CN1972944A - 新颖螺吲哚啉或螺异喹啉化合物、其使用方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明大体上涉及烟碱型乙酰胆碱受体(nACh受体)的配体、nACh受体的活化和与烟碱型乙酰胆碱受体缺陷或故障有关的疾况(尤其是脑部)的治疗的领域。此外，本发明还涉及充当α7 nACh受体亚型的配体的新颖化合物(例如，吲唑和苯并噻唑)、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的组合物和这些化合物的使用方法。
Description
技术领域
本发明涉及新颖螺吲哚啉和螺异喹啉化合物及其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，这些化合物，例如，可用作哺乳动物中的心脏保护剂或神经保护剂。本发明包括含有螺吲哚啉或螺异喹啉化合物的组合物和用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗或预防的患者投用螺吲哚啉或螺异喹啉化合物。所述疾病或病症包括，例如，血管或心血管疾病或病症，诸如动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性神经病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变、偏头痛；和神经性疾病或病症，诸如糖尿病周围神经病变、疼痛、中风、脑缺血和帕金森氏病。本发明还涉及Mas G蛋白偶联受体的调节剂，包括，例如，如文中公开的螺吲哚啉或螺异喹啉化合物。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)分享共用结构基元，该基元具有7种介于22至24个疏水性氨基酸之间的序列，形成7个α螺旋，其中每一个螺旋跨越细胞膜。这些跨膜螺旋通过氨基酸链连接，在膜外侧上的第四和第五个跨膜螺旋之间具有一个较大的环。另一个较大的环主要由亲水性氨基酸构成，连接膜外侧上第五个和第六个跨膜螺旋。所述受体的羧基端位于细胞内，而氨基端位于细胞外空间。认为连接第五和第六个螺旋的环以及羧基端与G蛋白相互作用。目前，已经识别的G蛋白是Gq、Gs、Gi和Go。
在生理条件下，GPCR在细胞膜中处于两个不同状态或构象之间的平衡：“非活性”状态和“活性”状态。非活性状态下的受体不能联系到细胞内转导通路而产生生物反应。受体向活性状态的构象改变允许联系到转导通路并产生生物反应。生理学上，这些构象改变随一种分子与该受体的结合而被诱发。几种类型的生物分子可与特定受体结合，诸如肽、激素或脂质，并且会引起细胞反应。特殊细胞反应的调节能非常有用于治疗疾病状态，并且许多充当GPCR的化学剂有用于治疗疾病。
Mas原痛基因编码GPCR蛋白(Mas)，并且首先通过其肿瘤基因特性而活体内被检测，所述特性源于其5′侧区的重排(Young，D.et al.，Cell 45：711-719(1996))。后来的研究表明，Mas的肿瘤基因特性看来似乎是微不足道的。对于Mas受体而言，经识别的活化受体的缺乏已经明确了其难以完成它的生物角色。
起初，人们认为血管紧张素(Ang II)肽是Mas受体的配体(Jackson et al.，Nature335：437-440(1988))。然而，后来确定，Mas受体转染细胞中的细胞内钙反应仅发生在已经表达Ang II受体的细胞中(Ambroz et al.Biochem.Biophys.Acta 1133：107-111(1991))。其它实验证明了Mas受体在Ang II刺激之后调控Ang II受体的细胞内信号转导的可能作用(von Bohlen und Halbech et al.，J.Neurophysiol.83：2012-2020(2000))。此外，Dong等人报道Mas受体并不结合血管紧张素I和II，而是结合叫做NPFF的肽，但是此结合是相当弱的(EC50约400 nM)(Dong et al.，Cell 106：619-632(2001))。近来报道生物学相关血管紧张素片段Ang(1-7)(H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH)对Mas受体具有高亲和力(Kd＝0.33nM)(Santos，R.A.S.et al.，PNAS 100：8258-8263(2003))，这可能针对Mas受体在血压调节和血栓形成中的可能作用。
肾素/血管紧张素系统是用来调控血压的主要通道之一。当存在儿茶酚胺或血管紧张素II时或者当血液中钠或氯离子浓度下降时，肾脏灌注压下降，从而在肾中产生肾素。肾素催化血管紧张素原转化为其非活性代谢物血管紧张素I。血管紧张素转化酶催化血管紧张素I转化为血管紧张素II，血管紧张素II是作用于血管紧张素II受体的强大血管收缩剂。据报道，Ang(1-7)的心血管作用和压力反射(baroreflex)作用抵消血管紧张素II的作用。作用于AT2受体的血管紧张素II导致血管收缩，并同时导致血压升高。而据报道，作用于Mas受体的Ang(1-7)导致血管舒张，和血压降低(Santos，R.A.et al.，Regul.Pept.91：45-62(2000))。
心肌梗塞的标准治疗是通过血栓溶解或经皮腔内冠状动脉成形术进行局部面积的再灌注。对受影响面积的血流堵塞和回流的释放是心脏组织存活的关键；然而，通常在再灌注心脏组织中观察到超过由缺血所造成的损伤。再灌注损伤的表现包括心律不齐、可逆性收缩功能障碍-心肌顿抑、内皮细胞功能障碍和细胞死亡。目前，对再灌注损伤没有可用的有效治疗。已显示，Ang(1-7)改善使用离体大鼠心脏的缺血/再灌注模型中的缺血后心肌功能。(Ferreira，A.J.et al.，Braz.J.of Med.and Biol.Res.35(9)：1083-1090(2002))。
除心肌梗塞的直接副作用外，随后的收缩功能丧失、瘢痕和组织重塑常常导致充血性心力衰竭(CHF)。Framingham Heart Study跟踪表明：22％的男性和46％的女性心肌梗塞受害者将会在心脏病发作之后的6年之内因CHF而致残。虽然在充血性心脏病的治疗和预防中取得了显著进展，但是对CHF患者的预后仍然不足。近来研究报道，12％的患者在诊断的三个月内死亡，33％在一年之内死亡而大约60％在5年之内死亡。
高血压是造成CHF的最普遍因素。美国心脏协会(American Heart Association)估计75％的CHF病例具有先行的高血压。在大部分高血压患者个体中，心输出量正常，但小动脉循环中的阻力增加，导致心脏泵血难以克服周围阻力和灌注周围组织。左室发展成血压过度增大，导致心肌重塑和泵血能力降低，进而导致心脏功能降低循环。血压控制是治疗慢性CHF的有效手段，已经为发展高血压疗法做了大量工作。其中最重要的是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。ACEI阻断血管紧张素I向血管紧张素II的转化。另外，使用作用于β肾上腺素能受体并抑制心脏的交感神经支配的β阻断剂来治疗慢性高血压。虽然这些疗法是有效的，但会伴随使用产生副作用。因此，它们不能被所有个体容忍，而仍然需要可替代这些疗法的新的有效的疗法。
已显示，Ang(1-7)在许多血管床中具有血管扩张性作用，这些血管床包括：犬猪冠状动脉、大鼠主动脉和猫肠系膜动脉。已显示，Ang(1-7)在自发性高血压大鼠和Dah1盐敏感性大鼠中的慢性灌注降低平均动脉血压。已显示Ang(1-7)阻断离体人动脉中AngII诱发的血管收缩和正常血压男性中Ang II引起的前臂循环中的对抗血管收缩。已经在血压正常和高血压患者中观察到由Ang II引起的基础前臂循环中相同程度的直接血管舒张。另外，虽然机理尚不清楚，但相信Ang(1-7)增强了舒缓激肽(bradykinin)的血管舒张作用。
Ang(1-7)是Mas受体的内源性配体的这一发现证明了开发调节Mas受体活性的治疗性物质的重要性。然而，Ang(1-7)的固有不稳定性和口服投药后不被吸收的可能性使得它不能作为治疗剂。这些考虑使得开发用于安全并有效地治疗和/或预防人类疾病的Mas受体的药理学有效调节剂显得重要。
在本申清案中全篇引用的任何文献均不应理解为承认该文献对本申请案而言为先有技术。
发明内容
申请者已制备出新颖螺吲哚啉和螺异喹啉化合物和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药，这些化合物可用作，例如，哺乳动物中的心脏保护剂和神经保护剂。
尽管上文引用的文献表明Mas受体的激动剂会具有心脏保护性并会降低血压，然而申请者意外识别出可充当Mas受体的反向激动剂的化合物，这些化合物具有心脏保护性并且不提升血压。例如，文中公开的化合物75可充当Mas受体的反向激动剂(见实例23，图1和表2)，具有心脏保护性(见实例24和图2-5)，并且不提升血压(见实例25和图6)。
Mas受体是与Gq G蛋白偶联的GPCR。尽管有一系列Ang(1-7)作为Mas受体的配体的证据(见Santos et al.，同上，2003)，但此处本申请者方便地选取了一个并不依赖使用Mas受体的配体的分析。因此，该分析不会因使用Mas受体的特殊配体而产生偏差。申请者已经在细胞中过表达Mas受体，使得所述受体在缺少配体的情况下为组成性活性。申请者已经使用IP3分析来筛选减少Mas受体功能性量的化合物，并于本文公开几种能显著降低Mas受体功能性的化合物。所述化合物可充当Mas受体的反向激动剂。“反向激动剂”是指与受体结合以便减少在缺少激动剂情况下所观察到的受体的基线细胞内反应的化合物。
