CN1985826A - 一种含三环氟喹诺酮甲磺酸盐的注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含药理学上有效量的(±)6－氟－1－甲基－7(1－哌嗪基)－4－氧代－4H－[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2－a)喹啉－3－羧酸甲磺酸盐的注射剂及其制备方法。该注射剂既可制成冻干注射剂也可制成注射液。本发明克服了难于将(±)6－氟－1－甲基－7(1－哌嗪基)－4－氧代－4H－[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2－a)喹啉－3－羧酸制备成适合工业生产以及临床应用注射剂的难题。
Description
技术领域
本发明涉及含喹诺酮类有机酸盐的药物制剂，更具体地说，涉及一种含(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的注射剂及其制备方法和用途。
背景技术
日本新药株式会社在英国专利GBA2190376A(1987年11月18日公开)以及美国专利US4843070(公开日1989年6月27日)中首次报道了(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸，结构式如下：
同时该专利还公开了(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸的1/2硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和马来酸盐的熔点，其中甲磺酸盐的熔点为236～239℃。
日本新药株式会社的Masakuni Ozaki(Animicrobial Agents andChemotherapy，Vol.35，NO.12，1991年12月，p.2490-2495)报道了(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸的体外抗菌活性，与环丙沙星相当，优于氧氟沙星和依诺沙星；并通过实验证实(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸口服给药吸收较差，而其前药(±)6-氟-1-甲基-7[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸，经口服吸收进入血浆后分解为(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸而发挥作用(Animicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.35，NO.12，1991年12月，p.2490-2495)。
虽然(±)6-氟-1-甲基-7[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸已经上市，但是发挥作用的是(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸，但是目前用(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸静脉给药制剂存在着诸多问题：溶解度很小，在各种生理上允许的静脉注射用溶剂中的溶解度均很低，这就限制了将(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸开发成注射剂。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，发明了一种含(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的注射剂。
本发明的另一个目的是提供上述注射剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述注射剂的用途。
一种含药理学上有效量的(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射剂。可将其制成(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐冻干注射剂或(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射液。
本发明的(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐冻干注射剂，可仅含有6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐，也可由(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐和附加剂组成。所述的附加剂可以选自赋型剂、pH调节剂、渗透压调节剂的一种或几种组合。
所述的赋型剂，用于调节冻干成型性和质量，为生理上允许的多元醇、有机酸及其盐等；可以选自：甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、蔗糖、低分子右旋糖、水解明胶、维生素C、枸橼酸、枸橼酸钠、去氧胆酸钠、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡萄糖中的一种或几种组合。优选地选自下列的一种或多种组合：甘露醇、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、乳糖。
所述的pH调节剂，用于调节制剂的pH，增加制剂稳定性，可以选自：盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠的一种或者多种的组合。优选地选自下列的一种或者几种组合：盐酸、甲磺酸、氢氧化钠。
所述的渗透压调节剂，为调节制剂渗透压，可以选自：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、醋酸钠、硫酸钠的一种或几种。优选地选自下列的一种或者几种组合：甘露醇、氯化钠、葡萄糖。
本发明的冻干注射剂，每支含有：(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐5mg-500mg。
所述的冻干注射剂还可包含附加剂，所述的附加剂可选自赋型剂、pH调节剂、渗透压调节剂的一种或几种组合，每支的组成为：
