CN1994991A - 一种合成白藜芦醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成白藜芦醇的方法，本发明的方法，包括以下步骤：1)3，5－二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂3，5－二甲氧基苄溴化镁，2)3，5－二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3，5，4’－三甲氧基二苯乙醇，3)3，5，4’－三甲氧基二苯乙醇脱水生成3，5，4’－三甲氧基二苯乙烯，4)3，5，4’－三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇。

Description

一种合成白藜芦醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成白藜芦醇的新方法。
背景技术：
白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，保持血液畅通，它也可防止癌症的发生及发展，白藜芦醇具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。关于白藜芦醇的合成方法文献报道的有
1.通过Perkins反应合成白藜芦醇
早在1941年Spath和Kromp首次尝试乙1，3-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯甲酸钠为底物通过Perkin反应得到顺式缩合产物；然后将该顺式产物置于甲醇和盐酸的混合液48h后顺式产物异构化得到反式结晶。反应式如下
Figure A20061000023200041
refer：J.Org.Chem，1997，62，4821-4826
2.通过Witting反应合成白藜芦醇
Witting反应所需条件温和、产物易分离并具有良好的立体选择性，通过Witting反应合成均二苯乙烯类化合物为众多科学家所采用。以3，5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苄基溴经Witting反应、顺反异构化和去保护基三步反应及分离提纯得到白藜芦醇。反应式如下
refer：Chinese Chemical Letters1998，9(11)，1003-1004
3.通过heck反应合成白藜芦醇
这一路线的关键步骤是通过Heck反应在两个芳环之间形成一个烯键，产物为单一的反式产物。该路线的反应物之一二羟基苯乙烯仍是通过Witting反应由3，5-二羟基苯甲醛制得，所得二羟基苯乙烯的羟基再乙酰化保护。反应式如下
Figure A20061000023200052
refer：Tetrahedron Letters2002，43(4)，597-598Heck法合成白藜芦醇的反应条件对于无水无氧的要求很高，达到比较高的收率有一定的难度，而且钯催化剂的污染很严重。
以上所述方法存在比较普遍的问题是反应的收率不高、反应的条件相对比较苛刻、工业化难度大，另外一个明显的缺点是成本高。本发明的目的是提供了一种制备白藜芦醇的新方法，本方法具有反应收率高、反应条件相对温和、易于实现工业化并且成本低的优点。
发明内容：
本发明提供一种合成白藜芦醇的新方法。
本发明的方法，包括以下步骤：
1)3，5-二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂3，5-二甲氧基苄溴化镁，
2)3，5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇，
3)3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇脱水生成3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯，
4)3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇。
以下通过反应式说明本发明的反应步骤：
步骤1由3，5-二甲氧基苄溴制备3，5-二甲氧基苄基溴化镁(即格氏试剂)
Figure A20061000023200061
在无水四氢呋喃或无水乙醚中反应，反应需要加热或超声，一般情况下超声的效果要更好一些。
步骤2由3，5-二甲氧基苄基溴化镁制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇
Figure A20061000023200062
在无水四氢呋喃或无水乙醚中反应。将上述格氏试剂溶液缓慢滴加到冷却的茴香醛溶液中，室温搅拌至反应完全。茴香醛与格氏试剂的物质的量比1.1～1∶1。然后加稀酸(如稀盐酸、稀硫酸等)或强酸弱碱盐(如氯化铵)的水溶液。回收溶剂，剩余物用有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取，干燥、浓缩得到产品。
步骤3由3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
在甲苯或二甲苯中进行反应。反应中需要加入催化量的酸(如对甲基苯磺酸)。回流去水，反应时间一般为18～26h。
步骤4由3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯制备白藜芦醇
Figure A20061000023200071
反应在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)中进行。在冷却的条件下向3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯的溶液中缓慢滴加三溴化硼溶液。室温搅拌至反应完全，加水。加入有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取、干燥、浓缩，得到产品。
以上方法和现有技术相比，优点在于，反应条件缓和，使用的溶剂范围广泛，操作简单，产率高，纯度高，成本低，适合大规模生产。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：由3，5-二甲氧基苄溴制备3，5-二甲氧基苄基溴化镁(即格氏试剂)
于干燥的1000mL三口反应瓶中加入经过打磨的镁屑26g(1.07mol)、无水THF100mL，开动搅拌，在氮气保护下加热至60℃；缓慢加入231g(1mol)3，5-二甲氧基溴苄和400mLTHF的溶液，加热回流搅拌1h，冷却；于超声波中反应10min，反应剧烈，待镁条消失后，冷却备用。
实施例2：由3，5-二甲氧基苄基溴化镁制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇
于干燥的2000mL三口反应瓶中，加入140g(1.03mol)茴香醛、无水THF40mL，冰水浴冷却到10℃以下；开动搅拌，缓慢加入例1中制备的3，5-二甲氧基苄基溴化镁THF溶液，保持温度在10～15℃内波动；滴加完毕，于室温搅拌2h。反应毕，冰浴冷却，加入氯化铵(30g)和水(100mL)，搅拌30min；将反应物倾入500mL水中，回收溶剂THF。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水氯化钙干燥，旋蒸得到白色固体245g(收率85％)。
实施例3：由3，5，4，-三甲氧基二苯乙醇制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
于干燥的1000mL单口反应瓶中加入3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇144g(0.5mol)、5g对甲苯磺酸和600mL无水甲苯；装上回流去水装置；开动搅拌，缓缓加热至回流；回流18h。反应毕，回收溶剂甲苯。得到的固体在95％乙醇中重结晶，得到102g类白色固体(收率76％)。
实施例4：由3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯制备白藜芦醇
向100mL三口烧瓶中加入3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯0.54g，以40mL无水二氯甲烷溶解，冰水浴冷却至0℃以下，充氮气保护。搅拌下缓慢滴加2.5g三溴化硼的无水二氯甲烷溶液20mL，室温搅拌6h。冰水浴冷却至0℃，滴加冷却蒸馏水50mL，将反应瓶倾入200mL冰水中，搅拌，产生白色沉淀。乙酸乙酯萃取，有机相以饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到黄色粉末，以甲醇/水重结晶，得到类白色固体0.42g，收率92％。

