CN204600790U - 药物缓释镁合金支架 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开了一种药物缓释镁合金支架，其包括镁合金支架基干和复合涂层，所述复合涂层包括覆盖在所述镁合金支架基干表面的第一涂层、覆盖在所述第一涂层表面的第二涂层，以及覆盖在所述第二涂层表面的第三涂层；其中，所述第一涂层为硅烷偶联剂KH550涂层，所述第二涂层为DL-PLCL载药层，所述第三涂层为PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层。本实用新型中的复合涂层能够将镁合金支架基干与外界腐蚀介质有效隔离，有效增加了镁合金支架在体内的支撑时间，且该复合涂层为可降解涂层，降解产物对人体无毒害。

Description

药物缓释镁合金支架

技术领域

本实用新型涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种药物缓释镁合金支架。

背景技术

随着现代医疗技术的发展和医疗设备的日趋完善，介入性支架治疗已经成为介入心血管疗法的一种主要手段。但是，目前临床应用的心血管支架仍以非降解的金属材料为主，如不锈钢、钴-铬合金等，这些金属支架都是生物惰性的，植入后在体内长期存在，有引发血栓的风险，为此患者需要长期服用抗凝药物。

镁合金支架作为一种可降解支架，逐渐成为血管支架的一种发展趋势和研究热点。但镁合金支架在血液/组织液环境中腐蚀降解速率过快，达不到临床需求的有效支撑时间。为提高镁合金支架的耐腐蚀性能，增加镁合金支架在体内的有效支撑时间，国内外提出了多种镁合金的防护措施。但是，现有的防护措施中通常会在镁合金支架中引入对人体有害的物质，从而对人体产生负面作用，影响治疗效果；或是工艺步骤较多，不利于规模化生产。

实用新型内容

本实用新型提供了一种制备简单、对人体无毒害的药物缓释镁合金支架，能够使镁合金支架基干与外界腐蚀介质隔离，推迟镁合金支架在血液/组织液环境中的腐蚀时间起点，增加了镁合金支架在体内的服役时间。

为达到上述目的，本实用新型采用如下技术方案：

一种药物缓释镁合金支架，包括镁合金支架基干和复合涂层，所述复合涂层包括覆盖在所述镁合金支架基干表面的第一涂层、覆盖在所述第一涂层表面的第二涂层，以及覆盖在所述第二涂层表面的第三涂层；

其中，所述第一涂层为硅烷偶联剂KH550涂层，所述第二涂层为DL-PLCL载药层，所述第三涂层为PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层。

在其中一个实施例中，所述第一涂层的厚度为200nm～1μm，所述第二涂层的厚度为3μm～10μm，所述第三涂层的厚度为3μm～5μm。

在其中一个实施例中，所述第一涂层与所述第二涂层的厚度之比为1:10～1:20，所述第二涂层与所述第三涂层的厚度之比为1:1～2:1。

在其中一个实施例中，所述复合涂层的总厚度为6μm～15μm。

在其中一个实施例中，所述第二涂层和所述第三涂层中所载的药物均为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物。

在其中一个实施例中，所述第二涂层和所述第三涂层中所载的药物的质量分别为其所在涂层总质量的30％～40％。

本实用新型的有益效果如下：

本实用新型的药物缓释镁合金支架主要由镁合金支架基干和复合涂层组成，其中，复合涂层包括硅烷偶联剂KH550涂层、DL-PLCL载药层，以及由PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层，该复合涂层能够将镁合金支架基干与腐蚀介质隔离，有效推迟镁合金支架基干在体内的体内腐蚀的时间起点；同时该复合涂层为生物降解涂层，可在血液/组织液环境中随时间逐层降解，降解产物对人体无毒害，且涂层中携带的药物能够被人体吸收，具有良好的生物相容性和抗组织增生能力，可满足临床血管支架的要求；此外，本实用新型的药物缓释镁合金支架容易制备，成本较低，具有较高的市场推广价值。

