CN213337028U - 一种根据热曲线为核酸来进行热处理的仪器 - Google Patents

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Abstract

本实用新型提供一种根据热曲线为核酸来进行热处理的仪器，此仪器使用反应器握持架来握持反应器以盛载包含核酸的反应材料，反应器可有多种形式，包括管状容器或多孔板或芯片或卡盒，此仪器包含:一个反应器握持架；一个第一浴槽；一个第二浴槽，浴槽介质分别被维持在两个不同的温度；一个转移装置来让反应器在多次热循环进入两个浴槽以交替地达到：一个预定的高目标温度THT，和一个预定的低目标温度TLT；和特定数量的粉末，作为至少一个浴槽内的浴槽介质，而特点是粉末的具有非金属以及由形状基本为球形的颗粒所组成特征。

Description

一种根据热曲线为核酸来进行热处理的仪器
技术领域
本发明涉及进行样品中核酸扩增反应的装置，具体为一种根据热曲线为核酸来进行热处理的仪器。
背景技术
聚合酶链式反应(PCR)对于分子生物学，食品安全和环境监测日益重要。许多生物学研究人员在他们的核酸分析工作中使用PCR，因为PCR拥有高灵敏度和高特异性。PCR的时间周期通常约为1小时，主要是由于耗时的PCR 热循环过程，该过程将含有样品的反应器加热并冷却至不同的温度以进行DNA 变性，退火和延伸。通常，热循环设备和方法采用在两个加热浴槽之间移动反应器，所述两个加热浴槽的温度被设定为核酸扩增反应所需的目标温度。研究人员一直都在致力于提高热循环的速度。
热电冷却器(TEC)或珀尔帖冷却器也被用作加热/冷却元件。然而，它所提供典型的1-5℃/秒的升温速率在改变反应器温度方面算是缓慢的，这不利地加长了热循环的时间。
作为通过减少热质量来提高PCR速度的尝试，具有嵌入式薄膜加热器和传感器的微加工PCR反应器已被开发出来，以在74℃/秒的冷却速率和约60- 90℃/秒的加热速率下实现更快的热循环。然而，这种用于制造PCR装置的晶片制造工艺非常昂贵，因此在满足生物测试中低成本一次性应用的要求方面不切实际。
也有报道指出，相比采用热电冷却器的热循环仪，在封闭容器中以热空气和冷空气交替冲洗反应器的方法可以获得更快的温度攀升。然而，从热传导的角度来看，空气的导热系数和热容量远比液体的低，因此空气循环仪的升温速度比液体的慢。TEC需要大量的时间来加热和冷却其本身以及TEC上方的加热块。此外还需要克服加热块和反应器之间的接触热阻。
交替型水冲洗循环器也已被开发出来，以两个温度相异的水交替冲洗反应器以加快PCR的速度。但是，这些装置包含许多泵，阀门和管道连接器，这些连接器在处理高温和高压时增加了维护的复杂性并降低了可靠性。使用循环液体浴介质时，液体通常从浴液中溢出。
传统水浴PCR循环仪利用水的高导热性和热容量来实现有效的温度加热和冷却。但是，这样的循环器使用了包含大量水的大体积加热槽，而大水量使注水和放水过程难以掌控，这也使在热循环能开始之前，加热到目标温度的时间太长。这样的循环器设备沉重且功耗高。槽内的水在使用过程中会蒸发，需要添加。此外，在热循环中，每次所述反应器被交替插入这些水浴槽中，当反应器从水浴槽中取出时，一层水附着在反应器上，从而拖慢所述反应器内部的温度变化。
研究人员还测试了以不同温度的移动加热辊交替接触反应器。然而，长管式反应器的使用不仅使安装和操作大量反应器麻烦，而且昂贵。当反应器处于大型阵列或面板中时，在所有反应器中实现加热均匀性可能具有挑战性。
本发明提供了一种已被改良的装置，用于在不使用复杂和昂贵的部件或耗材的情况下以超高速度和实惠的成本实现PCR。此装置坚固、轻便、使用方便、只需少量浴槽介质，能处理一次性反应材料，从而避免一个反应器与下一个反应器互相污染。本发明为生物分析领域带来了非常积极的影响。
发明内容