虽然本发明化合物对Mas受体具有活性，但应了解，本发明化合物也可以对会引起该化合物的一些生物学特性(例如，对血压的作用，心脏保护作用或神经保护作用)的其它受体具有活性。举例来说，与Mas受体基因相关的几种基因—叫做Mas相关基因或mrg，在此领域中是已知的(Dong et al.同上，2001)。同样，如上文所提及，已经发现叫做NPFF的肽与Mas受体结合，但此结合很弱(Dong et al.同上，2001)。NPFF肽与疼痛反应有关，并且据报道对心血管系统具有作用(Allard et al.J.Pharmacol Exp.Ther.274：577-583(1995)；laguzzi et al.，Brain Res.711：193-202(1996))。NPFF肽以高亲和力与两种神经肽Y-如GPCR(称为NPFF1)(Kd＝1.3nM)和NPFF2(Kd＝0.3nM)结合(Bonini et al.，J.Biol.Chem.275：39324-39331(2000)；Elshourbagy et al.，J.Biol.Chem.，275：25965-25971(2000))。
本发明包括式(I)螺吲哚啉和螺异喹啉：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中：
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基。
式(I)化合物进一步于下文描述。
本发明还涉及经放射性标记的式(I)化合物，包括，但不限于：含有一个或多个2H(也写为D，指氘)、3H(也写为T，指氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I原子的化合物。
式(I)的螺吲哚啉和螺异喹啉化合物或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药(“本发明化合物”)可用作心脏保护剂和/或神经保护剂。在一个实施例中，本发明化合物不显著升高血压。本发明化合物也可用于治疗、预防和/或控制血管或心血管疾病或病症，包括，但不限于：动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压(high blood pressure)、高血压(hypertension)、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性神经病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变、其它血管疾病或病症和偏头痛。本发明化合物也可用于治疗、预防和/或控制需要该治疗、预防和/或控制的患者中的神经性疾病或病症，包括，但不限于：糖尿病周围神经病变、疼痛、中风、脑缺血和帕金森氏病。本发明化合物也可作为心脏保护剂或神经保护剂用在处于所述疾病和病症的危险中的患者中。
在一个实施例中，本发明化合物与其它用于治疗血管、心血管或神经性疾病或病症的化合物结合使用。例如，在一个实施例中，本发明化合物与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂结合使用或替代后者使用，来治疗常规上使用这些ACE抑制剂治疗的疾病或病症。
本发明进一步涉及用于分析本发明化合物或另一化合物与Mas受体结合的能力的方法，所述方法包括使经放射性标记的本发明化合物与能够表达Mas受体的细胞接触。本发明还涉及用于分析本发明化合物或另一化合物调节Mas受体功能性的能力的方法，所述方法包括使本发明化合物与能够表达Mas受体的细胞接触。
本发明还涉及用于治疗或预防可通过抑制Mas受体功能来治疗或预防的病症的方法，包括向有此需要的患者投用有效量的本发明化合物。在一个实施例中，该病症是血管或心血管疾病或病症，而在另一个实施例中，该病症是神经性疾病或病症。
本发明进一步涉及用于抑制细胞中Mas受体功能的方法，包含使能够表达Mas受体的细胞与有效量的本发明化合物接触。
本发明进一步涉及包含本发明化合物和医药上可接受的媒剂或赋形剂的医药组合物。这些组合物可用作心脏保护剂和/或神经保护剂并可用于治疗或预防患者中的血管或心血管病症和/或神经系统病症。
本发明进一步涉及用于治疗血管或心血管病症和/或神经系统病症的方法，包括向有此需要的患者投用本发明化合物。
本发明进一步涉及用于预防血管或心血管病症和/或神经系统病症的方法，包括向有此需要的患者投用本发明化合物。
本发明进一步涉及用于控制血管或心血管病症和/或神经系统病症的方法，包括向有此需要的患者投用本发明化合物。
本发明进一步涉及用于制造药物的方法，包括混合本发明化合物和医药上可接受的媒剂或赋形剂的步骤。在一特殊实施例中，一种包含本发明化合物的药物适用于治疗、预防和/或控制血管或心血管病症和/或神经系统病症。在另一个实施例中，一种包含本发明化合物的药物适合用作心脏保护剂或神经保护剂。
本发明进一步涉及用在通过疗法治疗人类或动物体的方法中的如文中所述的本发明化合物。
本发明还涉及用于识别心脏保护剂化合物的方法，包括a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。在一个实施例中，Mas受体是人。在另一个实施例中，心脏保护化合物是Mas受体的反向激动剂或拮抗剂。在另一个实施例中，心脏保护化合物是Mas受体的反向激动剂。在另一个实施例中，确定受体功能性是否降低的步骤包括使用IP3分析。本发明进一步涉及根据所述方法识别的心脏保护化合物。在一个实施例中，心脏保护化合物是反向激动剂。在另一个实施例中，心脏保护化合物是不显著升高血压的反向激动剂。
本发明也涉及用于识别心脏保护化合物的方法，包括a)使候选化合物与Mas受体接触，b)确定受体功能性是否被降低，和c)确定该化合物对血压的作用，其中受体功能性的降低和血压的不显著增加表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明进一步涉及用于识别细胞中Mas受体的方法，包括使能表达Mas的细胞与有效量的通过下述方法识别的心脏保护化合物接触，所述方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明还涉及用于制备一种组合物的方法，包括识别心脏保护化合物和接着混合此调节剂与载剂，其中所述调节剂通过包括以下步骤的方法识别：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明还涉及包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。本发明进一步涉及用于在需要心脏保护的个体中实现心脏保护作用的方法，包括向所述个体投用有效量的所述医药组合物。本发明还涉及用于治疗或预防需要此治疗或预防的个体中的血管或心血管疾病或病症的方法，包括向所述个体投用有效量的所述医药组合物。在一个实施例中，所述血管或心血管疾病或病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。在另一个实施例中，所述血管或心血管疾病或病症是再灌注损伤、急性心肌梗塞、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大或血管肥厚。
本发明还涉及在需要改变的个体中实现心血管功能的所需改变的方法，包括投用有效量包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述识别方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物；并且其中所述心血管功能的所需改变是心室收缩功能的增加。
本发明还涉及用于制造包含所述医药组合物的药物的方法，所述药物用于治疗血管或心血管疾病。本发明进一步涉及用于制造包含所述医药组合物的药物的方法，所述药物用作心脏保护剂。
另外，本发明还涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的化合物。例如，本发明涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的Mas受体的反向激动剂。本发明还涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的式(I)化合物。
本发明还进一步涉及包含含有本发明化合物的容器的试剂盒。此试剂盒可能另外包含使用本发明化合物治疗、预防和/或控制前述疾病或病症中的任一种的说明书。
可以参考下文的详细描述和示范性实例来更完整地理解本发明，所述实例用于举例说明本发明的非限制性实施例。
附图说明
图1显示本文公开的化合物75的IP3分析，此分析使用了过表达人类Mas受体的HEK293细胞，导致这些细胞中Mas受体的组成性活性。
图2显示用化合物75或媒剂处理过的离体大鼠心脏中缺血-再灌注分析的结果。
图3显示用化合物75或媒剂(对照物)处理过的离体大鼠心脏中另一个缺血-再灌注分析的结果。
图4显示来自图3中所示的缺血-再灌注分析的离体大鼠心脏中的舒张末期压(EDP)读数。
图5显示来自图3中所示的缺血-再灌注分析的经选择的离体大鼠心脏中的心外膜电图记录。
图6显示用化合物75、媒剂或对照化合物血管紧张素II(AngII)和硝普钠(sodiumnitroprusside，SNP)处理过的大鼠中的血压测量结果。
具体实施方式
式(I)的螺吲哚啉和螺异喹啉化合物
本发明包括式(I)的螺吲哚啉和螺异喹啉化合物：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中A、B、E、G、W、X、Y、Z、o和R1如上文所定义(“本发明化合物”)。
应了解，为清楚起见在单独实施例中描述的本发明的某些特征也可以在一个实施例中组合提供。相反，为简洁起见在一个实施例中描述的本发明的各种特征也可以以任何合适的子组合单独提供。
在一个实施例中，E是-(CH2)P-，其中p是0、1或2。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(Ib)表示：
其中，在式(Ib)的各个变量具有文中所述的相同含义，并且p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在其它实施例中p是1。而在其它实施例中p是2。