附图说明

图1为本实用新型的药物缓释镁合金支架一实施例的截面结构示意图。

具体实施方式

以下对本实用新型的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本实用新型，并不用于限制本实用新型。

参见图1，本实用新型提供了一种药物缓释镁合金支架，其包括镁合金支架基干100和复合涂层200，该复合涂层200包括覆盖在镁合金支架基干100表面的第一涂层210、覆盖在第一涂层210表面的第二涂层220，以及覆盖在第二涂层220表面的第三涂层230。本实用新型中，第一涂层210为硅烷偶联剂KH550涂层，第二涂层220为DL-PLCL载药层，第三涂层230为PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层。

其中，DL-PLCL为左旋丙交酯己内酯共聚物，PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLLA为聚左旋乳酸。

载药层是指该涂层中携带药物，以第二涂层220为例进行说明，即第二涂层220中的主体为DL-PLCL，DL-PLCL主体中携带有药物。本实用新型中的镁合金支架基干100可为ZK60镁合金支架，也可为其他镁合金支架，如AZ31B镁合金支架、AE21镁合金支架等。

本实用新型中，第一涂层210即硅烷偶联剂KH550涂层与镁合金支架基干100直接接触，由于硅烷偶联剂KH550中含有两种不同的活性基团(氨基和氧基)，能够用来偶联有机高分子和无机分子，因此，本实用新型中的第一涂层210既能够与无机的镁合金支架基干100紧密结合，又能够与有机的第二涂层220相互交联，从而提高了复合涂层200与镁合金支架基干100的结合能力，同时增强了第一涂层210和第二涂层220之间的牢固性和紧密性，进而降低了复合涂层200在血液/组织液环境中的降解速率，增加了本实用新型的药物缓释镁合金支架的有效支撑时间，同时，硅烷偶联剂KH550的降解产物对人体无害，在遇水后可吸水解聚为小分子单体而代谢。

第二涂层220为镁合金支架基干100的第二层保护膜，该涂层为DL-PLCL载药层，具有一定的弹性、韧性和较强的疏水性，可在支架扩张后保持膜层完整不破裂，具有较强的变形能力，在其降解到一定程度之前，可有效防止第一涂层210吸水解聚，推迟镁合金支架基干100的腐蚀时间起点；同时，该涂层为载药涂层，在降解过程中可缓慢释放药物(所载药物通常为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物)，能够抑制支架扩张部位的细胞增生。其中，DL-PLCL为可降解的合成聚合物，其降解产物对人体无毒害，且降解速率与其自身的分子量及共聚比例密切相关，可根据实际需要进行调节。

第三涂层230为镁合金支架基干100的最外层保护膜，该涂层为PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层，在植入体内后，该涂层与血液/组织液环境直接接触。该涂层在降解过程中，产物对人体无毒害，同时可以缓慢释放药物，起到抑制增生的作用，同时，PLGA或PLLA能够控制药物释放速度，又能够起到隔离的作用，有效防止了复合涂层200与球囊的粘连。

本实用新型的药物缓释镁合金支架，在镁合金支架基干100的表面涂覆复合涂层200，在进植入人体后，该复合涂层200能够将镁合金支架基干100与血液/组织液环境有效隔离，且复合涂层200逐层降解，阶梯性失去防护作用，有效增加了镁合金支架在体内的支撑时间；同时该复合涂层200的降解产物对人体无毒害，且涂层中携带的药物能够被人体吸收，具有良好的生物相容性和抗组织增生能力，可满足临床血管支架的要求。

较佳地，本实用新型中的复合涂层200的总厚度为6μm～15μm。复合涂层200过厚，会增加本实用新型的药物缓释镁合金支架的整体直径，从而不利于血管中的植入，且在支架扩张过程中容易开裂而降低涂层的防护作用；复合涂层200过薄，会导致降解过快而达不到预期的有效作用时间。该实施方式中的涂层厚度能够保证支架顺利植入血管，并能够发挥较强的防护作用，延长了支架在血液/组织液中的有效作用时间。