Claims (10)

1.一种制备白藜芦醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)3，5-二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂3，5-二甲氧基苄溴化镁，
2)3，5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇，
3)3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇脱水生成3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯，
4)3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇。
2、权利要求1的方法，其特征在于，步骤1)的反应在无水四氢呋喃或无水乙醚中进行。
3、权利要求1的方法，其特征在于，步骤1)反应在加热或超声条件下进行。
4、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)反应在在无水四氢呋喃或无水乙醚中进行，其中3，5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛的重量比为1∶1-2。
5、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)3，5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛反应完全后，加稀酸或强酸弱碱盐的水溶液，然后回收溶剂，剩余物用有机溶剂萃取，浓缩，干燥，所述稀酸为稀盐酸或稀硫酸，所述强酸弱碱盐为氯化铵，所述用有机溶剂萃取，是以乙酸乙酯或二氯甲烷为萃取液。
6、权利要求1的方法，其特征在于，步骤3)的反应在甲苯或二甲苯中进行，反应中需要加入催化量的酸，回流去水，反应时间为18～26小时。
7、权利要求6的方法，其特征在于，所述加入催化量的酸是甲基苯磺酸。
8、权利要求1的方法，其特征在于，步骤4)的反应在惰性溶剂中进行，在冷却的条件下向3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯的溶液中缓慢滴加三溴化硼溶液，室温搅拌至反应完全，加水，加入有机溶剂萃取、浓缩，干燥。
9、权利要求8的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述加入有机溶剂萃取，是以乙酸乙酯或二氯甲烷为萃取液。
10、权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1)由3，5-二甲氧基苄溴制备3，5-二甲氧基苄基溴化镁
Figure A2006100002320003C1
反应在无水四氢呋喃或无水乙醚中进行，反应需要加热或超声，
步骤2)由3，5-二甲氧基苄基溴化镁制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇
反应在无水四氢呋喃或无水乙醚中进行，将格氏试剂3，5-二甲氧基苄基溴化镁溶液缓慢滴加到冷却的茴香醛溶液中，室温搅拌至反应完全，茴香醛与格氏试剂的物质的量比1～1.1∶1，然后加稀盐酸或稀硫酸或氯化铵水溶液，回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，
步骤3)由3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
反应在甲苯或二甲苯中进行，反应中需要加入催化量的对甲基苯磺酸，回流去水，反应时间一般为18～26小时，
步骤4)由3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯制备白藜芦醇
反应在二氯甲烷或氯仿中进行，在冷却的条件下向3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯的溶液中缓慢滴加三溴化硼溶液，室温搅拌至反应完全，加水，加入乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、浓缩，干燥。
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