在另一个实施例中，W、X、Y和Z均为-CH-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(卤素)-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(Cl)-或-C(F)-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(CH3)-、-C(OCH3)-、-C(OH)-、-C(OS(＝O)2CH3)或-C(CF3)-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(异丙基)-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(叔丁基)-。
在另一个实施例中，W、Y和Z均为-CH-和X是-C(CH3)-。
在另一个实施例中，W、X和Z均为-CH-和Y是-C(F)-或-C(Cl)-。
W和Y也可均为-CH-而X和Z是经取代的碳原子。优选地，X和Z经低碳数烷基、卤素、羟基或低碳数烷氧基取代。最优选地，W和Y均为-CH-和X和Z均为-C(CH3)-或-C(CF3)-。
W和Y也可均为-CH-而X和Z各自分别为-CH-或经取代的碳原子。优选地，X和Z经低碳数烷基、卤素、羟基或低碳数烷氧基取代。最优选地，W和Y均为-CH-和X和Z各自分别为-CH-、-C(CH3)-、-C(CF3)-、-C(异丙基)-或-C(叔丁基)-。
形成另一亚类，其中A和B均为-(CH2)2-或者A和B之一是-(CH2)2-而另一个是-(CH2)-。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是环丁基。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-环丁基。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-环丙基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-(CH2)2CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是苯基。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH(OH)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝CH2)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是H。
在另一个实施例中，p是0且R1是H。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)环丁基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)CH(Ar)2。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)CH(CH3)2。
在另一个实施例中，p是0且R1是-S(＝O)2-4-氯-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)萘-1-基。
在另一个实施例中，p是1且R1是3，4-二甲氧基苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是3，4-二氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)NH-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-(4-甲基-3-硝基-苯甲酰氧基)-环己基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-羟基-环己基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-3-硝基-4-甲基-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-4-氟-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-2-甲氧基-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-环己基氨甲酰氧基-环己基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-(3，4-二氟-苯甲酰氧基)-丙基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-3-硝基-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-2-氟-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-4-甲氧基-苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是2，4-二甲基苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)O-叔丁基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-C(＝O)-2-氯-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是-S(＝O)2-4-硝基-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是3-氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是4-氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是3，4-二氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是4-甲基苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-氟苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是6-氯-吡啶-3-基。
在另一个实施例中，p是0且R1是4-三氟甲基苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-甲氧基羰基-乙基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-羧基-乙基。
在另一个实施例中，p是2且R1是-CH2CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-苯基硫基-乙基[即，-(CH2)2S-苯基]。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)-叔丁基。
在另一个实施例中，p是2且R1是-S-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是1-苯基-乙基[即，-CH(苯基)CH3]。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-羧基-烯丙基[即，-CH2C(CO2H)＝CH2]。
在另一个实施例中，p是1且R1是四氢-吡喃-2-基。
在另一个实施例中，p是0且R1是3-甲基-丁-2-烯基[即，CH2CH＝C(CH3)2]。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是1-甲基-2-苯基-乙基[即，CH(CH3)CH2-苯基]。
在另一个实施例中，p是1且R1是[1，3]二氧戊环-2-基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)-4-甲氧基-苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)O-乙基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝O)-4-氯-苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基，也可由下式表示：
在另一个实施例中，p是0且R1是4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基。
在另一个实施例中，p是2且R1是1H-吲哚-3-基。
在另一个实施例中，p是0且R1是2-甲基硫基-丙基，并且可由式-CH2CH(CH3)SCH3表示。
在另一个实施例中，p是0且R1是3-甲基硫基-丙基。
在另一个实施例中，p是1且R1是2-氯-4-氟苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是2，4-二氯苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是4-三氟苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是4-叔丁基苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是3-氯苯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是丁-3-炔基[即，-CH2CH2CH2C≡CH]。
在另一个实施例中，p是1且R1是1H-吡咯-2-基。
在另一个实施例中，p是1且R1是噻吩-3-基。
在另一个实施例中，p是1且R1是噻吩-2-基。
在另一个实施例中，p是1且R1是呋喃-3-基。
在另一个实施例中，p是2且R1是-CH2NH2。
在另一个实施例中，p是2且R1是-CH2CH2NH2。
在另一个实施例中，p是0且R1是-环丁基。
在另一个实施例中，p是1且R1是环戊基。