优选地，第一涂层210的厚度为200nm～1μm，第二涂层220的厚度为3μm～10μm，第三涂层230的厚度为3μm～5μm。由于各个涂层所起的作用不尽相同，如第一涂层210的主要作用是粘连第二涂层220和镁合金支架基干100，以增强整体的牢固性，同时起到辅助防护的作用，第二涂层220和第三涂层230对镁合金支架基干100起到主要的防护作用，同时释放药物；同时，每个涂层在血液/组织液环境中的降解速率也不相同，如第一涂层210相对于第二涂层220和第三涂层230具有较快的降解速率。因此，每个涂层的厚度需要相互协同配合，才能最大程度的发挥复合涂层200的作用。本实施方式中的涂层厚度能够最大程度的协调各涂层间的连接和配合，大大增强了镁合金支架基干100与复合涂层200间的结合力，并起到了较强的防护作用，提高了镁合金支架在血液/组织液中的有效作用时间，能够满足临床的要求。

较佳地，第一涂层210与第二涂层220的厚度之比为1:10～1:20，第二涂层220与第三涂层230的厚度之比为1:1～2:1。该比例下，能够增强紧邻的两个涂层间的结合力，使得复合涂层200整体结构更紧凑，涂层间的牢固性更强，增强了本实用新型的药物缓释镁合金支架的整体质量。

本实用新型中，第二涂层220和第三涂层230中所载的药物可根据患者的实际需要进行选择，如可为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物，并且，第二涂层220和第三涂层230中所载的药物可以相同，也可以不同。作为优选，第二涂层220和第三涂层230中所载的药物均可为雷帕霉素。

较佳地，作为一种可实施方式，第二涂层220和第三涂层230中所载的药物的质量分别为其所在涂层总质量的30％～40％。该含量比例下，既能较大程度的发挥药物的作用，同时又能够对镁合金支架基干100起到较好的防护作用，提高了本实用新型的药物缓释镁合金支架的综合使用效果。

上述药物缓释镁合金支架的制备方法包括以下步骤：

S100：将激光雕刻好的镁合金支架基干100经抛光后水洗，然后在第一涂料中浸渍0.25min～5min，取出后做干燥、固化处理，得到表面覆盖有第一涂层的镁合金支架。第一涂料包括硅烷偶联剂KH550、无水乙醇和第一溶剂，其中，第一溶剂为水，且硅烷偶联剂KH550、无水乙醇和水的体积比为2～5:90～95:3～6。

本实用新型中，镁合金支架基干100的抛光方式有多种，优选为电化学抛光。

该步骤在镁合金支架基干100的表面制备了第一涂层210(即硅烷偶联剂KH550涂层)。其中，第一涂层210的厚度和质量均与第一涂料中硅烷偶联剂KH550的浓度密切相关，当硅烷偶联剂KH550的浓度过高时，所形成的涂层在干燥、固化处理的过程中容易开裂，同时会降低涂层的变形能力，在支架扩张时容易开裂而起不到预期的保护作用，因此，本实用新型中，烷偶联剂KH550在第一涂料中的体积比为2％～5％。优选地，第一涂层210的厚度为200nm～1μm。

较佳地，作为一种可实施方式，步骤S100中干燥、固化处理的具体操作为：将在第一涂料中浸渍后的镁合金支架在室温下晾干，然后于80℃～120℃下烧结15min～60min。该处理方式可有效去除水分和无水乙醇，得到较为致密的硅烷偶联剂KH550涂层。

S200：在步骤S100得到的镁合金支架表面涂覆第二涂料，然后做干燥、固化处理，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架，其中，第二涂料包括DL-PLCL、第一负载药物和第二溶剂，第二溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，且DL-PLCL和第一负载药物的质量之和为第二涂料总质量的0.2％～2％。