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐5mg-500mg，
赋型剂0mg-1000mg，
pH调节剂0mg-200mg，
渗透压调节剂0mg-1000mg。
本发明的(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐冻干注射剂的制备方法，可以采用现有技术中已知的冻干注射剂制备方法，具体地可采取下列方法中的一种：
a.按上述冻干注射剂处方配制成无菌药液，分装，冻干，轧盖，包装。
b.按上述冻干注射剂处方配制无菌药液经冷冻干燥后，分装，轧盖，包装。
c.按上述冻干注射剂处方配制无菌药液，经喷雾干燥后得无菌粉末，分装，轧盖，包装。
本发明(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射液，除包含(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐和注射用水之外，还可进一步包含渗透压调节剂，或者pH调节剂。
所述的渗透压调节剂，为调节制剂渗透压，可以选自：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、醋酸钠、硫酸钠的一种或者几种。优选地选自下列的一种或者几种组合：甘露醇、氯化钠、葡萄糖。
所述的pH调节剂，用于调节制剂的pH，增加制剂稳定性，可以选自：盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠一种或者多种的组合。优选为下列的一种或者几种组合：盐酸、甲磺酸、氢氧化钠。
分别调节(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的等渗溶液在3.0～7.0范围内，溶液pH在3.0～6.5范围内稳定，优选pH在3.0～5.0。
本发明(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射液，每支组成为：
主药5mg-500mg，
pH调节剂0mg-200mg，
渗透压调节剂0mg-1000mg
注射用水 1-5ml
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射液的制备方法，可以参照现有注射液制备的方法，例如奚念珠主编的《药剂学》，1996年6月第三版，人民卫生出版社，主要的可采取下列制备方法的一种：
a、按上述注射液处方配制成药液并定量分装后，熔封、灭菌、包装。
b、按上述注射液处方配制成药液并定量分装后，压塞、轧盖、包装。
本发明人通过大量的实验令人惊奇地发现(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐在溶解性、稳定性、毒性和吸湿性等方面具有优异的特性。
参考J.Segawa等(J.Med.Chem，1992年6月25，36(13)：1921)的方法制备(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸，其盐酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、草酸盐、L(+)酒石酸盐、甲磺酸盐、反式丁烯二酸盐以及乳酸盐(参见实施例1-10)。
本发明人比较了上述方法制备的(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸盐酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、草酸盐、L(+)酒石酸盐、甲磺酸盐、反式丁烯二酸盐以及乳酸盐的理化性质，结果如下表：
| 项目 | 柠檬酸盐 | 硫酸盐 | 对甲苯磺酸盐 | 顺丁烯二酸盐 | 反丁烯二酸盐 | 草酸盐 | 酒石酸盐 | 乳酸盐 | 盐酸盐 | 甲磺酸盐 |
| 色谱纯度 | 99.7％ | 99.7％ | 99.7％ | 98.9％ | 95.0％ | 98.8％ | 99.7％ | 86.5％ | 99.5％ | 99.5％ |
| 溶解度(水) | 几乎不溶 | 几乎不溶 | 微溶 | 极微溶解 | 几乎不溶 | 几乎不溶 | 极微溶解 | 微溶 | 略溶 | 易溶 |
| 熔点(℃) | 200℃色加深203.7℃变色 | 208℃变色无分解 | 210℃分解变色 | 211℃分解222.4℃变色 | 204℃分解212.5℃变色 | 209℃变色213℃分解 | 224℃变色无分解 | 210℃变色211℃分解 | 220℃变色不分解 | 207℃变色230℃分解 |
| 酸度 | …… | …… | 4.02 | 3.88 | …… | …… | …… | 5.03 | 3.98 | 3.95 |
注：上述溶解度定性表示的依据是《中华人民共和国药典》(2000年版)凡例中标准规定五(2)溶解度的规定，其中盐酸盐：1g能溶于94.1ml水中，属略溶；甲磺酸盐：1g能溶于8.0ml水中，属易溶。
从结果可知：在(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸的这些盐中只有盐酸盐和甲磺酸盐的溶解度较好。因此，我们将这两种盐用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液配成溶液考察其稳定性：
以上的稳定性结果说明，(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸盐酸盐和甲磺酸盐室于温放置3天稳定，4℃放置6天稳定。两者的稳定性无较大差别。此外，我们研究并比较了两者的急毒试验：
| 盐酸盐 | 甲磺酸盐 | |
| 小鼠iv | LD50为123.52mg/kg | LD50为199.34mg/kg |
| 比格犬iv | MLD为82.55mg/kg，LD50为170.90mg/kg | MLD为150mg/kg，LD50为300mg/kg |
以上的结果表明，(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的毒性要比盐酸盐低，安全性高。
通过体外试验证明了(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐具有抗金葡菌、表葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿假单孢菌等革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性，可以用作抗菌剂。
