FDMS m/e 126 /M-36/ UV: /ethanol/ λ = 355 nm / 8 = 13900/ λ = 264 nm / £ = 6830/ λ = 223 nm / έ = 13100/ Příprava 4 2-Merkapto-5-pynidinothiazol

Rozpustí se 13 g /0,198 mol/ hydroxidu draselného, ve 32 mlvody a 154 ml methanolu. Roztok se pak zpracuje 3,8 ml /0,063 ' mol/ sirouhlíku a přidá se 10,4 g /0,06 mol/ 3-amino-4-merkapto-pyridinhydrochloridu. Míchá se pod zpětným chladičem přes noc,reakční směs se pak k odbarvení zpracuje uhlím a zfiltruje sepřes hmotu Hyflo Super Cel. Filtrát se okyselí kyselinou octo-vou, čímž se vytvoří pevná látka. Získaná pevná látka se vysušíve vakuu při teplotě 50 °C v průběhu přibližně 3 hodin a pak přiteplotě místnosti v průběhu přibližně 2,5 dní, čímž se získá8,19 g /81 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyššínež 310 °C za rozkladu. 1H NMR; /300 MHz, DMSO-dg/ S14,03 /široké s, 1H/, 8,46 /S, 1H/,8,33 /d, ti = 6 Hz, 1H/, 7,75 /d, J = 6Hz, 1H/ IR: /KBr,cm”1/ 3440 /široké/, 2650 /široké/, 2510 /široké/, 1528, 1457, 1305, 1294, 1265, 1256, 1039, 1024, 815 MS;: El MS m/e 168 /M+/ Příprava 5

Benzhydryl 7- β-fenoxyacetylamino-l-karba/l-dethia/-3-trifluor-methansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát

Tato sloučenina se připravuje způsobem, který popsal Evansa kol. /americký patentový spis číslo 4 637 737/. Záměna shorauvedených skupin chránícícn aminoskupinu a karboxyskupinu je možná - 26 - o sobě známým. způsobem z oDoru 5-laktamové chemie /viz napří-klad Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene,

New York, John wiley k Sons, 19S1. Příklad 1 7 -/~/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl_7amino-l-karba/l-dethia/-3-/~ 2-/5pyridinothiazolothio/_7-3-cefem-4-karbo-xylová kyselina A. Benzhydryl-7/^-amino-l-karba/l-dethia/-3-trifluormethansulfo-nyloxy-3-cefem-4-karboxylát 50 g /79 mmol/benzhydryl-7/? -fenoxyacetylamino-l-karba/dethia/ 3- trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylátx se rozpustí v 500 ml methylenchloricu, ochladí se v lázni vody a ledu a zpra-cuje se 7,7 ml /95 mmol/ pyridinu, počemž 18,2 g /87 mmol/ PCl^.Potom po přibližně 4 hodinách se přidá 7,7 ml pyridinu a 18,2 gPCl^. Reakční směs se pak převede kanylou do 80 ml roztoku iso-butyl alkoholu a 1000 ml methylenchloridu, ochlazeného v láznivody a ledu. Míchá se přibližně 20 minut při teplotě místnosti,a pak se reakční směs zředí vodou. Vodná fáze se pak oddělí a ex-trahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se promy-jí nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného, solankou a vy-suší se bezvodým síranem hořečnatým. Vzniklá organická fáze sezkoncentruje na přibližně 500 ml a zpracuje se jak je uvedeno dá-le v odstavci B. B. Benzhydryl 7^-/""2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl_7amino l-karba/l-dethia/-3~trifluormethan-sulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát

Rozpustí se 35 g /79 mmol/ 2-/trifenylmethyl/aminothiazol- 4- yl-/Z/meth'oximinooctové kyseliny v 1 litru methylenchloridu,ochladí se v lázni ledu a acetonu a zpracuje se 8,1 ml /74 mmol/N-methylmorfolinu a pak 6,9 ml /74 mmol/ oxychloridu fosforečné-ho. Po 20 minutách se přidá produkt podle odstavce /A/ a pak 16,3 ml /148 mmol/ N-methylmorfolinu. Reakční směs se nechá oh-ii-át na teplotu místnosti a pak se zředí solankou. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se methylenchloridem a spojené organické 27 - podíly se promyjí solankou, vysuší se a čistí se sloupcovouchromatografií, čímž se získá 12,65 g žádané sloučeniny. C. Benzhydryl 7^5 -/”2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoxyiminoacetyl_7amino-1-karba/1-dethia/-3-/7 2-/5-py-ridinothiazolothio/_7-3-cefem-4-karboxylát