在另一个实施例中，p是1且R1是环己基。
在另一个实施例中，p是1且R1是环己-3-烯基。
在另一个实施例中，p是0且R1是3，4，4-三氟-丁-3-烯基，且可由下式表示：
在另一个实施例中，p是0且R1是己-5-烯基[即，-(CH2)3CH2CH＝CH2]。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)-Ar。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH2-Ar或G是-C(＝O)CH(Ar)2。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)NH-Ar或-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(烷基)。
在另一个实施例中，G是-S(＝O)2-Ar。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的苯基；优选为单或双取代苯基；最优选为经卤素、低碳数烷基或低碳数烷氧基取代的单或双取代苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的甲氧基苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和对位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的呋喃。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的吡啶。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的噻吩。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的金刚烷。
在另一个实施例中，Ar是2-氯噻吩。
在另一个实施例中，Ar是苯并(1，3)二氧杂环戊烯。
在另一个实施例中，Ar是芴-9-酮。
在另一个实施例中，Ar是吗啉。
在另一个实施例中，G是丁基。
在另一个实施例中，G是苯乙基(即，-CH2CH2-苯基)。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)-环丁基。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)O-叔丁基。
在另一个实施例中，G是H。
在另一个实施例中，G是2，4-二甲基苄基。
在另一个实施例中，G是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基。
在另一个实施例中，G是3，4-氯苄基。
在另一个实施例中，G是环丙基甲基。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)芳基，其中此芳基是苯基、萘基或芴基并且各芳基视情况经1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基分别选自由卤素、C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氧基(＝O)组成的群组，或者两个相邻的取代基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元杂环。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)芳基，其中此芳基是苯基或萘基并且各芳基视情况经1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基分别选自由氯、氟、溴、-OCH3、-OCH2CH3、硝基、-CH3、-CH2CH3、-CF3和-CHCl2组成的群组，或者两个相邻的取代基与它们所连接的环碳原子一起形成[1，3]二氧戊环(例如，当芳基是苯基时，与芳基一起为苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)杂芳基，其中此芳基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吡唑基，并且各杂芳基视情况经1、2、3或4个取代基取代，这些取代基分别选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、硝基和硫醇基组成的群组。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)杂芳基，其中此芳基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吡唑基，并且各杂芳基视情况经1、2、3或4个取代基取代，这些取代基分别选自由氯、氟、溴、-SCH3、-SCH2CH＝CH2、硝基、-CH3、-CF3和-SH组成的群组。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)环烷基。
在另一个实施例中，G是视情况经1、2、3、4或5个取代基取代的-C(＝O)NH-芳基，这些取代基分别选自由硝基、卤素和C1-6烷氧基组成的群组。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH2-苯基。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH2-噻吩基。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)NH-CH2-苯基，其中此苯基视情况经C1-6烷氧基取代。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)NH-C1-6烷基。在一些实施例中，此C1-6烷基是乙基。在一些实施例中，此C1-6烷基是异丙基。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH2-苯基。
在另一个实施例中，G选自由以下各基团组成的群组：
和
在另一个实施例中，G是-S(＝O)2苯基，其中此苯基视情况经1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基分别选自由卤素、硝基和C1-6卤代烷基组成的群组。
在另一个实施例中，G是-S(＝O)2苯基，其中此苯基视情况经1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基分别选自由氟、氯、硝基和-CF3组成的群组。
在另一个实施例中，G是视情况经1、2或3个卤素取代的-S(＝O)2-噻吩基。
在另一个实施例中，o是0。在另一个具体实施例中，当o是1时，形成另一亚类化合物。
在另一个实施例中，p是0。在另一个具体实施例中，当p是1时，形成另一亚类化合物。
在另一个实施例中，当X是-C(F)-时，那么G优选为经-C(＝O)-取代或未取代的苯基。
在另一个实施例中，当X是-C(F)-时，那么G优选为经-C(＝O)-取代或未取代的-(3至7)元杂环。
在另一个实施例中，当X是-C(F)-时，那么G优选为经-C(＝O)N-取代或未取代的苯基。
在另一个实施例中，W是H。
在另一个实施例中，X是H。
在另一个实施例中，Y是H。
在另一个实施例中，Z是H。
在另一个实施例中，W是-C(CH3)-。
在另一个实施例中，X选自由以下各基团组成的群组：-C(F)-、-C(OCH3)-、-C(OH)-、-C(OS(O)2CH3)-、-C(Cl)-、-C(CH3)-、-C(CF3)-、-C(CH(CH3)2)-和-C(C(CH3)3)-。在一些实施例中，X是-C(F)-或-C(Cl)-。在一些实施例中，X是-C(CH(CH3)2)-或-C(C(CH3)3)-。
在另一个实施例中，Y是-C(CH3)-。
在另一个实施例中，Z是-C(CH3)-。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)化合物：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中：
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
其中前述基团经取代时可分别由选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；
A为经取代或未经取代的C1-3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
其中当各C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基经取代时，可单独由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、 -(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基；
其中前述基团经取代时可分别由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C1-8烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；
其中上述取代基可进一步由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；或者两个相邻的取代基与所述芳基或--(5至10)元杂芳基一起形成C3-8环烷基、C5-10环烯基或--(3至7)元杂环基，其可视情况由一个或多个卤素取代。
如本文所用，术语“经取代”表明所述化学基团上的至少一个氢被非氢取代基或基团替代。当文中的化学基团“经取代”时，其可以具有多达全价取代；例如甲基可由1、2或3个取代基取代，亚甲基可由1或2个取代基取代，苯基可由1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可由1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，等等。