综上所述，本发明的含有(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射剂，在溶解性、稳定性、毒性和吸湿性等方面具有优异的特性，适于工业化生产和临床应用。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备
操作过程：于500ml三口瓶中依次投入(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸20g(0.0573mol)，DMF400ml，搅拌使基本溶解，布氏漏斗放5g硅胶过滤，滤液为浅黄色透明的澄清液。将滤液倒入反应瓶中，搅拌，冷却内温至10℃，慢慢通入HCl(g)，当反应液显现浊时，停止通入HCl，搅拌30分钟后，继续通HCl使反应液pH为2～3，停止通入HCl。搅拌2小时以上。过滤，滤饼用约30mlDMF洗涤，再用少量乙醚洗涤，抽干。温度控制在50℃左右真空干燥，得淡黄色粉状固体12g。收率60％。HPLC含量99.6％。
实施例2.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的制备
操作过程：于500ml三口瓶中依次投入(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸5g(0.0143mol)、DMF150ml，搅拌使基本溶解，布氏漏斗放5g硅胶过滤，滤液为浅黄色透明的澄清液。将滤液倒入反应瓶中，搅拌下冷却内温至10℃左右滴加柠檬酸3.1g(0.0172mol)和DMF50ml的混合液，有类白色固体产生，滴毕，搅拌3小时。过滤，滤饼用约少量DMF洗涤，再用少量乙醚洗涤，抽干。温度控制在50℃左右真空干燥，得类白色固体5.5g。收率71％。HPLC含量99.7％。
实施例3.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸硫酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率64.3％。HPLC含量99.7％。
实施例4.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸对甲苯磺酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率70％。HPLC含量99.7％。
实施例5.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸顺丁烯二酸酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率48％，HPLC含量98.9％。
实施例6.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸草酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率87.4％，HPLC98.8％。
实施例7.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸L(+)酒石酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率76.9％，HPLC含量99.7％。
实施例8.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的制备
操作过程：于500ml三口瓶中依次投入(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸100g(0.27mol)、DMF1500ml，搅拌使基本溶解，布氏漏斗放50g硅胶过滤，滤液为浅黄色透明的澄清液。将滤液倒入反应瓶中，搅拌，冷却内温至10℃左右，滴加甲磺酸50ml和DMF100ml的混合液，pH2～3，搅拌12小时。过滤，滤饼用约少量DMF洗涤，再用少量乙醚洗涤，抽干。温度控制在50℃左右真空干燥，得类白色固体77.5g。收率61.5％，HPLC含量99.5％。
实施例9.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸反式丁烯二酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率60％，HPLC含量94.9％。
实施例10.(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸乳酸盐的制备
操作过程：参照(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸柠檬酸盐的操作过程，得类白色固体，收率60％，HPLC含量94.9％。
实施例11：冻干注射剂A
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g
制备方法：
a.按上述制剂处方，取(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，加注射用水1000mL溶解。
b.加入注射用水量0.2％的活性炭脱色，粗滤，滤过除炭。
c.采用微孔滤膜滤过除菌，测定药液含量，计算装量，分装，冻干，轧盖，包装。
实施例12：冻干注射剂B
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g
甘露醇50g
制备方法如下：
a.按上述制剂处方，称取(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，甘露醇50g，加注射用水2000mL溶解。
b.加入注射用水量0.2％的活性炭脱色，粗滤，滤过除炭。
c.采用微孔滤膜滤过除菌，测定药液含量，计算装量，分装，冻干，轧盖，包装。
实施例13：注射液A
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，
氯化钠45g，
甲磺酸调节pH3.0～5.0，
注射用水5000ml
采取以下步骤制备：
a.按上述制剂处方，称取6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，氯化钠45，加注射用水4500mL溶解。