除非特别说明，否则术语“包括”和“包含”及其语法变体旨在表示“开放”或“包容性”语言，使得它们包括所记载的要素，但也允许包含额外未列举的要素。单词“基本上”并不排除“完全”。术语“第一浴槽”，“第二浴槽”，“第六浴槽”并不构成按照顺序的相应浴槽，而仅用于根据它们个别的功能进行识别。这些浴槽可能并不代表独立的实体，因为它们中的一些可能是可共享的。术语“热处理”包括：
a)热循环，并且可选地包括：b)热循环之前和/或之后的热处理步骤。术语“热曲线”是指单单在(a)期间或在(a)和(b)期间反应器随着时间的温度变化。
根据第一方面，本发明提供了根据热曲线为核酸进行热处理的一种方法。此方法使用至少第一浴槽和第二浴槽，并进一步使用一个反应器握持架来握持盛载包含核酸的反应材料的反应器，而反应器处于管状容器或多孔板或芯片或卡盒的形式。此法包括了将每个浴槽内的浴槽介质分别维持在两个不同的温度；并交替地让反应器进入此二浴槽经历多个热循环以交替地达到：
预定的高目标温度THT，和
预定的低目标温度TLT，
特点是至少一个浴槽内的浴槽介质是由形状基本为球形的颗粒所构成的非金属粉末。
形状基本为球形的粉末在让反应器进入浴槽和在将反应器转移于各浴槽之间时有利地降低了摩擦阻力。当市售的反应器脆弱如直径为0.1mm-5mm 的玻璃毛细管时，可发现球形粉末颗粒比较少致使玻璃毛细管破裂。已知诸如陶瓷或玻璃粉末的非金属粉末拥有高导热率，而且适用于易碎的反应器。有别于金属粉末，非金属粉末有利地不会随时间推移而氧化并减少粉末的导热率。市面上所生产诸如陶瓷和玻璃粉末颗粒的非金属粉末的形状比金属粉末(如铜粉)更接近球形。此外，陶瓷和玻璃颗粒的表面处理让颗粒与颗粒之间的表面摩擦力比金属颗粒的低很多。在浴槽中，颗粒的形状和表面处理有利地降低了对于反应器 (包括玻璃毛细管)的摩擦阻力。金属颗粒为电的良导体，如果溅出浴槽，将有可能导致仪器内的电子原件短路。而非金属就无此顾虑。只要材质的导热率能满足 PCR的需求，并且拥有低导电率，仪器也能使用除了陶瓷和玻璃以外的非金属粉末，如塑料粉末。
根据一项实施例，该颗粒的直径处于0.1mm-1mm或0.1mm-5mm的范围内。佳的颗粒大小处于0.1到1.0mm的范围内，因为小于此范围的颗粒可能通过被吸入而危害健康；而较大的颗粒之间则有空隙，此空隙会降低其供给反应器的导热率。为将反应器插入浴槽的顺畅程度和导热率进行优化，可调节浴槽中颗粒的大小。粉末的紧密度越高，其与反应器之间的导热率也就有利地越高，但代价为：当反应器在粉末间移动时，其所受的阻力随之提升。粉末的颗粒大小可处于1μm到5mm的范围内。小于0.1mm的细小粉末颗粒会粘在玻璃毛细管的表面上，影响荧光成像。另外，细小的粉末使毛细管反应器在运动时承受较高的的阻力，并且在溅出时难以还原或清理。如此微小的颗粒也会附着于皮肤或其它表面，并危害健康。然而，当颗粒之间的空隙较小时，导热率也就较高。当颗粒直径处于1mm到5mm的范围内时，毛细管反应器在运动过程中所承受的阻力有所提高，这也提高了毛细管断裂的机率。较大的颗粒也较重，因此使毛细管反应器在运动时承受较高的阻力，而颗粒之间较多的空隙也使导热率较低。颗粒直径为0.1mm-1mm的浴槽介质适用于脆弱的玻璃毛细管；而颗粒直径为0.1mm-5mm的浴槽介质则适用于塑料或金属试管。
可由以下组中选择粉末：
i)陶瓷粉末，ii)玻璃粉末，iii)塑料粉末，iv)分散于液体中的任何上述粉末，以及v)任何上述选项的混合物。液体可以是油或甘油或两者的混合物，液体可填充粉末中颗粒之间的空隙，而且液体的导热率远高于空气。液体也在接收反应器时降低摩擦阻力，而代价是在反应器被提离浴槽时油/甘油会附着在反应器的表面。
根据一项实施例，此法进一步包括：利用一个反应器防护装置来局部围护反应器以避免反应器在进入粉末时因浴槽介质的阻力和THT而变形。
