CN201906228U - 用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构 - Google Patents
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Abstract
本实用新型一种用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲层。所述盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片和素片外层的半透膜层,素片由盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备而成。所述素片和半透膜层之间设有隔离层。在半透膜层外设有隔离层。所述格列美脲层外包衣有防潮层。本实用新型结合盐酸二甲双胍渗透泵片和格列美脲两者的特点,采用一种组合物形式达到联合用药的目的。
Description
技术领域
本实用新型涉及到一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的结构形式。
背景技术
盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物,主要作用于胰岛外组织,抑制肠吸收葡萄糖,增加外周组织对葡萄糖的利用,减少肝糖元异生,从而达到降低血糖的作用,同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要应用在用于肥胖型糖尿病患者。
美国Andrx公司采用SCOT(single-composition osmotic technology,单组分渗透技术)技术研制了盐酸二甲双胍渗透泵片,并于2004年4月28日在美国上市,用于2型糖尿病患者的单纯饮食和锻炼不能凑效的辅助疗法。可与磺酰脲类药物或胰岛素联合给药,以提高血糖控制。可用于17岁以上的单独疗法或联合疗法中。
格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物,由德国Hoechst Marin Rousse(HMR,赫麦罗公司)研制,1996年在瑞典、丹麦和美国上市。其作用机理是与胰岛素β细胞表面的SU受体结合,然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联,此通道关闭,细胞膜去极化,释放胰岛素,从而降低血糖。另外,还有胰外作用,表现为可使周围组织对胰岛素的敏感性增加,周围组织对葡萄糖摄取、利用增加,脂肪和糖原的合成增加。
在临床上,盐酸二甲双胍与磺酰脲类药物常联合使用,用于单独使用时不能有效降低血糖的2型糖尿病。目前已有较多的两类药物的组合物上市销售。如盐酸二甲双胍与格列本脲的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发,商品名为Glucovance,2000年在美国上市,剂型为片剂,有500mg/2.5mg、500mg/5mg两规格)、盐酸二甲双胍与格列吡嗪的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发,商品名为Metaglip,2002年在美国上市,剂型为片剂,有250mg/2.5mg、500mg/2.5mg、500mg/5mg三规格)。2008年10月29日法国Sanofi-Aventis公司在韩国首先上市了盐酸二甲双胍和格列美脲的复方制剂,后在泰国、马来西亚两国上市销售该药物,日本处于III期临床。商品名为Amaryl M、Co-Amarel。剂型为片剂,有250mg/1mg、500mg/2mg两规格。
但已上市的复方制剂存在以下的缺陷:(1)使用不方面,需频繁给药。已上市的复方制剂中两药均为普通制剂,每日需要给药两到三次。(2)血药浓度波动较大,副作用发生频率较高。已上市的复方制剂中盐酸二甲双胍为普通制剂,释放后血药浓度波动较大,可使患者产生低血糖、胃肠道等不良反应。
将盐酸二甲双胍制备成缓慢释放或控释释放的制剂,只需一日给药一次,则盐酸二甲双胍的血药浓度波动不明显,可有效降低副作用,同时极大地改善患者服药的顺应性,不必频繁服药。
格列美脲和盐酸二甲双胍联用的报道(G.Charpentier,et al.Diabetic Medicine.2001,18:828-834)。
世界专利WO20000400233、WO 2003061643、美国专利US 20050239887和中国专利CN 200410022444.1均公开了含有盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物。其中WO20000400233提供了含二甲双胍或其药用盐、阿卡波糖或和格列美脲、与聚二甲基硅氧烷的组合物,该组合物制备成片剂、薄膜衣片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂等;WO 2003061643提供了盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物,提出了二甲双胍剂量为100~10000mg,格列美脲为0.1~20mg,该专利未提出制备后的剂型,两药均为普通释放;US 20050239887专利同样未提出制备后的剂型,但两药在复方中均为普通释放。CN 200410022444.1专利提出了制备后的剂型为胶囊剂、片剂。WO 2007103563公开了含有盐酸二甲双胍与盐酸格列美脲的药物组合物,格列美脲采用盐酸盐,但该专利未提出格列美脲采用盐酸盐的优点。