Hexanem se promyje . /20 mg, 60% suspenze/ 12 mg 0,5 mmol/ hydridu sodíku, suspenduje se v 5 ml tetrahydrfuranua zpracuje se 84 mg /0,5 mmol/ 2-merkapto-5-pynidinothiazolu.Získaná směs se zahřívá k rozpuštění a pak se převede veformě tří dílů do roztoku 461 mg /0,5 mmol/ produktu, zís-kaného způsobem podle odstavce B, rozpuštěným v 5 ml tetra-hydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětnéhotoku, pak se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se po-stupně 1K kyselinou chlorovodíkovou /jednou/, nasyceným roz-tokem hydrgenuhličitanu sodného /jednou/ a solankou. Po vy-sušení bezvodým síranem hořečnatým se surový produkt čistísloupcovou chromatografií /za použití systému 75 % ethylacetát/hexan jakožto elučního prostředku/, čímž se získá 350 mg /74% teorie/ shora uvedené žádané sloučeniny. KW: /300 MHz, DMSO-dg/A,30 /d, j = 10Hz, 1H/ 9,11/s, 1H/, 8,78 /s, 1H/, 8,47/d, J = 5Hz, 1H/, 8,07 /d, J = 7Hz, 1H/, 7,40 - 7,07 /m, 25H/, 6,86 /s, 1H/, 6,70 /s, 1H/, 5,59 -5,49 /m, 1H/, 4,03 - 3,93 /m, 1H/ 3,78 /s, 3H/, 2,73 - 2,45 /širokém, 2H/, 1,96 - 1,66 /širokém, 2H/. 28 D. Odstranění chránící skupiny k získání žádoucí slouče-niny

Rozpustí se 350 mg /0,37 mmol/ produktu podle odstavce C ve směsi 5 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml triethylsila-nu a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se pak zře-dí 40 ml toluenu a směs se zkoncentruje odpařením ve. vakuu.Rew/erzní fázovou (^θ sloupcovou chromatografií zbytku /zapoužití systému 17 % acetonitril/voda/ se získá 33,3 mg žádanésloučeniny. NMR /300 MHz, DMSO-dg/ f 9,39 /d, J = 4Hz, 1H/, 9,20 -9,06/široké, 1H/, 8,56 - 8,šč /ěiroké1H/ 8,15 - 8,07 /široké, 1H/, 7,21 /s, 2H/, 6,86 /s, 1H/, 5,55/dd J = 3Hz, 5Hz, 1H/, 4,05 - 3,95/m, 1H/, 3,84 /s, 3H/, 2,82 - 2,63 /široké, 1H/, 2,60 - 2,34široké, 1H/, 2,02 - 1,90 /širokéAH/, 1,88 - 1,76 /široké, 1H/ IR: /KBr, cm-1/ 3350 /široké/, 1762, 1679, 1435, 1206, 1137 MS: FAB MS m/e 532 /m+/ UV: /ethanol/ Λ = 287 nm / í = 15300/ 4= 231 nm / 9 = 20700/ - 29 - Příprava 6 2-Isothiokyanáto-3-nitropyridin

Smísí se 10 g 2-chlor—3—nitropyridinu, δ g isothiokyanátudraselného a 75 ml kyseliny octové a zahřívá se pod zpětným chla-dičem po dobu dvou hodin, Reakční směs se pak ochladí a vlije sedo 400 ml směsi ledu a vody. Vzniklá pevná látka se promyje vodou,znovu se rozpustí v ethylacetátu a promyje se /4x/ vodou. Ethyl-acetátovy roztok se pak zpracuje aktivním, uhlím, vysuší se bezvo-dým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,72 g žádané sloučeniny o teplotě tání 115 až 118 °C. 1H NMR: /300 MHz, CDCl^/ £ 8,62 /m, 1H/, 8,22 /d, J = 6Hz, 1H/,7,46 /m, 1H/. Příprava 7 2-Merkapto-3-nitropyridin.