该步骤在镁合金支架基干100表面制备了第二涂层220(DL-PLCL载药层)，得到表面覆盖有双层涂层的镁合金支架。为了保证第二涂层220的质量，达到预期的防护效果，DL-PLCL和第一负载药物的质量之和为第二涂料总质量的0.2％～2％。较佳地，为了兼顾药物治疗及对镁合金支架基干100的防护，DL-PLCL和第一负载药物的质量比为7:3～6:4。其中，第一负载药物根据病情进行选择，可为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物。

第二涂料的涂覆方式有多种，如浸涂、喷涂，也可选用其他的涂覆方式。较佳地，第二涂料的涂覆方式优选为超声喷涂，该方式能够在涂覆后得到致密均匀的第二涂层220，从而可靠延长了镁合金支架在血液/组织液中的有效作用时间。

其中，第二涂层220的厚度和表面质量均与涂覆时间以及单位时间内喷涂的聚合物量(第二涂料的浓度与流量参数)成正比，即在适宜的流量参数范围内，使用低浓度低流量时，延长涂覆时间，可获得与使用高浓度高流量时缩短喷涂时间相同的涂层厚度和表面质量。优选地，第二涂层220的厚度为3μm～10μm。

较佳地，作为一种可实施方式，步骤S200中的干燥、固化处理步骤为：将涂覆有第二涂料的镁合金支架于10℃～50℃下真空干燥10h以上，优选为10h～24h，然后将温度调节至50℃～170℃，真空状态下保温5min～120min。该方式能够有效去除涂料中的溶剂，且升高温度后可使得DL-PLCL熔融，进而封闭由溶剂逸出后而形成的微通道，增加第二涂层220的致密性，减慢药物的释放速率和DL-PLCL的降解速率。

S300：在步骤S200得到的镁合金支架表面涂覆第三涂料，然后做干燥、固化处理，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架，其中，第三涂料包括控释剂、第二负载药物和第三溶剂，控释剂为PLGA和PLLA中的至少一种，第三溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，控释剂与第二负载药物的质量之和为第三涂料总质量的0.2％～2％。

该步骤在镁合金支架基干100表面制备了第三涂层230(PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层)，得到所需的药物缓释镁合金支架。较佳地，第三涂层230的厚度为3μm～5μm。

为了保证第三涂层230的质量，达到预期的防护效果，控释剂与第二负载药物的质量之和为第三涂料总质量的0.2％～2％。较佳地，为了兼顾药物治疗及对镁合金支架基干100的防护，控释剂和第二负载药物的质量比为7:3～6:4。其中，第二负载药物根据需要进行选择，可为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物，且第二负载药物和第一负载药物可以相同，也可以不同。优选地，第一负载药物和第二负载药物均选用雷帕霉素。

较佳地，作为一种可实施方式，步骤S300中的干燥、固化处理步骤为：将涂覆有第三涂料的镁合金支架于50℃～70℃下真空干燥10h以上，优选为10h～24h，然后将温度调节至70℃～170℃，真空状态下保温5min～120min。该方式能够有效去除溶剂，并增加第三涂层230的致密性。

本实用新型的药物缓释镁合金支架，制备过程简单、容易控制、制备成本较低，得到的产品性能优良，具有较高的市场推广价值。

为了更好地理解本实用新型，下面通过具体的实施例对本实用新型的药物缓释镁合金支架进行进一步说明。

实施例1

(1)将激光雕刻好的ZK60镁合金支架基干经抛光后水洗，然后置于第一涂料中浸渍0.25min，室温下晾干后置入干燥箱，120℃下烧结15min，得到表面涂覆有第一涂层的镁合金支架；其中，第一涂料中各成分的体积比为：硅烷偶联剂KH550：无水乙醇：水＝2:94:4，第一涂层的厚度为200nm；