在一些实施例中，当所述基团是“经取代或未经取代”时：经取代时表示所述基团的至少一个氢被选自由下列基团组成的群组的非氢取代基替代：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-8环烷基、C1-6二烷氨基、C1-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚硫酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、羟基、硝基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇基。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)化合物，其中
A、B、E、W、X、Y、Z、o和R1如上文所定义；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基；
其中前述基团经取代时可分别由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C1-8烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；
其中上述取代基可进一步由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；或者两个相邻的取代基与所述芳基或--(5至10)元杂芳基一起形成C3-8环烷基、C5-10环烯基或--(3至7)元杂环基，其可视情况由一个或多个卤素取代。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)化合物，其中
A、B、E、W、X、Y、Z、o和R1如上文所定义；
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基；
其中前述基团经取代时可分别由选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C1-8烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；
其中上述取代基中的任一取代基可进一步由分别选自以下基团的一个或多个取代基取代：氰基、卤素、羟基、硝基、--(3至7)元杂环、--(5至10)元杂芳基、-O-苯基、苯基、-SO3H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝S)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝S)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C0-6烷基-SH、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C0-6烷基-C(＝O)OH、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)0-5C(R′)3；或者两个相邻的取代基与所述芳基或--(5至10)元杂芳基一起形成C3-8环烷基、C5-10环烯基或--(3至7)元杂环基，其可视情况由一个或多个卤素取代；和
当X是-CR4-时，R4为H、羟基、氨基、氰基、硝基、Br、Cl、经卤素取代的C1-C7烷基、经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3。
式(II)的本发明化合物
在一个实施例中，本发明化合物如式(II)所示，其中W、X、Y和Z分别是-CR3、-CR4、-CR5和-CR6；o是0：且A和B均是未经取代的-(CH2)2-：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中G、E、R1、R3、R4、R5和R6如上文对式(I)化合物所定义。
在一个实施例中，E是-(CH2)p-，其中p是0、1或2。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(IIb)表示：
其中式(IIb)中的各个变量具有如上文所述的相同含义，并且p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在其它实施例中，p是1。在另外的实施例中，p是2。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-环丙基。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1或2且R1是-(CH2)2CH3。
在另一个实施例中，p是0或1且R1是经取代或未经取代的苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH(OH)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝CH2)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是H。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)-Ar、-C(＝O)NH-Ar或-C(＝O)NR8R8′，其中R8和R8′与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个氮、氧或硫原子的-(3至7)元杂环或杂芳环。优选基团是经取代或未经取代的吗啉、哌啶或咪唑啉环。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH2-Ar。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)CH-(Ar)2。
在另一个实施例中，G是-C(＝O)NH-(Ar)。
在另一个实施例中，G是-S(＝O)2-Ar。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的苯基。优选Ar是单或双取代苯基，其中所述取代基选自卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基或C3-7环烷基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的甲氧基苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和对位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中 Ar是在邻位和间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的呋喃。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的吡啶。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的噻吩。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的金刚烷。
在另一个实施例中，Ar是2-氯噻吩。
在另一个实施例中，Ar是苯并(1，3)二氧杂环戊烯。
在另一个实施例中，Ar是芴-9-酮。
在另一个实施例中，Ar是吗啉。
在另一个实施例中，p是0；且在另一个实施例中，p是1。
在另一个实施例中，R3-R6中的一个或多个是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的两个或两个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的三个或三个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的每一个是除H之外的取代基。
优选的R3-R6基团包括：卤素，优选氟或氯；-C1-6烷基，优选甲基；-O-C1-6烷基，优选甲氧基；和羟基。
式(III)的本发明化合物
在一个实施例中，本发明化合物如式(III)所示，其中W、X、Y和Z分别是-CR3、-CR4、-CR5和-CR6；o是0；A和B均是未经取代的-(CH2)2-；且G是-C(＝O)-Ar：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中Ar、E、R1、R3、R4、R5和R6如上文对式(I)的本发明化合物所定义。
在一个实施例中，E是-(CH2)p-，其中p是0、1或2。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(IIIb)表示：
其中式(IIIb)中的各个变量具有如上文所述的相同含义，并且p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在其它实施例中，p是1。在另外的实施例中，p是2。
在另一个实施例中，p是1且R1是C2-6烯基，优选-CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是1且R1是C3-7环烷基，优选-环丙基或环丁基。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-(CH2)2CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是经取代或未经取代的苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH(OH)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝CH2)CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是H。