Zpracovává se 50 ml ethanolu 612 mg sodíku za snížené teplo-ty /v ledové lázni/ a v podstatě za bezvodých podmínek. Reakčnísměs se pak zpracovává 3,6 g /0,02 mol/ /po částech/ 2-isothio-kyanáto-3-nitropyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodirL,zředí se 250 ml vody a odpaří se ve vakuu. Vyloučená pevná látkase odfiltruje a zahodí se. Roztok, se pak okyselí kyselinou octo-vou na hodnotu pH. 4,5 a vytvoří se žlutočervené krystaly. Žádanásloučenina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysuší se ve 'vakuunad sikativem, čímž se získá 1,1 g produktu o teplotě tání 185až 187 °C /za rozkladu/. ^H NMR: /300 MHz, GDCiy 8 8,09 /d, J = 7Hz, 1H/, 7,89 /d, J= = 7Hz, 1H/, 6,84 /dd, J = 6, 3 Hz, 1H/. IR: /KBr, cm-1/ 3119, 2872, 1611, 1577, 1527, 1349, 1330, 1240, 1141 MS: ΞΙ MS m/e 126 /M+/ Příprava 8 2-Merkapto-3-aminopyridin

Ochladí se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v le- 30 - dové lázni a zpracuje se 100 g /0,53 mol/ chloridu cínatého. Reakční směs se pak zpracovává 14 g /0,11 mol/ 2-merkatpo-3-nitropy-ridinu po částech a míchá se po dobu tří hodin.

Reakční směs se pak odpaří k suchu, rozpustí se v 1 litruvody a zpracovává se plynným sirovodíkem po dobu 30 minut za za-hřívání na parní lázni. Vzniklá pevná látka se odfiltruje,, pro-myje se horkou vodou a vyhodí se. Spojené vodné podíly se odpařík suchu. Získaná pevná látka se digeruje /2x/ horkým koncentro-vaným hydroxidem amonným. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vy-hodí se a roztok hydroxidu amonného se odpaří, čímž se získá pev-ná vlhká látka, která se mobilizuje ve vodě. Žádaná žlutozelenásloučenina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuupři teplotě 40 °C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 4,20 g /30 %teorie/. Teplota tání je 127 až 12S °C. 1H NIvIR: 300 MHz, CDCl3/DMSO-d6/ £6,91 /m, 1H/, 6,65 /d, J = = 5Hz, 1H/, 6,46 /m, 1H/, 5,03 /s, 2H/. Příprava 9 2-Merkapto-7-pyridinthiazol.

Rozpustí se 2,8 g /85 %/ hydroxidu draselného v 16 ml vodya 50 ml methanolu. Přidá se 2,6 g sirouhlíku a promyje se 30 mlmethanolu. Přidá se 4 g /23,8 mmol/ 2-merkapto-3-aminopyridinua reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Poochlazení se reakční směs zpracovává aktivním uhlím a zfiltrujese přes hmotu Super Cel, přičemž se pak Super Cel promyje malýmmnožstvím methanolu. Roztok se pak okyselí na hodnotu. pH. 5,5kyselinou octovou. Žádaná sloučenina se vysráží z roztoku veformě žlutavé pevné látky a vysuší se při teplotě 60 °C v pří-tomnosti sušidla. Výtěžek je 3,29 g. Teplota tání je 285 až287/ °C /za rozkladu/. NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ $8,38 /dd, J = 3, 1,5 Hz, 1H/, 7,61. /dd, J = 4, 1,5 Hz, 1H/, 7,43 /dd, J = 5, 3 Hz,1H|Z, 3,33 /široké s, 1H/ IR: /KSr cm"1/ 3040, 2700, 2540, 1597,- 1523, 1399, 1311, 1302, 1274, 1132, 876 MS: El MS m/e 169 /m+1/ - 31 - Příprava 10 hthyl/2-/trifenylmemhyl/—aminothiazol-4-yl/—2-brome th-l-yl-o ximinoacetát

Rozpustí se 9,88 g /0,02 mol/ e thyl-?2-/trif enylme thyl/-aminothiazol-4-yl/oximinoacetátu ve 20 ml N,N'-dimethylformami-du a přidá se 8,28 g /0,06 mol/ práškovitého-uhličitanu drasel-ného. Míchá se po dobu půl hodiny, pak se přidá 17,3 ml 1,2 dibromethanu a reakční směs se míchá přes noc v prostředí „argonu.