b.采用甲磺酸调节溶液pH3.0～5.0，加注射用水至配制量。
c.加入注射用水量0.1％的活性炭脱色，粗滤，滤过除炭。
d.精滤，测定药液pH、澄明度、含量，计算装量，分装，熔封，灭菌，包装。
实施例14：注射液
6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，
葡萄糖250g，
甲磺酸调节pH3.0～5.0，
注射用水5000ml
制备采取以下步骤制备：
a.按上述制剂处方，称取6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐50g，葡萄糖250g，加注射用水4500mL溶解。
b.采用甲磺酸调节溶液pH3.0～5.0，加注射用水至配制量。
c.加入注射用水量0.1％的活性炭脱色，粗滤，滤过除炭。
d.精滤，测定药液pH、澄明度、含量，计算装量，分装，熔封，灭菌，包装。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出多种形式的修改、替换或变更。
体外抗菌试验
一、试验方法
1.材料与方法
(1)试验药物：(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐、盐酸盐，左氧氟沙星，环丙沙星，加替沙星
(2)试验用细菌：金葡菌、表葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿假单孢菌等。
(3)培养基及培养条件
A.金葡菌和表葡菌用法国梅里埃生产的MH培养基(含2％的NaCl)，35℃培养24h观察结果。
B.嗜血流感菌在MH培养基中(PH7.4～7.6)加5％脱纤维兔血制成“巧克力”培养基，5％CO2环境中37℃培养24h。
C.肺炎链球菌在MH培养基中加入5％脱纤维兔血，于35℃ 5％CO2环境中培养24h。
D.其它革兰氏阴性杆菌均为MH培养基，37℃培养16～18h。
E.厌氧菌选用厌氧菌专用培养基，在厌氧盒(梅里埃产品)内35℃培养48h。
2.试验方法
MIC的测定方法：采用NCCLs(99)推荐琼脂平皿二倍稀释法，用多点接种仪于含药平皿表面定量接种细菌法测定受试药物的最低抑菌浓度(MIC)。菌液终浓度为105CFU/ml，药物终浓度为64、32、16.........0.004mg/L。未见细菌生长平皿内所含药物最低浓度为其最低抑菌浓度(MIC值)。
二、试验结果
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐及盐酸盐的体外抗菌活性试验结果
| 细菌(菌号) | MIC(μg/ml) | ||||
| 盐酸盐 | 甲磺酸盐 | 左氧氟沙星 | 环丙沙星 | 加替沙星 | |
| 金葡菌ATCC29213 | 0.06 | 0.125 | 0.06 | 0.125 | 0.015 |
| 金葡菌MRSA 04-1 | 64 | 64 | 32 | 64 | 8 |
| 金葡菌MRSA 04-2 | 64 | 64 | 64 | 64 | 8 |
| 金葡菌MRSA 04-3 | 64 | 64 | 64 | 64 | 8 |
| 金葡菌MRSA 04-4 | 32 | 32 | 64 | 16 | 8 |
| 金葡菌MRSA 04-5 | 64 | 64 | 64 | 64 | 8 |
| 金葡菌MSSA 04-1 | 0.5 | 0.25 | 0.125 | 0.25 | 0.06 |
| 金葡菌MSSA 04-2 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.5 | 0.03 |
| 金葡菌MSSA 04-3 | 0.06 | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 0.015 |
| 金葡菌MSSA 04-4 | 64 | 64 | 64 | 32 | 8 |
| 金葡菌MSSA 04-1 | 0.5 | 0.5 | 0.125 | 0.25 | 0.03 |
| 表葡菌MRSE 6 | 0.5 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.25 |
| 表葡菌MRSE 7 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 表葡菌MRSE 8 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 表葡菌MRSE 9 | 0.5 | 0.25 | 64 | 0.5 | 0.25 |
| 表葡菌MRSE 10 | 8 | 32 | 64 | 16 | 4 |
| 表葡菌MRSE 04-2 | 4 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 表葡菌MRSE 04-3 | 4 | 2 | 2 | 8 | 0.5 |
| 表葡菌MRSE 04-4 | 16 | 1 | 0.5 | 0.25 | 0.06 |
| 表葡菌MRSE 04-5 | 8 | 8 | 16 | 32 | 4 |
| 大肠埃希菌ATCC25922 | 0.125 | 2 | 8 | 4 | 8 |
| 绿假单孢菌ATCC27853 | 0.06 | 0.03 | 0.06 | 0.008 | 0.008 |
| 大肠埃希菌ESBLs-1 | 1 | 2 | 0.5 | 0.25 | 0.25 |
| 大肠埃希菌ESBLs-2 | 64 | 4 | 16 | 8 | 8 |
| 大肠埃希菌 | 16 | 16 | 16 | 64 | 4 |
| 细菌(菌号) | MIC(μg/ml) | ||||
| 盐酸盐 | 甲磺酸盐 | 左氧氟沙星 | 环丙沙星 | 加替沙星 | |
| ESBLs-3 | |||||
| 大肠埃希菌ESBLs-5 | 0.06 | 1 | 8 | 4 | 4 |
| 大肠埃希菌 04-1 | 16 | 0.5 | 0.125 | 0.125 | 0.06 |
| 大肠埃希菌 04-2 | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 2 |
| 大肠埃希菌 04-3 | 0.06 | 0.06 | 0.5 | 0.06 | 0.06 |