根据第二方面，本发明使用一台仪器，并依照热曲线来为核酸进行热处理。此仪器使用一个反应器握持架来握持反应器，此反应器容纳着含有核酸的反应材料，而反应器可处于任何形式，比如管状容器或多孔板或芯片或卡盒。
此仪器包括：
一个反应器握持架
一个第一浴槽；
一个第二浴槽，浴槽内的浴槽介质被维持在两个不同的温度；
一个让反应器在多次热循环中进入两个浴槽的转移装置，以达到：
预定的高目标温度THT，和
预定的低目标温度TLT，以及在至少一个浴槽中作为浴槽介质的相当数量的粉末。
特点是粉末为非金属，并且由基本形状为球体的颗粒所构成。
之前所述的第一方面阐述了此发明特征的优点。
根据第二方面的实施例，颗粒的直径处于0.1mm-1mm或0.1mm- 5mm 的范围内。之前所述的第一方面阐述了此发明特征的优点。
根据第二方面的另一个实施例，其粉末是由包含陶瓷粉末、玻璃粉末和塑料粉末的组中所选择的至少一项。之前所述的第一方面阐述了此发明特征的优点。
根据第二方面的另一个实施例，其粉末的导热率高于0.1W/m.K，比其它材料如木或橡胶的导热率来得高。粉末的导热率越高，浴槽介质的加热时间就有利地越短。
根据另一项实施例，该仪器进一步包括了由围护机制所构成的反应器防护装置，以围护反应器，并在反应器进入由粉末所构成的浴槽介质时，以及在接下来的振动运动时，避免玻璃毛细管承受来自粉末的直接冲击，也避免玻璃毛细管反应器因浴槽介质的阻力和THT而断裂，或避免塑料反应器因浴槽介质的阻力和THT而变形。反应器防护装置可由包含金属或玻璃或塑料或塑料或陶瓷的材料所制成，此材料的强度足以轻易地穿透粉末，并且让反应器能顺利地插入粉末浴槽。为了降低复杂度，防护装置可以是反应器握持架的延伸构造。
根据第二方面的另一个实施例，转移装置被改进以便在反应器处于至少一个浴槽中时振动反应器，此振动为往复运动。振动动作提升了浴槽介质与反应器之间热传导的均匀度。根据一项实施例，往复运动包括沿垂直方向或沿浴槽的深度方向进行的运动。反应材料通常填充于市售毛细管内沿高度方向 10-20mm的高度范围内。沿垂直方向的温度梯度严重影响了诊断的可靠性。根据另一项实施例，往复运动包括沿水平方向或浴槽的横向进行的运动，以克服横向的温度梯度。根据一项实施例，往复运动或振动的速度高于每秒100mm，以便在快速热循环时足够快地速达到反应器内的温度均匀状态，其中反应器只插入浴槽几秒。根据一项实施例，转移装置被改进以在反应器处于至少一个浴槽内时通过振动至少其中一个浴槽或振动握持架，或振动至少一个浴槽和握持架来进行高速相对往复运动。当颗粒变小时，沿粉末深度方向的温度梯度较低。因此，往复运动或振动提升了反应器内温度上升和下降的速度，从而提升热循环的速度。此往复运动也通过解决粉末浴槽中固有的温度梯度问题来使诊断较为可靠。此往复运动为反应器之内和各位置的反应材料提供了较均匀的热传导。因此，此往复运动或振动让毛细管的表面能够达到较均匀和稳定的温度。多数非金属粉末的密度都低于诸如铜之类的金属粉末。如此轻的粉末使脆弱的毛细管反应器在插入浴槽介质以及振动时承受较低的阻力，从而降低毛细管反应器断裂的机率。
根据第二方面的另一项实施例，此仪器可进一步包含振动装置以便振动以下组中的至少一项:a)浴槽，b)反应器，和将a)与b)都振动，以在反应器插入粉末时降低阻力。
本发明也让基于PCR的核酸分析-从浴槽加热准备到反应器热循环和荧光信号采集-能在短短几分钟内完成。
附图说明
在以下附图中，相同的参考号码通常始终指代相同部件。图纸并不是按比例绘制的，而是着重描述概念。
图1是根据本发明的一个实施例，以铜粉为浴槽介质，为包含核酸的反应材料进行热循环的设置的示意图。
图2是如图1所示用于热循环过程的装置的一个实施例的等距视图。
图3是具有图2中的设备的光学模块的反应器阵列和浴槽的实施例的等距视图。
图4a和4b是典型的2步和3步PCR过程以及熔解曲线分析的示例性图形表示。