(2)在步骤(1)得到的镁合金支架表面超声喷涂第二涂料，然后置入真空干燥箱中，30℃下真空干燥12h，然后升温至80℃，保温60min，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架；其中，第二涂料由雷帕霉素、DL-PLCL和三氯甲烷组成，且雷帕霉素与DL-PLCL的质量之和为第二涂料总质量的0.5％，DL-PLCL与雷帕霉素的质量之比为7:3，第二涂层的厚度为4μm；

(3)在步骤(2)得到的镁合金支架表面超声喷涂第三涂料，然后置入真空干燥箱中，50℃下真空干燥24h，然后升温至100℃，保温90min，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架；其中，第三涂料由PLGA、雷帕霉素和三氯甲烷组成，且雷帕霉素与PLGA的质量之和为第三涂料总质量的1.5％，PLGA与雷帕霉素的质量之比为7:3，第三涂层的厚度为4μm。

实施例2

(1)将激光雕刻好的AE21镁合金支架基干经抛光后水洗，然后置于第一涂料中浸渍2min，室温下晾干后置入干燥箱，80℃下烧结60min，得到表面涂覆有第一涂层的镁合金支架；其中，第一涂料中各成分的体积比为：硅烷偶联剂KH550：无水乙醇：水＝5:90:5，第一涂层的厚度为1μm；

(2)在步骤(1)得到的镁合金支架表面超声喷涂第二涂料，然后置入真空干燥箱中，10℃下真空干燥24h，然后升温至50℃，保温120min，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架；其中，第二涂料由紫杉醇、DL-PLCL和二氯甲烷组成，且紫杉醇与DL-PLCL的质量之和为第二涂料总质量的2％，DL-PLCL与紫杉醇的质量之比为6:4，第二涂层的厚度为10μm；

(3)在步骤(2)得到的镁合金支架表面超声喷涂第三涂料，然后置入真空干燥箱中，70℃下真空干燥10h，然后升温至170℃，保温5min，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架；其中，第三涂料由PLLA、紫杉醇和二氯甲烷组成，且紫杉醇与PLLA的质量之和为第三涂料总质量的2％，PLLA与紫杉醇的质量之比为7:3，第三涂层的厚度为4μm。

实施例3

(1)将激光雕刻好的AM50镁合金支架基干经抛光后水洗，然后置于第一涂料中浸渍5min，室温下晾干后置入干燥箱，100℃下烧结30min，得到表面涂覆有第一涂层的镁合金支架；其中，第一涂料中各成分的体积比为：硅烷偶联剂KH550：无水乙醇：水＝2:95:3，第一涂层的厚度为300nm；

(2)在步骤(1)得到的镁合金支架表面超声喷涂第二涂料，然后置入真空干燥箱中，50℃下真空干燥10h，然后升温至170℃，保温5min，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架；其中，第二涂料由雷帕霉素、DL-PLCL和四氢呋喃组成，且雷帕霉素与DL-PLCL的质量之和为第二涂料总质量的0.2％，DL-PLCL与雷帕霉素的质量之比为6.5:3.5，第二涂层的厚度为3μm；

(3)在步骤(2)得到的镁合金支架表面超声喷涂第三涂料，然后置入真空干燥箱中，60℃下真空干燥14h，然后升温至70℃，保温120min，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架；其中，第三涂料由PLLA、雷帕霉素和四氢呋喃组成，且雷帕霉素与PLLA的质量之和为第三涂料总质量的0.2％，PLLA与雷帕霉素的质量之比为6.5:3.5，第三涂层的厚度为3μm。

实施例4

(1)将激光雕刻好的ZK21镁合金支架基干经抛光后水洗，然后置于第一涂料中浸渍3min，室温下晾干后置入干燥箱，90℃下烧结40min，得到表面涂覆有第一涂层的镁合金支架；其中，第一涂料中各成分的体积比为：硅烷偶联剂KH550：无水乙醇：水＝3:91:6，第一涂层的厚度为450nm；