Reakční směs se pak vlije do 100 ml dichlormethanu a 200 mlvody. Vodná vrstva se opět extrahuje dichlormethanem.. Spojenédichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší se bez-vodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu zazískání oleje. Kapalinovou chromatografií /25% hexan/dichlor-methan/ se získá 7,16 g /63,4 % teorie/ žádané sloučeniny o teplo-tě tání 55 °C. TH NMR: /300 MHz, CDCl^/ δ 7,32 /s, 15H/, 6,52 /s, 1H/, 4,55 - 4,46 /m, 2H/, 4,38 /q, J = 4 Hz, 2H/, 3,63 - 3,53 /m, 2H/, 1,37 A, J = 4 Hz, 3H/

Elementární analýza vypočteno: G: 59,58 H: 4,64 N: 7,44 nalezeno: C: 59,36 H: 4,61 N: 7,18 Příprava 11

Ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl- oximinoacetát Žádaná sloučenina se připraví podobným způsobem, jako jepopsáno v přípravě 10 za použití l-brom-2-fluorethanu jakožto alkylačního činidla. Výtěžek, je 3,3 g. XH NMR: /300MHz, DMSO-dg/ 5 8,77 /s, 1H/, 7,39-7,12 /m, 15H/, 6,92 /s, 1H/, 4,60 A, J = 3Hz, 1H/, 4,44 A, J = 3 Hz, 1H/, 4,26 A, J = 3 Hz, 1H/, 4,16 /t, J = 3 Hz, 1H/, . 1 3,90 /q, J = 4 Hz, 2H/, 1,06 /t, J = 4 Hz, 3H/. 32 - Příprava 12 /2-/Trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximin-acetinová kyselina

Rozpustí se 2,5 g /5 mmol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/amino-thiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinoacetétu podle přípravy 11ve 20 ml ethanolu a 5 ml /10 mmol/ 2 N hydroxidu sodného. Mí-chá se po dobu dvou hodin při teplotě 50 °G, přičemž vykrysta-luje sodná sůl kyseliny. Tato pevná látka se suspenduje v systé-mu voda/trichlormethan a okyselí se 1N kyselinou chlorovodíko-vou. Vodná vrstva se opět extrahuje trichlormethanem a spojenétrichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší sebezvodým. síranem sodným. Trichlormethanové fáze se pak odpaříve vakuu, čímž se získá 1,52 g /63,9 % teorie/ žádané sloučeninyve formě pěny. Teplota tání je 125,33 °C /za rozkladu/. 1H NMR /300 MHz, CDGl^/ δ 9,70 /široké s, 1H/, 7,30 - 7,22 /m,15H/, 6,52 /s, 1H/, 4,65 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,49 /t,: J = 3 Hz, 1H/, 4,37 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/ IR /CDClp cm"1/ 3000, 1735, 1592, 1529, 1449, 1186, 1070, 1035-Příklad 2-8

Podle příkladu 2 až 8 se postupuje v podstatě stejně jakopodle příkladu 1 za použití různých merkaptanů obecného vzorce

Příklad 2

Natrium-7 β~/~/2-aminotniazol-4-yl/-2-fluoroeth-l-yloximino- acetyl_7-amino-l-karba/l-dethia/-3-/4,5-dimethylthiazol--2-yl/- thio-3-cefem-4-karboxylét teplota tání - 241 - 242 °C /za rozkladu/ MS: MS /FAB/ m/e 541 /M-22/ NMR: τΗ /300 MHz, 0MS0-d6/, 9,30 /d, J = 6Hzf 1H/, 7,18 33 - /s, 2H/, 6,73 /s, 111/, 5,42 /dd, J = 6, 4Hz, 1H/, 4.63 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,47 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,17 /t, J = 3Hz, 1H/, 3, 67- 3,60 /m, 1H/, 2,34 - 2,04 /široké m, 2H/,2,30 /s, 3H/, 2,23 /s, 3H/, 1,69 - 1,79 /m, 1H/, 1.64 - 1,46 /m, 1H/

Elementární analýza: vypočteno: C: 42,70; H: 3,58; N: 14,94 nalezeno: C: 42,93; H: 3,82; N: 14,83 Příklad 3