图5是根据本发明的实施例的由反应器握持架握持的管状反应器阵列以及反应器的底端被金属层涂覆的横截面图。
图6是被部分围护在反应器防护装置内的管状反应器阵列的横截面图。
图7是图6的一个反应器以及反应器保护装置和反应器握持架的俯视图。
图8a和8b是容纳在用于粉末浴槽介质的生物芯片内的反应器的透视图。
图9显示了根据一个实施例的具有特别适用于粉末浴槽介质的不透明管状反应器的照明和荧光发射检测模块的横截面图。
图10是示出根据一个实施例的具有粉末浴槽的照明和荧光发射检测模块的侧视图。
图11显示市售的铜粉末。
图12显示市售的陶瓷粉末。
具体实施方式
下面的描述足够详细地呈现了本发明的几个优选实施例，使得本领域技术人员可以制造和使用本发明。
图1显示用于PCR或扩增核酸或核酸片段的其他酶促反应的热循环设备的一部分的实施方案的示意图。该装置具有两个含有铜粉作为浴槽介质75 的浴槽50和51。浴槽50或51各自具有浴槽加热器17和沿浴槽表面安装的浴槽温度传感器39，以能够控制浴槽介质75的温度。根据另一个实施例，浴槽温度传感器39的位置可以是在浴槽50,51内部。浴槽50的温度被设置在适于变性工序的温度，而浴槽51的温度被设置在适于退火和/或延伸工序的温度。当浴槽 51需要被主动冷却到室温以下时，冷却器16是有用的。铜粉浴槽介质75能比液体浴槽介质更快和更准确地升温和降温。在一些实施例中，如果浴槽51不必被加热，则低温浴槽51上的浴槽加热器17是可选的。为了进行热循环，反应器 15多次在浴槽50,51之间交替转移。为了使反应器15能够快速地插入浴槽介质 75中，细长反应器15是优选的，例如玻璃毛细管。反应器15用密封剂或盖77 密封，而反应器15的一部分是透明的，以在反应器不处于铜粉浴槽介质75中时允许光通过以进行染料或探针激发和荧光成像。温度监测单元34被安装在反应器握持架33上，并与反应器15一起在浴槽50,51之间移动。温度监测单元34内部包含快速响应温度传感器38。温度监测单元34具有与反应器15相似的形状，并被构造成具有与反应器15相似或相同的稳态和瞬态热特性，以使温度读数和热响应与反应器15类似或相同，除非其它反应器15已被用于该目的。例如，温度监测单元34可以将快速响应温度传感器38插入水，或油，或一层覆盖在水上的油层22并密封。尽管仅示出了一个反应器15，但根据其他实施例，反应器握持架33可容纳多个反应器15。反应器15可以是如图所示的一个或多个管的形式，或者可以是多孔板、芯片或卡盒。反应器转移装置85将反应器15和温度监测单元34高速转移到浴槽50和51中，以按照热循环所需的方式交替地将它们暴露于浴槽50和51中的不同温度。反应器转移装置85有许多可能的设计。其中一个机械设计包括一个沿着X轴直线导轨移动的X台86以让反应器15和温度监测单元34抵达浴槽50和51上方，以及沿着Z轴直线导轨移动的Z台以让反应器15向下进入浴槽介质75或从浴槽介质75中抽离。这样的转移装置85 也能包括旋转臂(未示出)，此旋转臂将反应器15和温度监测单元34沿角向移动以及Z台88沿Z轴直线导轨移动。反应器15具有用于从内部装载和回收反应材料21的开口，而开口是可密封的。密封剂77可以由硅橡胶或UV固化的聚合物、在热循环过程中处于固相的热熔和/或蜡和/或凝胶制成。也可以使用液体如油、粘性聚合物和凝胶来实现密封。高粘性液体可以被施用在反应器15的开口和/或顶部，它能够阻止从反应材料21产生的蒸汽泄漏出去。
在热循环的另一个实施方案(未示出)中，在浴槽50和51之间，具有监测单元34的反应器15可以插入含有处于中等目标温度的浴槽介质的第三浴槽中或置于热空气中一段时间，此时间为退火和/或延伸的所需时间。在此，热循环通过在每个热循环内将反应器15插入三个浴槽中以三步进行。