(2)在步骤(1)得到的镁合金支架表面超声喷涂第二涂料，然后置入真空干燥箱中，40℃下真空干燥16h，然后升温至100℃，保温90min，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架；其中，第二涂料由羟基喜树碱、DL-PLCL、三氯甲烷和二氯甲烷组成，且羟基喜树碱与DL-PLCL的质量之和为第二涂料总质量的1％，DL-PLCL与羟基喜树碱的质量之比为6.2:3.8，第二涂层的厚度为8μm；

(3)在步骤(2)得到的镁合金支架表面超声喷涂第三涂料，然后置入真空干燥箱中，55℃下真空干燥20h，然后升温至120℃，保温20min，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架；其中，第三涂料由PLGA、PLLA、羟基喜树碱、三氯甲烷和二氯甲烷组成，且羟基喜树碱、PLGA与PLLA的质量之和为第三涂料总质量的1％，PLGA与PLLA的质量之和与羟基喜树碱的质量之比为6.2:3.8，第三涂层的厚度为4μm。

实施例5

(1)将激光雕刻好的ZK60镁合金支架基干经抛光后水洗，然后置于第一涂料中浸渍4min，室温下晾干后置入干燥箱，95℃下烧结45min，得到表面涂覆有第一涂层的镁合金支架；其中，第一涂料中各成分的体积比为：硅烷偶联剂KH550：无水乙醇：水＝3.5:91:5.5，第一涂层的厚度为420nm；

(2)在步骤(1)得到的镁合金支架表面超声喷涂第二涂料，然后置入真空干燥箱中，45℃下真空干燥15h，然后升温至110℃，保温10min，得到表面覆盖有第二涂层的镁合金支架；其中，第二涂料由雷帕霉素、DL-PLCL和三氯甲烷组成，且雷帕霉素与DL-PLCL的质量之和为第二涂料总质量的1.2％，DL-PLCL与雷帕霉素的质量之比为6.6:3.4，第二涂层的厚度为7μm；

(3)在步骤(2)得到的镁合金支架表面超声喷涂第三涂料，然后置入真空干燥箱中，58℃下真空干燥18h，然后升温至130℃，保温70min，得到表面覆盖有第三涂层的镁合金支架；其中，第三涂料由PLLA、紫杉醇和二氯甲烷组成，且紫杉醇与PLLA的质量之和为第三涂料总质量的1％，PLLA的质量与紫杉醇的质量之比为6.2:3.8，第三涂层的厚度为5μm。

以上所述实施例仅表达了本实用新型的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本实用新型专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本实用新型构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本实用新型的保护范围。因此，本实用新型专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种药物缓释镁合金支架，其特征在于，包括镁合金支架基干和复合涂层，所述复合涂层包括覆盖在所述镁合金支架基干表面的第一涂层、覆盖在所述第一涂层表面的第二涂层，以及覆盖在所述第二涂层表面的第三涂层；

其中，所述第一涂层为硅烷偶联剂KH550涂层，所述第二涂层为DL-PLCL载药层，所述第三涂层为PLGA和PLLA中的至少一种所形成的载药层。

2.根据权利要求1所述的药物缓释镁合金支架，其特征在于，所述第一涂层的厚度为200nm～1μm，所述第二涂层的厚度为3μm～10μm，所述第三涂层的厚度为3μm～5μm。

3.根据权利要求1所述的药物缓释镁合金支架，其特征在于，所述第一涂层与所述第二涂层的厚度之比为1:10～1:20，所述第二涂层与所述第三涂层的厚度之比为1:1～2:1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的药物缓释镁合金支架，其特征在于，所述复合涂层的总厚度为6μm～15μm。

5.根据权利要求1所述的药物缓释镁合金支架，其特征在于，所述第二涂层和所述第三涂层中所载的药物均为抗再狭窄药物、抗肿瘤药物、抗凝药物或抗增生药物。

6.根据权利要求1所述的药物缓释镁合金支架，其特征在于，所述第二涂层和所述第三涂层中所载的药物的质量分别为其所在涂层总质量的30％～40％。