中国专利CN 200610167666.1公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂及其制备方法。该专利的方法是把盐酸二甲双胍制备成普通缓释制剂,把格列美脲制备成普通制剂,压制成药片,则制成双层片;或盐酸二甲双胍与微晶纤维素制备成片芯,格列美脲分散在乙基纤维素中,包衣制成薄膜衣片,或制成微丸胶囊。
美国专利US 20060002998公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂的制备方法。该专利提供的方法是盐酸二甲双胍以缓释制剂形式释放,格列美脲等磺酰脲类药物以薄膜包衣形式包衣在盐酸二甲双胍片芯上。
美国专利US 20070264331、世界专利WO 2006080630、WO 2008050987、WO2008074108类似于美国专利US 20060002998。
CN 200610167666.1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、WO2008050987、WO 2008074108,这些专利中并没有使用到渗透泵技术。这些专利在制备盐酸二甲双胍时均采用最常用的具有溶蚀特性的骨架缓释技术。这种技术最大的缺陷是不同的pH值对盐酸二甲双胍的释放行为差异较大,也不能恒速定量给药,在体内产生的血药浓度波动虽小于普通制剂,但也较大。
发明内容
根据以上现有技术中的不足,本实用新型要解决的技术问题是提供一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物,结合盐酸二甲双胍渗透泵片和格列美脲两者的特点,采用一种组合物形式达到联合用药的目的。
本实用新型解决其技术问题所采用的技术方案是:一种用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲层。
所述盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片和素片外层的半透膜层,素片由盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备而成。
所述素片和半透膜层之间设有隔离层。
在半透膜层外设有隔离层。
所述格列美脲层外包衣有防潮层。
一种盐酸二甲双胍和格列美脲组成的药物组合物,具体制备步骤如下:
(1)制粒盐酸二甲双胍与粘合剂、吸收促进剂等辅料混匀,加入润湿剂,制粒,过14~20目筛。
(2)干燥湿颗粒置于流化床中,设置进风温度为60~75℃,干燥至水分小于3%。
(3)整粒干燥后颗粒过14~20目筛。
(4)总混整粒后颗粒加入润滑剂,混合均匀。
(5)压片盐酸二甲双胍物料置于压片机上,压片,控制硬度在150~350N之间。
(6)包隔离层1采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣,包衣增重在1~3%。
(7)包半透膜层取醋酸纤维素、聚乙二醇配置的半透膜丙酮溶液进行包衣,包衣增重在3~10%。
(8)干燥将包半透膜层后的药片,置于40~50℃的干燥箱内,干燥12~48h,去除残留的的丙酮。
(9)激光打孔药片置于激光打孔机上,进行激光打孔,药片每面一个小孔,小孔大小为0.4~1.0mm%。
(10)包隔离层2采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣,包衣增重在1~3%。
(11)包格列美脲层格列美脲、胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣,包衣增重至每片含规定量的格列美脲。
(12)包防潮层采用防潮性胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣,包衣增重在1~3%。
所述的粘合剂可以选用聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物其中一种或多种的组合。
所述的吸收促进剂可以选用脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐其中一种或多种的组合。脂肪酸可以选用癸酸、油酸及其单油酸酯;表面活性剂可以是十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨酯80,螯合剂可以选用酒石酸、柠檬酸、植酸、依地酸。
所述的润湿剂可以选用水、乙醇、丙酮、异丙醇或含有机溶剂的水液。
所述的润滑剂可以选用硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠等其中一种或多种的组合。
所述的胃溶性包衣材料可以选用低粘度的羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚维酮、共聚维酮其中一种或多种的组合。胃溶性包衣材料可以加入增塑剂、抗粘剂、致孔剂、色素,采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶剂进行配制。增塑剂可以选用三醋汀、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯等其中一种或多种的组合。抗粘剂可以选用滑石粉。致孔剂可以选用丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚维酮、碳酸氢钠等其中一种或多种的组合。色素可以选用氧化铁、胭脂红、柠檬黄、日落黄等其中一种或多种的组合。
所述的半透膜层中醋酸纤维素选用含有39.3至40.3%的乙酰基的醋酸纤维素,可从Eastman Fine Chemicals公司。最常用的醋酸纤维素为Eastman CA 398-10NF。聚乙二醇可以选用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000。除醋酸纤维素、聚乙二醇外,还可以加入少量的致孔剂或其他增塑剂。