根据另一个实施方案(未示出)，第四浴槽被保持在预定温度TAP，并且在热循环之前，具有温度监测单元34的反应器15被插入第四浴槽中，以允许设备进行由逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和等温扩增反应所组成的组合中的至少一项附加处理。在用于核酸扩增的热循环之前，设备先进行RT-PCR。
为了使反应器15停留在浴槽50至54中直到达到相应的目标温度，装置中可以优选采用温度导向运动控制装置(TeGMCM)(未示出)以更好地维持(一个或多个)反应器所能达到预定目标温度的准确度。当反应器15即将达到由温度监测单元34感测到的目标温度时，TeGMCM可以被提供提前信号，以避免反应器15被过度加热或过度冷却。这种方法的热循环提供了更高的精度并且不需要用户校准，但由于需要非常快速的温度采样和信号处理电子器件，与反应器传送机构的快速数据通信以及非常敏感的机械运动部件，例如转移机械内的电机和致动器，所以设备的成本和复杂度都较高。或者，设备可使用根据反应器被允许处于浴槽中的时间长度而操作的时间导向运动控制装置(TiGMCM)。使用者可校准TiGMCM的时间长度。此实施例仅需低复杂程度的设备，因为它依时间长度操作，所以不需要高敏感度的设置，但需要使用者校准。
图2示出了具有转移装置的设备的等距视图，浴槽模块204、光学模块206、205、207和208。此图示出了浴模块204包括彼此相邻放置并且各自保持在预定温度的五个浴槽50、51、52、53、54。当反应器15位于具有空气或透明液体的低目标温度槽51中作为此实施例里的浴槽介质75时，光学模块206 对反应器15内部的核酸进行荧光检测。温度控制器模块205控制浴槽温度。运动控制器模块207控制所有运动，而系统控制器模块208利用数据通信和处理、图像处理和数据分析来控制系统。逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、热启动处理和等温扩增反应等附加过程也可以在热循环之前在任何可被设定为所需温度的浴槽中进行，再在以上附加处理完成之后重新设置为热循环的所需温度。
图3示出了浴槽模块204和光学模块206的放大图。光学模块206 包括了照明器44和荧光检测器43。入射光束46到达反应器15内的反应材料 21。然后从反应材料21反射的光束47就被捕获。具有温度监测单元34的反应器阵列15在浴槽50至54之间转移。在此实施例中，浴槽51具有空气或透明液体作为浴槽介质75以及底部的透明窗口25以将照明光和发射光传递到反应器15和从反应器15传出。浴槽加热器17或冷却器16被连接到浴槽的侧壁。该设备可以进一步包括用于放置反应器15的热空气区(未示出)，特别是在成像期间。这简化了设备。该方法可以采用电加热器或红外加热器来形成浴槽上方或浴槽内的热空气区域。加热器可以与反应器握持架33一起安装，使得只有反应器15 附近的空气被加热，同时反应器15在浴槽之间移动。此机制节省了能源，以及避免设备的其它部件受到不合期望的加热。
图4a和4b是典型的时间-温度图形代表2步和3步热循环处理(用于PCR、引物延伸之类)，然后进行熔解曲线分析。图4a只示出采用了两个浴槽的三个循环，此循环包含处于温度THT的变性过程和处于温度TLT的退火过程，而图4b示出的循环采用了三个浴槽以包含处于温度TMT，附加的延伸步骤。在热循环之后，反应器15被置于至少部分透明的浴槽介质中，此介质在进行熔解曲线分析的同时被逐渐加热。来自反应器15的荧光信号在处于多个不同温度时被采集，以形成用于熔解曲线分析的荧光-温度曲线。
图5是根据本发明的一个实施例的由反应器握持架33握持的管状反应器15阵列的横截面图，并且反应器15的底端由金属层5涂覆。当至少一个浴槽中的浴槽介质75是粉末时，为了提高反应器15对粉末的插入能力，反应器 15在底端处设有金属层5，而且底端较尖，横截面积比其它反应器15小。