Natřium-7 /2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximino- acetyl7amino-l-karba/l-dethia/-3-/5-aminothiazol-2-yl/thio-3- cefem-4-karboxylát MS: MS/FaB/ m/e 550 /14+/, 528 /14+1-23/ UV: /etOH/ 307 nm /£ = 16900/, 229 nm / £=17900/ IR: /KBr/ 3194, 1747, 1660, 1609, 1533, 1522, 1395, 1357 cm"1 NMR: ^Ή^ΟΟΜΗζ, DMSO-dg/ δ 9,23 /d, J = 6Hz, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, 1H/, 6,68 /s, 1H/, 5,86 /s, 2H/, 5,22 /dd, J = 6,4Hz, 1H/, 4,63 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,28 /t, J = 3Hz, 1H/, 3,98 /t, J = 3Hz,. 1H/, 3,64 - 3,57/m, 1H/, 2,12 - 1,93 /m, 2H/„ 1,80 - 1,67 /široké, 1H/, 1,58 - 1,40 /široké, 1H/ Příklad 4

Natrium-7$-/”/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoretli-l-yloximino- acetyl_7amino-l-karba/l-dethia/-3-/natrium-4-karboxylátthiazol/- thio-3-cefem-4-karboxylát MS: MS/FAB/ m/e 623 /M+23/, 601 /M+/, 578 /M+l-23/. UV: /EtOH/ 285 nm /£ = 12900/, 203 nm /f- 20300/ IR: /KBr, cm"1/, 3261, 1751, 1653, 1604, 1525, 1412, 1379, 1357,1278, 1034 NMR: ΣΗ /300MHz, DMSO-Dg/ & 9,34 /d, J = 6Hz, 1H/, 7,65 /s, 1H/,7,18 /s, 2H/, 6,70 /s, 1H/, 5,25 /dd, ď = 6, 4Hz, 1H/, 4,63 - 34 - A, J = 3Hz, 1H/, 4,46 A, J = 3Hz, 1H/, 4,25 A, J = 3Hz,1H/, 4,17 A, J = 3Hz, 1H/, 3,76 - 3,66 /m, 1H/, 2,32 - 2,03/široké, 2H/, 1,81 - 1,57 /široké, 2H/. Příklad 5

Natrium-7 ,^-/7’/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoretn.-l-yloximino-acetyl-Zamino-l-karba/l-dethiaZ-B-A-nitrotniazol-P-yl/thio-j-cefem^-karboxylát IÚS: /FAB/ m/e 580 /m+/, 558 /m+ 1-23/ UV: /BtOH/ 365 nm /8 = 8800/, 235 nm /€ = 20700/ NIviR: 1H /300 MHz, DMSO-d6/ 3 9,-40-9,20 /m, 1H/, 8,14 /s, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, 1H/, 5,50 - 5,28 /m, 1H/, 4,66A, J = 3Hz, 1H/, 4,52 A, J = 3Hz, 1H/, 4,32 A, J = 3Hz,1H/, 4,20 A, J = 3Hz, 1H/, 3,92 - 3,79 A, 1H/, 2,78 - 2,2/široké m,. 2H/, 2,00 - 1,44 /široké m, 2H/. IR: /KBr, cm“1/ 3205, 1759, 1670, 1619, 1530, 1352, 1329, 1291Elementární analýza: vypočteno: C: 37,31; H: 2,61; N: 16,92 nalezeno: C: 37,01; H: 2,56; N: 16,73

NMR Příklad 6

Natrium-7 fa-/_/2-aminothiazoL-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximino-acetyl_7amino-l-karba/l-detnia/-3-/4-ethoxykarbonylthiazol-2~yl/thio-3-ceí‘em-4-karboxylát MS: MS /FAB/ m/e 607 /M+/, 585 /M+l-23/ UV: /EtOH/ 283 nm / č= 19600/, 265 nm / Č = 19600/, 219 nm / 8 = 25500/ IR: /KBr/ 3200, 2980, 1756, 1722, 1657, 1611, 1536, 140L, 1353, 1230, 1015 cm“1. : 1H /300 MHz, DMSO-dg/ <5 9,32 /d, CT = 8Hz, 1H/, 8,40 /s,1H/, 7,98 /s, 2H/, 6,73 A, 1H/, 5,30 /dd, J - 6, 4Hz, 1H/, 4,65 A, J = 3Hz, 1H/, 4,48 A, J = 3Hz, 1H/, 4,28A, J = 3Hz, 1H/, 4,23 /q, J = 6Hz, 2H/, 4,18 A, J = 3Hz, 35 - 1H/, 3,80 - 3,75 A, 1H/, 2,42 - 2,25 A, 1H/,, 2,18 - 2,08A, 1H/, 1,85 - 1,76 A, 1H/, 1,75 - 1,57 A, 1H/, 1,26A, J = 4Hz, 3H/. Příklad 7 7 i5/-/2-ÁminotHÍazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl_7-amino-l-karba/l-dethia/-3-/thiazol-2-yl/-thio-3-cefem-4-karbo-xylová kyselina Příklad 8