所述的防潮性胃溶性包衣材料可以选用聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素其中一种或多种的组合,在该防潮性胃溶性材料中可以加入致孔剂、增塑剂、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶剂进行配制。
本实用新型中采用的两种技术,一种是渗透泵技术,另一种是活性药物包衣技术。渗透泵技术是为了让盐酸二甲双胍恒速释放。活性药物包衣技术是让格列美脲在体内胃溶,迅速达到一个平稳的血药浓度。格列美脲的普通释放具有一日给药一次,作用时间维持一天的优点,这也是该药不同于其它磺酰脲药物的最大特征。盐酸二甲双胍自身的半衰期短,维持有效血药浓度时间短,因此需要缓慢给药。盐酸二甲双胍在体内主要是在小肠段有大量吸收,因此在设计药物释放时只需在2-8h恒速释放盐酸二甲双胍即可。渗透泵技术与常用的骨架缓释技术的区别是前者利用渗透压的驱动使药物恒速释放出来,后者是药物在骨架片中逐渐溶蚀出来,前者受不同介质的影响较小,后者受介质的影响较大,因此,前者在体内可以恒速释放,后者则在胃肠道内不同肠段释放速度不一样。
本实用新型与简单两者联合给药相比,①提高了患者服用的顺应性。患者由服用两片药物减少到服用一片药物;②提高患者购药的方便性。患者以前需要购买两种药物,若一种药物购买不到或短时间没有货,则延误患者的治疗。③节约患者治疗费用。患者购买两种药物时,月治疗费用或日治疗费用一般高于复方制剂。复方制剂一般可大大节约患者的治疗费用。④较少非活性成分的用量。两种药物做成单一的药片,可以大大减少非活性成分的用量。联合给药时,两个药片加在一起,体积大,非活性成分也较多。
本实用新型提供了一种盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲的组合,优点是:①与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比,盐酸二甲双胍释药更平稳,体内血药浓度波动小;②与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比,给药次数大为较少,患者的顺应性大为提高;③与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比,副作用的发生大为降低,低血糖和胃肠道不适的发生几率更低;④与具有骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比,渗透泵制备的盐酸二甲双胍不受胃肠道不同位段的影响,或影响很小,释放药物具有零级释药特征;⑤与具有骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比,辅料用量更少,药物体积更小,便于患者吞咽。
附图说明
图1、图2分别为本实用新型的结构示意图。
图中:1、盐酸二甲双胍的渗透泵片芯;2、格列美脲层;3、素片;4、隔离层;5、半透膜层;6、隔离层;7、防潮层
具体实施方式
如图1,本实用新型用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯1和外层的格列美脲层2。如图2,盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片3和素片3外层的半透膜层5,素片3由盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备而成。所述素片3和半透膜层5之间设有隔离层4,在半透膜层5外(即半透膜层5和格列美脲层2之间)设有隔离层6,在格列美脲层2外包衣有防潮层7。
按照本实用新型上述的方法制备盐酸二甲双胍和格列美脲组成的药物组合物。
实施例1
A:盐酸二甲双胍渗透泵片芯的制备
处方:
(1)素片
盐酸二甲双胍 500g
十二烷基硫酸钠 12.6g
聚维酮K30 11.4g
40%乙醇(V/V) 185mL
硬脂酸镁 6g
(2)半透膜层
二氯甲烷 620g
纯化水 80g
醋酸纤维素398-10 24g
聚乙二醇400 2.5g
(1)制颗粒将十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中,作为润湿液,盐酸二甲双胍置于湿法造粒机中,加入上述的润湿液,湿颗粒过16目筛,置于沸腾床中,设置进风温度为65℃进行干燥,至水分在3%以内,16目整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
(2)压片取上述颗粒,置于旋转压片机中,采用直径为11.5mm的浅凹型圆形冲压片,调节片重,调节压力,片重控制在530mg,硬度控制在150~300N。
(3)包半透膜层取二氯甲烷,一边搅拌一边加入醋酸纤维素,搅拌直至溶解,再加入纯化水和聚乙二醇400,搅拌直至溶解,作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机(BGB-5B型,温州市制药设备厂,下同)中,设置进风温度为30~40℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在25~35℃,使其增重在6.5%。取出包衣后的药片,置于40℃烘箱中干燥24~48h,以除去片面上残留的丙酮。
(4)激光打孔取上述药片,置于激光打孔机料斗中,在药片的其中一面上进行激光打孔。调节参数,设置孔径大小为0.5~0.8mm。
B:格列美脲层的包衣
处方:
格列美脲 0.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
聚乙二醇400 6g
滑石粉 4g