图6是部分地限制在可任选使用的反应器防护装置7内的管状反应器阵列15的横截面图。反应器防护装置7提供了物理支撑以防止塑料反应器 15 因阻力和THT而变形，或防止玻璃反应器在插入粉末浴槽介质75时因阻力而断裂。一般上，当反应器15插入粉末浴槽介质时，反应器底端所承受的这种力是处于大值的。反应器护罩7可以由包含金属、玻璃、塑料或陶瓷的材料制成。图7示出了具有反应器防护装置7和反应器握持架33的一个反应器15的俯视图。如图所示，反应器护罩7仅覆盖反应器15的一小部分，因此不妨碍荧光成像。
图8(a)是生物芯片31，其仅由不具有通道315的井形式的反应器 15组成。反应材料21从反应器15的开口被注入，并且由盖或密封流体30密封。然后，生物芯片31就被安装到反应器握持架33上。图8b是容纳在用于浴槽的生物芯片31中的反应器15的透视图。在此，多个反应器15被布置在生物芯片 31中。当与粉末浴槽介质一起使用时，生物芯片31的边缘可与一种能在高THT 时保持刚性的材料设置在一起。至少有一个入口313通过通道网络315与反应器 15流体连通。待测试的反应材料21可以被装载入随后流入反应器15的入口 315中。用于在粉末浴槽介质75内移动。
图9示出了一个实施例，其中反应器15由金属管制成，使之适用于以粉末为浴槽介质75。为达到荧光成像，光纤309将来自诸如LED(未示出) 的照明光源的光传输到反应器15内部的反应材料21中。光纤310的用途是将光从反应材料21传输到光检测器(未示出)。密封剂或盖77握持着光纤309,310。这有利于非透明反应器15的光学检测。
图10是个根据一实施例显示照明和荧光发射检测模块206与不透明粉末浴槽介质的侧视图。光学模块206由照明器44，荧光检测器43，光学滤波器81和分色镜82生成入射光束46，到达反应器15内的反应材料21，并在此后从反应物质21捕获反射光束47。成像机制从光学装置中显而易见。反应器15 在浴槽介质75内时的反应器15的荧光成像是重要的，因为当多个不同波长的多个图像被用于多重检测或获取对照基因的荧光图像时，反应器15可能不得不在退火或延伸温度下保持延长的时间段。反应器盖32是透明的，以让成像的光通过。
图11显示了市售铜粉末的颗粒结构。颗粒的形状不规则，有些有尖锐的突起，方框箭头指出了一些例子。这些尖锐的突起往往使脆弱的玻璃毛细管断裂，也使反应器15在粉末内运动时承受较高的阻力。粗糙的颗粒表面使毛细管在插入和振动时承受较高的阻力，导致脆弱的玻璃毛细管断裂。
图12显示了市售陶瓷粉末的颗粒结构。这些颗粒呈球形，表面光滑，从而将颗粒之间的表面摩擦降至低。可发现圆球形和光滑的表面与脆弱的玻璃毛细管比较搭配，也使反应器15在插入粉末和在粉末中振动时承受较低的阻力。这些非金属粉末也非排他性地包括了石墨、塑料、由塑料和石墨所制成的复合材料、由塑料和金属制成的复合材料、和由塑料和陶瓷/玻璃所制成的复合材料。
根据一项实施例，转移装置85被进一步更改以在反应器15处于第一浴槽50或第二浴槽51时振动反应器15，此振动为往复运动。仪器可在反应器15处于浴槽50/51时沿垂直方向或浴槽50/51的深度方向振动反应器15。仪器可在反应器15处于浴槽50/51时沿水平方向或浴槽50/51的横向振动反应器 15。一个振动装置(未示出)可让仪器在反应器15处于浴槽50/51时实现握持架33和浴槽50/51之间的相对往复运动。通过振动浴槽50/51或振动握持架 33 或两者皆振动，仪器可执行相对往复运动。该往复运动提升了浴槽介质75和反应器15的导热率，将浴槽50/51内的温度场均质化，也提升了沿反应器15方向和反应器15之间的温度均匀性。