在另一个实施例中，p是1且R1是H。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘、经取代或未经取代的噻吩、经取代或未经取代的吡啶、吡唑、吡咯、喹唑啉、吡嗪或喹啉。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的甲氧基苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和对位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的呋喃。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的吡啶。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的噻吩。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的金刚烷。
在另一个实施例中，Ar是2-氯噻吩。
在另一个实施例中，Ar是苯并(1，3)二氧杂环戊烯。
在另一个实施例中，Ar是芴-9-酮。
在另一个实施例中，Ar是吗啉。
在另一个实施例中，p是0；且在另一个实施例中，p是1。
在另一个实施例中，R3-R6中的一个或多个是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的两个或两个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的三个或三个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的每一个是除H之外的取代基。
优选的R3-R6基团包括：卤素，优选氟或氯；-C1-6烷基，优选甲基；和-O-C1-6烷基，优选甲氧基。
式(IV)的本发明化合物
在一个实施例中，本发明化合物如式(IV)所示，其中W、X、Y和Z分别是-CR3、-CR4、-CR5和-CR6；o是0；A和B均是未经取代的-(CH2)2-；且G是-S(＝O)2-Ar：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中Ar、E、R1、R3、R4、R5和R6如上文对式(I)的本发明化合物所定义。
在一个实施例中，E是-(CH2)p-，其中p是0、1或2。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(IVb)表示：
其中式(IVb)中的各个变量具有如上文所述的相同含义，并且p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在其它实施例中，p是1。在另外的实施例中，p是2。
在另一个实施例中，p是1且R1是C2-6烯基，优选-CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是1且R1是C3-C7环烷基，优选-环丙基。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-(CH2)2CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是经取代或未经取代的苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH(OH)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝CH2)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是H。
在另一个实施例中，p是0且R1是H。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的甲氧基苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在对位经取代的氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和对位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位和间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在邻位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是在间位经取代的二氟苯基。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的呋喃。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的吡啶。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的噻吩。
在另一个实施例中，Ar是经取代或未经取代的金刚烷。
在另一个实施例中，Ar是2-氯噻吩。
在另一个实施例中，Ar是苯并(1，3)二氧杂环戊烯。
在另一个实施例中，Ar是芴-9-酮。
在另一个实施例中，Ar是吗啉。
在另一个实施例中，p是0；且在另一个实施例中，p是1。
在另一个实施例中，R3-R6中的一个或多个是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的两个或两个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的三个或三个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的每一个是除H之外的取代基。
优选的R3-R6基团包括：卤素，优选氟或氯；-C1-6烷基，优选甲基；和-O-C1-6烷基，优选甲氧基。
式(V)的本发明化合物
在一个实施例中，本发明化合物如式(V)所示，其中W、X、Y和Z分别是-CR3、-CR4、-CR5和-CR6；o是0；A和B均是未经取代的-(CH2)2-；且G是-C(＝O)-Ar：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，其中E、R1、R3、R4、R5和R6如上文对式(I)的本发明化合物所定义，并且R9-R13各自分别为H、卤素、硝基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的-O-C1-6烷基，或者R10和R11一起形成-O-CH2-O-。
在一个实施例中，E是-(CH2)p-，其中p是0、1或2。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(Vb)表示：
其中式(V)中的各个变量具有如上文所述的相同含义，并且p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在其它实施例中，p是1。在另外的实施例中，p是2。
在另一个实施例中，R9-R13均为H。
在另一个实施例中，R10-R13为H且R9是卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9、R10、R12和R13为H且R11是甲氧基。
在另一个实施例中，R9、R10、R12和R13为H且R11是硝基。
在另一个实施例中，R9、R12和R13为H，R10是硝基且R11是甲基。
在另一个实施例中，R9、R10、R12和R13为H且R11是卤素，优选氟或氯。
在一个实施例中，R10-R13为H且R9是甲氧基。
在另一个实施例中，R9、R12和R13为H且R10和R11一起形成-O-CH2-O-。
在另一个实施例中，R9、R12和R13为H且R10和R11均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9、R10、R12和R13为H且R11是卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9、R11和R13为H，且R10和R12均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9、R11和R13为H，且R10和R12均为甲氧基。
在另一个实施例中，R9和R11-R13为H，且R10是卤素，优选氟、氯。
在另一个实施例中，R11-R13为H且R9和R10均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R10、R12且R13为H且R9和R11均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9和R11-R13为H，且R10是三氟甲基。
在另一个实施例中，R9、R11和R13为H，且R10和R12均为三氟甲基。
在另一个实施例中，R9和R11-R13为H，且R10是硝基。
在另一个实施例中，R9、R12和R13为H，R10是三氟甲基且R11是卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R9和R11-R13为H，且R10是二氯甲基。
在另一个实施例中，R9和R13为H，且R10、R11和R12均为甲氧基。
在另一个实施例中，R10、R11和R13为H且R9和R12均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R10-R12为H且R9和R13均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，R11-R13为H且R9和R10均为卤素，优选氟或氯。
在另一个实施例中，p是1且R1是C2-6烯基，优选-CH＝CH2。