| 大肠埃希菌 04-4 | 0.06 | 0.03 | 0.125 | 0.03 | 0.06 |
| 大肠埃希菌 04-5 | 0.06 | 0.125 | 0.125 | 0.06 | 0.06 |
| 肺炎克雷伯菌 0.4-1 | 1 | 0.5 | 0.125 | 0.125 | 0.03 |
| 肺炎克雷伯菌 0.4-2 | 0.06 | 0.008 | 0.015 | 0.008 | 0.03 |
| 肺炎克雷伯菌 0.4-3 | 0.06 | 0.25 | 0.03 | 0.25 | 0.03 |
| 肺炎克雷伯菌 0.4-4 | 0.06 | 0.008 | 0.015 | 0.008 | 0.015 |
| 肺炎克雷伯菌 0.4-5 | 0.06 | 0.008 | 0.03 | 0.008 | 0.015 |
| 肺炎克雷伯菌ESBLs-1 | 8 | 8 | 32 | 64 | 4 |
| 肺炎克雷伯菌ESBLs-2 | 0.5 | 0.06 | 0.125 | 0.06 | 0.008 |
| 肺炎克雷伯菌ESBLs-4 | 0.5 | 0.06 | 0.125 | 0.06 | 0.008 |
| 肺炎克雷伯菌ESBLs-5 | 0.5 | 0.06 | 0.125 | 0.06 | 0.008 |
结论：(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-A)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐和盐酸盐的体外抗菌活性基本相同。盐酸盐和甲磺酸盐除对金葡菌MRSA菌株的体外抗菌活性不如加替沙星外，对其余所试菌株的体外抗菌活性(MIC值)基本与加替沙星相当。
Claims (24)
1.一种含有药理学上有效量的(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐注射剂。
2.根据权利要求1所述的注射剂，可以是注射液。
3.根据权利要求1所述的注射剂，可以是冻干注射剂。
4.根据权利要求3所述的注射剂，其中所述的冻干注射剂是无菌冻干品。
5.根据权利要求3所述的注射剂，其中所述的冻干注射剂可以仅由(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐组成，或者还可以包含附加剂。
6.根据权利要求5所述的注射剂，其中所述的附加剂选自赋型剂、pH调节剂、渗透压调节剂的一种或几种组合。
7.根据权利要求6所述的注射剂，其中所述的赋形剂选自下列的一种或者几种的组合：
甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、蔗糖、低分子右旋糖、水解明胶、维生素C、枸橼酸、枸橼酸钠、去氧胆酸钠、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡萄糖。
8.根据权利要求7所述的注射剂，其中所述的赋形剂选自下列的一种或者几种的组合：
甘露醇、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、乳糖。
9.根据权利要求6所述的注射剂，其中所述的pH调节剂选自下列的一种或者几种的组合：
盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠。
10.根据权利要求9所述的注射剂，其中所述的pH调节剂选自下列的一种或者几种的组合：
盐酸、甲磺酸、氢氧化钠。
11.根据权利要求6所述的注射剂，其中所述的所述渗透压调节剂选自下列的一种或者几种的组合：
甘露醇、氯化钠、葡萄糖、醋酸钠、硫酸钠。
12.根据权利要求6所述的注射剂，其中所述的所述渗透压调节剂选自下列的一种或者几种的组合：
甘露醇、氯化钠、葡萄糖。
13.根据权利要求3至12中任一权利要求所述的注射剂，其中每支冻干注射剂含有(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐5mg-500mg。
14.根据权利要求13所述的注射剂，其中每支冻干注射剂的组成为：
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐5mg-500mg，
赋型剂0mg-1000mg，
pH调节剂0mg-200mg，
渗透压调节剂0mg-1000mg。
15.根据权利要求3至14任一权利要求所述注射剂的制备方法，可以采取下列方法的一种：
a.按上述冻干注射剂处方配制成无菌药液，分装，冻干，轧盖，包装；或者
b.按上述冻干注射剂处方配制无菌药液经冷冻干燥后，分装，轧盖，包装；或者
c.按上述冻干注射剂处方配制无菌药液，经喷雾干燥后得无菌粉末，分装，轧盖，包装。
16.根据权利要求15所述的制备方法，包括按冻干注射剂处方配制成无菌药液，分装，冻干，轧盖，包装。
17.根据权利要求2所述的注射剂，其中所述的注射液包含(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐、渗透压调节剂和pH调节剂。
18.根据权利要求17所述的注射剂，其中所述的渗透压调节剂选自下列的一种或者几种的组合：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、硫酸钠。
19.根据权利要求17所述的注射剂，其中所述的pH调节剂选自下列的一种或者几种的组合：盐酸、甲磺酸、氢氧化钠。
20.根据权利要求17所述的注射剂，其中所述注射液的pH范围在3.0-6.5之间。
21.根据权利要求20所述的注射剂，其中所述注射液的pH范围在3.0-5.0之间。
22.根据权利要求2、17至21任一权利要求所述的注射剂，其中所述的注射液每支包含：
(±)6-氟-1-甲基-7(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并(3，2-a)喹啉-3-羧酸甲磺酸盐5mg-500mg，
pH调节剂0mg-200mg，
渗透压调节剂0mg-1000mg。
23.根据权利要求2、17至22任一权利要求所述注射剂的制备方法，可采取下列制备方法的一种：
a、按上述注射液处方配制成药液并定量分装后，熔封、灭菌、包装；或者
b、按上述注射液处方配制成药液并定量分装后，压塞、轧盖、包装。
24.权利要求1至14或者17至22任一权利所述的注射剂作为抗菌剂的用途。
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