Na triům-7^3·/”/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluore th-l-yloximino- acetyl_7amino-l-karba/l-dethia/-3-/4~fenylthiazol-2-yl/-thio— 3-cefem-4-karboxylát MS: MS/FAB/ m/e 589 /M+l-23/ NMR: /300 MHz, OMSO-dg/ 9,32 /d, J = 8,7 Hz, 1H/, 8,02 /s, 1H/, 7,90 - 7,81 /m, 2H/„ 7,45 - 7,09 A, 5H/, 6,72/s, 1H/, 5,30 /dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H/, 4,64 A, J =3,6Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3,6Hz, 1H/, 4,28 A, J = 3,6Hz,1H/, 4,18 A, J = 3,6Hz, 1H/, 3,79 - 3,75 A, 1H/, 2,55 - 2,35 A, 1H/, 2,30 - 2,97 A, 1H/, 1,90 - 1,50A, 2H/.

Claims

36 - λΛ3Γ90ν λΣ3Ί\ '· '·j dv«nr~----

-'Ί kde PATENTOVÉ NÁROKY

7 5 u o i) η o π R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovouskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinus 3 až 6 atomy uhlíku,, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku,, A a A* na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupi-nu s 1 až 6 atomy uhlíku,, 5 člennou nebo 6 člennou hete-rocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom atomdusíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo A a A* spo-lu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

kde znamená X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,,aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a Y atom dusíku nebo uhlíkua jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. Antibakteriální činidlo podle nároku 1 obecného vzor-ce I, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku 21 - nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Antibakteriólní činidlo podle nároku 2 obecného vzor-ce I, kde znamená R methylovou skupinu nebo fluoralkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symbolymají v nároku 2 uvedený význam.
4. Antibakteriální činidlo podle nároku 3 obecného vzor-ce I, kde znamená R 2-fluoreth-l-ylovou skupinu a ostatní symbo-ly mají v nároku 3 uvedený význam.
5. Antibakteriální činidlo podle nároku 1, obecného vzor-ce I, kde A a A* vytvářejí spolu dohromady skupinu obecného vzor-

1 uvedený význam. kde X a Y mají v nároku
6. Antibakteriální činidlo podle nároku 5 obecného vzor-ce I, kde znamená Y atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku5 uvedený význam.
7. Antibakteriální činidlo podle nároku 6, obecného vzor-ce I, kde znamená A a A* spolu dohromady skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
8. Antibakteriální činidlo podle nároku 7 obecného vzor-ce I, kde znamená R methylovou skupinu nebo skupinu 2-fluorethy -. lovou a ostatní symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
9. Sloučenina obecného vzorce II - 38 -

/2/ kde znamená R° aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, . Rf atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, A a A* navzájem nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, 5 člennou až 6 člennou heterocyklickoumaJ A- skupinu,jeden, dva nebo tri heteroatorny ze souboruzahrnujícího atom dusíku nebo síry nebo alkoxyskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, nebo A a A* spolu dohromady vy-tvářejí skupinu obecného vzorce

kde znamená X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykar-bonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu,aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a Y atom dusíku nebo atom uhlíku.
10. Sloučenina podle nárokuA a k' vytvářejí spolu dohromady 9 obecného vzorce II, kdeskupinu obecného vzorce

—J— X nebo X, kde X a Y mají v nároku 9 uvedený význam.
11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce II, kdeA a k' vytvářejí spolu dohromady skupinu vzorce

39 -
12. Farmaceutický prostředek s antibakterialní účinností,vyznačující se tím, že jako účinnou látkuobsahuje antibakterialní činidlo podle nároku 1 až <9 obecnéhovzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 8 uvedenývýznam, a jeden nebo několik farmaceuticky vnodných nosičů,excipientů nebo ředidel»