由于以粉末为浴槽介质75的热传导过程并没有像以液体为浴槽介质 75的那样包含对流式热传导，所以跟趋近于浴槽50/51底部的粉末相比，趋近于浴槽50/51顶面的粉末与环境进行着较多的热交换。因此，在反应器15内沿深度方向分布(尤其是处于毛细管形式的反应器15内)的反应材料21会经历不必要的热梯度。诸如荧光成像的分析或诊断的结果就会随着毛细管内深度的改变而有所变化。在浴槽50/51中沿水平方向或横向的热梯度也展示了在同一批反应器15中不均匀的温度，导致不可靠的诊断。
虽然反应材料越多，所得的荧光信号就越强，对诊断也就越好，但薄毛细管形式的反应器15较适用于快速PCR。市售的毛细管长度通常介于 10mm-20mm。为了避免易碎的毛细管破裂，浴槽50/51内需要有足够大的空间来允许粉末轻易地流动。
转移装置85让反应器15在多次热循环中进入两个浴槽50、51，以交替地达到预定的高目标温度THT和预定的低目标温度TLT。为此，转移装置 85 可保持反应器15不动，并移动浴槽50、51来进行热循环。这能避免反应器15 在热循环期间在移动过程中与光学模块206发生任何相对错位。仪器可使浴槽 50、51进行垂直和水平动作。根据另一项实施例，转移装置85可保持浴槽50、 51不动，并移动反应器15，以进行热循环。如此，仪器便需要使反应器15能够进行垂直和水平移动。两项实施例都为转移装置85提供了良好的稳定性。这两项实施例都可以与之前所述的振动处理互相兼容。
根据需要，不同的浴槽可以盛有不同的浴槽介质75以获得特定的优点。反应器15可以由塑料，弹性体，玻璃，金属，陶瓷及其组合组成，其中塑料包括聚丙烯和聚碳酸酯。玻璃反应器15可以制成小直径的玻璃毛细管的形式，例如外径为0.1mm-3mm和内径为0.02mm-2mm，并且金属可以是薄膜形式的铝，薄的空腔和毛细管。反应器材料可以由具有化学或生物稳定性的非生物活性物质制成。反应器15的至少一部分优选为透明的。在另一个实施例中，反应器15 可以是反应器阵列芯片或微流体反应器芯片或阵列芯片的形式。例如，反应器 15可以处于基板的孔或通道的形式，并且可选地被固体材料层覆盖以形成反应流体或反应系统位于其中的封闭反应室。反应器握持架33中的所有反应器15 中的反应材料21可以不相同。如果浴温适合，人们可以针对不同材料21有利地进行同步PCR。反应器壁的至少一部分可以由厚度为1μm-2mm的金属片制成。该特征提高了浴槽和反应材料21之间的传热速率。反应器壁的至少一部分可以由厚度为0.5μm-500μm的塑料或玻璃片制成。反应器壁的至少一部分由透明材料制成以实现成像和检测处理。当使用上述用于核酸分析和处理的设备时，反应材料21包含反应组分，所述反应组分包含至少一种酶，含有至少一种核酸的核酸和/或颗粒，用于PCR的引物，用于等温扩增的引物，其它核酸扩增和加工的引物，dNTP，Mg2+，荧光染料和探针，对照DNA，对照RNA，对照细胞，对照微生物以及核酸扩增，加工和分析所需的其他试剂。上述含核酸颗粒包含至少一种细胞病毒，白细胞和基质细胞，循环肿瘤细胞，胚细胞。一种应用可能是使用该装置针对相同的一组引物和探针测试不同种类的反应材料21，例如测试多于一个样品。为了这种应用，不含目标引物和/或探针的各类的反应材料21各自被装载到反应器阵列中的一个反应器15中，所有反应器15都预先装有相同的一套或相同组的PCR引物和/或探针。对于相同的应用，与各自的PCR目标引物和/ 或探针预混合的不同种类的反应材料21被各自装载到反应器阵列中的一个反应器15中，所有反应器15不被预先加载相同的一组PCR引物和或探针。反应材料21可以包括对照基因和/或细胞和相应的荧光染料或探针。在上述情况下，不同的探针发出不同波长的光。此法与此设备的另一项应用为针对不同组的引物和探针测试相同的反应材料21。这种应用的一个例子是为了多个目的测试一种类型的样品。对于此应用，单一反应材料21被加入各个装载有至少一种不同组 PCR 引物和/或探针的反应器15中。