95%乙醇(V/V) 2000mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水,一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5,搅拌直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V),一边搅拌一边加入格列美脲,搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中,搅拌直至混匀,再加入滑石粉,搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯,置于包衣机中,设置进风温度为60~80℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在35~45℃,控制包,增重约为3.5~4.0%。
上述可以制得每片含盐酸二甲双胍500mg和格列美脲0.5mg的复方制剂。
实施例2
A:盐酸二甲双胍素片的制备
处方:
盐酸二甲双胍 1000g
聚山梨酯80 17.4g
聚维酮K90 18.6g
纯化水 400g
硬脂富马酸钠 10g
(1)制颗粒将聚山梨酯80、聚维酮K90溶解在纯化水中,作为润湿液,盐酸二甲双胍置于湿法造粒机中,加入上述的润湿液,湿颗粒过16目筛,置于沸腾床中,设置进风温度为70℃进行干燥,至水分在2.5%以内,16目整粒,加入硬脂富马酸钠,混匀。
(2)压片取上述颗粒,置于旋转压片机中,采用直径为9×18mm的椭圆形冲压片,调节片重,调节压力,片重控制在1084mg,硬度控制在200~350N。
B:隔离层的包衣
处方:
羟丙甲纤维素E3 25g
聚乙二醇6000 2g
十二烷基硫酸钠 1.0g
纯化水 500mL
取纯化水,一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠,搅拌直至使其溶解,并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片,置于高效包衣机中,设置进风温度为70~80℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在35~45℃,增重约为1~3%。
C:半透膜层的包衣
处方:
丙酮 1500g
醋酸纤维素398-10 50g
聚乙二醇4000 4.5g
取丙酮置于一容器中,一边搅拌一边加入醋酸纤维素398-10和聚乙二醇4000,搅拌直至溶解,作为半透膜的包衣液。将上述包完隔离层的药片置于高效包衣机中,设置进风温度为30~40℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在25~35℃,使其增重在约4%。取出包衣后的药片,置于40℃烘箱中干燥24~48h,以除去片面上残留的丙酮。
D:隔离层的包衣
处方:
羟丙甲纤维素E3 25g
聚乙二醇6000 2g
十二烷基硫酸钠 1.0g
纯化水 500mL
取纯化水,一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠,搅拌直至使其溶解,并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片,置于高效包衣机中,设置进风温度为70~80℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在35~45℃,增重约为1~3%。包衣后药片干燥40℃烘箱中干燥24~48h,以除去片面上残留的水。
E:格列美脲层的包衣
处方:
格列美脲 2g
聚维酮K30 17.5g
十二烷基硫酸钠 0.5g
无水乙醇 2500mL
取一容器加入无水乙醇,一边搅拌一边加入聚维酮K30和十二烷基硫酸钠,搅拌直至溶解。再一边搅拌一边加入格列美脲,搅拌直至溶解,作为包衣液。取上述包完隔离层的片芯,置于高效包衣机中,设置进风温度为50~70℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在30~35℃,控制包衣增重约为2.0%。
F:防潮层的包衣
处方:
无水乙醇 195g
取一容器加入无水乙醇,一边搅拌一边加入Clear包衣粉,搅拌直至分散均匀。取上述的片芯,置于高效包衣机中,设置进风温度为50~60℃,包衣机的转速为6~15rpm,进风气压为0.3MPa,控制片温保持在30~40℃,控制包衣增重约为1~3%。
上述可以制得每片含盐酸二甲双胍1000mg和格列美脲2mg的复方制剂。
Claims (5)
1.一种用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯(1)和外层的格列美脲层(2)。
2.根据权利要求1所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于所述盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片(3)和素片(3)外层的半透膜层(4)。
3.根据权利要求2所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于所述素片(3)和半透膜层(4)之间设有隔离层(5)。
4.根据权利要求2所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于在半透膜层(4)外设有隔离层(6)。
5.根据权利要求1所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构,其特征在于所述格列美脲层(2)外还包衣有防潮层(7)。
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Granted publication date: 20110727 |