在另一个实施例中，p是1且R1是C3-7环烷基，优选-环丙基或环丁基。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-CH2CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是C1-6烷基，优选-(CH2)2CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是经取代或未经取代的苯基。
在另一个实施例中，p是1且R1是-CH(OH)CH3。
在另一个实施例中，p是1且R1是-C(＝CH2)CH3。
在另一个实施例中，p是0且R1是H。
在另一个实施例中，p是1且R1是H。
在另一个实施例中，R3-R6中的一个或多个是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的两个或两个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的三个或三个以上是除H之外的取代基。
在另一个实施例中，R3-R6中的每一个是除H之外的取代基。
优选的R3-R6基团包括：卤素，优选氟或氯；-C1-6烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；和-O-C1-6烷基，优选甲氧基。
在一个实施例中，本发明化合物由如下所示的式(Vc)表示：
其中：
R1是C3-7环烷基；
E是经取代或未经取代的C1-2亚烃基；
R3、R5和R6各自分别选自由以下基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-8环烷基、C1-6二烷氨基、C1-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚硫酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、羟基、硝基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇基；
R4是C1-6烷基；和
R9-R13各自分别选自由以下基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基羧酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-8环烷基、C1-6二烷氨基、C1-6二烷基羧酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚硫酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、羟基、硝基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇基。
在一些实施例中，化合物具有其中E是-CH2或-CH2CH2-的式(Vc)。
在一些实施例中，化合物具有其中R1是环丙基、环丁基或环戊基的式(Vc)。
本发明也包括式(I)化合物的具体亚类，其中G是-C(＝O)-Ar，-(CH2)o-不存在并且X是-C(F)-、-C(OCH3)-或-C(CH3)-，另外W、Y和Z不全是-CH-。同样，在另一个实施例中，本发明包括式(IIb)化合物的具体亚类，其中当G是-C(＝O)-Ar并且R4是-OCH3、-F或-CH3时，那么R3、R5和R6不全是H。最后，本发明包括式(IIIb)化合物的具体亚类，其中当R4是-F、-OCH3或-CH3时，那么R6、R5和R3不全是H，或-(CH2)p-中的p不是1，或者当p是0时，R1不是环烷基或-CH3。
当说本文所述基团是“经取代或未经取代”时，当取代时表示所述基团可由不会不利地影响所述化合物的所希望活性的任何所希望的取代基取代。优选取代基的实例是可见于文中公开的示范性化合物和实施例中的基团，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇基；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；酮；醛；酯；氧基(＝O)；卤代烷基(如三氟甲基)；碳环状环烷基，可以是单环或稠合或非稠合多环(如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，可以是单环或稠合或非稠合多环(如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基(如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯胺、仲胺或叔胺)；O-低碳数烷基；O-芳基；芳基；芳基-低碳数烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这些部分也可以视情况由稠合环结构或桥(例如-OCH2O)取代。
所述取代基可以视情况进一步由选自所述基团的取代基取代。
本发明的示范性化合物
以下列出本发明的示范性化合物，包括它们的化学名称。
表1
化学定义
如本文所用，上文所用术语具有以下含义：
“-(C1-8)烷基”是指具有1至8个碳原子的饱和直链或有分支的非环烃。代表性饱和直链-(C1-8)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基和-正辛基。代表性饱和有分支的-(C1-8)烷基-包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-2-甲基丁基、-3-甲基丁基、-2，2-二甲基丁基、-2，3-二甲基丁基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2，2-二甲基己基、-3，3-二甲基己基、-1-乙基己基和类似基团。
“-(C1-6)烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和直链或有分支的非环烃。代表性饱和直链-(C1-6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性饱和有分支的-(C1-6)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-2-甲基丁基、-3-甲基丁基、-2，2-二甲基丁基、-2，3-二甲基丁基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基和类似基团。
“-(C1-4)烷基”是指具有1至4个碳原子的饱和直链或有分支的非环烃。代表性饱和直链-(C1-4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基和-正丁基。代表性饱和有分支的-(C1-4)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基和-叔丁基。
“-(C0-x)烷基”是指化学键或具有多达X个碳原子的饱和直链或有分支的非环烃，诸如上文所述的基团。
“-(C2-6)烯基”是指具有2至6个碳原子并包括至少一个碳碳双键的直链或有分支的非环烃。代表性直链和有分支的(C2-6)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基和类似基团。
“-(C2-6)炔基”是指具有2至6个碳原子并包括至少一个碳碳三键的直链或有分支的非环烃。代表性直链和有分支的(C2-6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基和类似基团。
“芳基”是指环中含有6至14个碳原子的单环、双环或三环的碳环、芳环基团。代表性实例包括，但不限于：苯基、蒽基、菲基、芴基、萘基和类似基团。其它的实例包括苯并稠合碳环部分，诸如，5，6，7，8-四氢萘基、茚基、茚满基和类似基团。芳基可以是未经取代的或经取代的。在一个实施例中，芳基是苯基。
“-(C3-8)环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和环状烃。代表性(C3-8)环烷基包括：-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
“-(C8-14)二环烷基”是指具有8至14个碳原子和至少一个饱和环状烷基环的二环状烃环系统。代表性-(C8-14)二环烷基包括-茚满基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基和类似基团。
“-(C8-14)三环烷基”是指具有8至14个碳原子和至少一个饱和环烷基环的三环状烃环系统。代表性-(C8-14)三环烷基包括：-芘基、-金刚烷基、-1，2，3，4-四氢蒽基、-全氢蒽基、-醋蒽基、-1，2，3，4-四氢菲基、-5，6，7，8-四氢菲基、-全氢菲基和类似基团。
“-(C5-10)环烯基”是指环系统中具有至少一个碳碳双键并具有-(5至10)个碳原子的环状非芳香族烃。代表性(C5-C10)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环辛二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基和类似基团。
“-(-(5至10)元)杂芳基”是指-(5至10)个成员的芳香族杂环，包括单环和双环系统，其中这些环中的一个或全部两个中的至少一个碳原子由独立选自氮、氧和硫的杂原子替代。在一个实施例中，-(-(5至10)元)杂芳基的环中的一个含有至少一个碳原了。在两一个实施例中，-(-(5至10)元)杂芳基的环中的两个都含有至少一个碳原子。代表性(-(5至10)元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并(1，3)二氧杂环戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和类似基团。-(-(5至10)元)杂芳基可以是未经取代的或经取代的。