反应材料21可以包括对照基因和/或细胞和相应的荧光染料或探针。在上述情况下，不同的探针发出不同波长的光。上述反应物质21用于聚合酶链式反应、逆转录PCR、终点PCR、连接酶链式反应、核酸测序的预扩增或模板富集或聚合酶链式反应(PCR)的变异、等温扩增、线性扩增、用于测序的文库制备、用于测序的桥扩增。上述聚合酶链反应的变化包括反转录 PCR、实时荧光定量聚合酶链式扩增反应和实时荧光定量逆转录聚合酶链式扩增反应、反向聚合酶链式扩增反应、锚定聚合酶链式扩增反应、不对称聚合酶链式扩增反应、多重PCR、色彩互补聚合酶链式扩增反应、免疫聚合酶链式扩增反应、巢式聚合酶链式扩增反应、预扩增或核酸测序的模板富集、ELISA-PCR。
从前面的描述中，本领域技术人员将会理解，在不脱离如权利要求书中限定的本发明的情况下，可以对设计，构造和操作的细节进行许多变化或修改。

Claims (11)

1.一种根据热曲线为核酸来进行热处理的仪器，其特征在于，此仪器(100)使用反应器握持架(33)来握持反应器(15)以盛载包含核酸的反应材料(21)，而反应器(15)形式包括管状容器或多孔板或芯片或卡盒，此仪器包含：
一个反应器握持架(33)；
一个第一浴槽(50)；
一个第二浴槽(51)，
浴槽介质(75)分别被维持在两个不同的温度；
一个转移装置(85)来让反应器(15)在多次热循环进入两个浴槽(50、51)以交替地达到：
一个预定的高目标温度THT，和
一个预定的低目标温度TLT；和
特定数量的粉末，作为至少一个浴槽(50、51)内的浴槽介质(75)，而特点是粉末的具有非金属以及由形状基本为球形的颗粒所组成特征。
2.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于，颗粒的直径处于0.1mm-1mm或0.1mm-5mm范围之内。
3.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于，粉末为从以下组中的至少一个选项：
i)陶瓷粉末，
ii)玻璃粉末，和
iii)塑料粉末。
4.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于，粉末的导热率高于0.1W/m.K。
5.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于，进一步包括一个反应器防护装置(7)，此防护装置(7)局部围护反应器(15)以避免反应器(15)进入粉末时因浴槽介质(75)的阻力和THT而变形。
6.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于，反应器防护装置(7)由包含金属或玻璃或塑料或陶瓷的材料所制成。
7.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于，转移装置(85)还能在反应器(15)处于至少其中一个浴槽(50/51)时振动反应器(15)，此振动为往复运动。
8.根据权利要求7所述的仪器，其特征在于，往复运动包括沿垂直方向或朝至少其中一个浴槽(50/51)的深度方向进行的运动。
9.根据权利要求7所述的仪器，其特征在于，往复运动包括沿水平方向或朝至少其中一个浴槽(50/51)的横向方向进行的运动。
10.根据权利要求7所述的仪器，其特征在于，往复运动或振动的速度高于每秒100mm。
11.根据权利要求7所述的仪器，其特征在于，转移装置在反应器处于至少一个浴槽(50/51)时能进行高速的相对往复运动，该仪器可通过振动至少一个浴槽(50/51)或振动握持架(33)或振动至少一个浴槽(50/51)和握持架(33)来完成此相对往复运动。
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