“-(-(3至7)元)杂环”是指-(3至7)个成员的单环杂环，可以是饱和、不饱和、非芳香族或芳香族环。3或4元杂环可含有多达3个杂原子，5元杂环可含有多达4个杂原子，6元杂环可含有多达6个杂原子，而7元杂环可含有多达7个杂原子。各个杂原子独立选自氮(可以用氢或烷基使氮季铵化)、氧和硫，包括亚砜和砜。-(-(3至7)元)杂环可以通过杂原子或碳原子连接。代表性-(-(3至7)元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基和类似基团。
“-(-(7至10)元)二环杂环”是指具有饱和、不饱和、非芳香族或芳香族基团的-(7至10)元双环、杂环。-(-(7至10)元)二环杂环1至4个杂原子，这些杂原子独立地选自氮(可用氢或烷基使氮季铵化)、氧和硫，包括亚砜和砜。(-(7至10)元)二环杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。代表性-(-(7至10)元)二环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基(-chromonyl)、-香豆素基、-吲哚基、-吲哚嗪基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基、-苯并(1，3)二氧杂环戊烯和类似基团。苯并(1，3)二氧杂环戊烯结构如下：
术语“C1-6烯基”是指与羰基连接的C1-6烷基，其中烷基的定义与本文所述的定义相同；一些实例包括，但不限于：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即，新戊酰基)、戊酰基和类似基团。
术语“C1-6酰氧基”是指与氧原子连接的酰基，其中酰基具有如本文所述的相同定义；一些实例包括，但不限于：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基和类似基团。
术语“C2-6烯基”是指其中存在至少一个碳碳双键的含有2至6个碳原子的基团，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，而一些实施例具有2个碳原子。术语“烯基”包括E和Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯基和三烯基。因此，如果存在一个以上双键，那么这些键可以全部是E或Z型或者是E或Z型的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基和类似基团。
术语“C2-6烯基硫基”是指直接与硫原子连接的如文中定义的C2-6烯基(即-S-C2-6烯基)，其中存在至少一个碳碳双键，实例包括，但不限于：-S-CH2CH＝CH2、-S-CH2CH2CH＝CH2和类似基团。
本文所用术语“C1-6烷氧基”是指直接与氧原子连接的如文中定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和类似基团。
术语“C1-6烷基氨基”是指与-NH基团连接的C1-6烷基，实例包括，但不限于：甲基氨基(-NHCH3)、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和类似基团。
术语“C1-6烷基羧酰胺基”或“C1-6烷基羧酰胺”是指与酰胺的氮原子连接的一个C1-6烷基，其中烷基如本文可见的相同含义。C1-6烷基羧酰胺基可由以下式表示：
实例包括，但不限于：N-甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺、N-正丙基羧酰胺、N-异丙基羧酰胺、N-正丁基羧酰胺、N-仲丁基羧酰胺、N-异丁基羧酰胺、N-叔丁基羧酰胺和类似基团。
术语“C1-3亚烃基”是指C1-3二价直链碳基。在一些实施例中，C1-3亚烃基是指，例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和类似基团。
术语“C2-6炔基”是指含有2至6个碳原子和至少一个碳碳三键的基团，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子而一些实施例具有2个碳原子。炔基实例包括，但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和类似基团。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“C1-6烷基磺酰胺”是指以下基团：
其中C1-6烷基具有如本文所述的相同含义。
术语“C1-6烷基亚硫酰基”是指与式-S(O)-的亚砜基连接的C1-6烷基，其中烷基具有如本文所述的相同含义。实例包括，但不限于：甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、叔丁基和类似基团。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指与式-S(O)2-的砜基连接的C1-6烷基，其中，烷基具有如本文所述的相同含义。实例包括，但不限于：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基和类似基团。
术语“C1-6烷基硫基”是指与式-S-的硫基连接的C1-6烷基，其中，烷基具有如本文所述的相同含义。实例包括，但不限于：甲基硫基(即，CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基和类似基团。
术语“C1-6烷基脲基”是指式-NC(O)N-的基团，其中，所述氮原子中的一个或两个都由相同或不同的C1-6烷基取代，其中，烷基具有如本文所述的相同定义。烷基脲基的实例包括，但不限于：CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-和类似基团。
术语“芳基磺酰基”是指与式-S(O)2-的基团连接的芳基，其中，芳基具有如本文所述的相同定。芳基磺酰基的实例包括苯磺酰基和类似基团。
术语“羰-C1-6-烷氧基”是指羧酸的C1-6烷基酯，并且可由式-C(＝O)-O-C1-6烷基来表示，其中，烷基如文中所定义。实例包括，但不限于：羰甲氧基(-C(＝O)OCH3)、羰乙氧基、羰丙氧基、羰异丙氧基、羰丁氧基、羰-仲丁氧基、羰-异丁氧基、羰-叔丁氧基、羰-正戊氧基、羰-异戊氧基、羰-叔戊氧基、羰-新戊氧基、羰-正己氧基和类似基团。
术语“羧酰胺”是指基团-CONH2。
术语“C1-6二烷基氨基”是指与氮原子连接的两个相同或不同的C1-6烷基，实例包括，但不限于：二甲基氨基[-N(CH3)2]、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和类似基团。
术语“C1-6二烷基羧酰胺基”或“C1-6二烷基羧酰胺”是指与酰胺基团连接的两个相同或不同的C1-6烷基，其中，烷基具有与本文所述相同的定义。C1-6二烷基羰酰胺基可由以下基团表示：
二烷基羧酰胺的实例包括，但不限于：N，N-二甲基羧酰胺、N-甲基-N-乙基羧酰胺、N，N-二乙基羧酰胺、N-甲基-N-异丙基羧酰胺和类似基团。
术语“C1-6卤代烷氧基”是指直接与氧原子连接的如上文定义的卤代烷基。实例包括，但不限于：二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和类似基团。
术语“C1-6卤代烷基”是指如文中定义的C1-6烷基，其中，烷基由一个卤素取代高达全取代，全取代的C1-6卤代烷基可由式CnL2n+1表示，其中，L是卤素，且“n”是1、2、3、4、5或6；当存在一个以上卤素时，这些卤素可相同或不同并选自由F、Cl、Br和I组成的群组，优选是F。C1-4卤代烷基的实例包括，但不限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和类似基团。
术语“C1-6卤代烷基亚硫酰基”是指与式-S(＝O)-的亚砜基团连接的卤代烷基，其中，卤代烷基具有如本文所述的相同定义。实例包括，但不限于：三氟甲基亚硫酰基、2，2，2-三氟乙基亚硫酰基、2，2-二氟乙基亚硫酰基和类似基团。
术语“C1-6卤代烷基磺酰基”是指与式-S(＝O)2的砜基团连接的卤代烷基，其中，卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括，但不限于：三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基和类似基团。
术语“C1-6卤代烷基硫基”是指直接与硫原子连接的卤代烷基，其中，卤代烷基具有与本文所述相同的含义。实例包括，但不限于：三氟甲基硫基(即，CF3S-)、1，1-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基和类似基团。
术语“杂环”是指非芳香族碳环(即，如本文定义的环烷基或环烯基)，其中一个、两个或三个环碳原子由选自(但不限于)由O、S、N组成的群组的杂原子取代，其中N可视情况由H、C1-6酰基或C1-6烷基取代，并且环碳原子视情况经氧基(oxo)或硫氧基取代，由此形成羰基或硫羰基。杂环基团是3、4、5、6或7元环。杂环基团的实例包括，但不限于：吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基和类似基团。
术语“杂环磺酰基”是指具有环氮原子的如本文定义的杂环基，其中环氮原子直接与-S(＝O)2-基团连接形成磺酰胺。实例包括，但不限于：
术语“苯氧基”是指基团C6H5O-。
术语“苯基”是指基团C6H5-。
术语“磺酰胺”是指基团-S(＝O)2NH2。
术语“磺酸”是指基团-SO3H。
术语“硫醇基”是指基团-SH。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羧基”是指-CO2H或-CO2 -。
文中所用短语“医药上可接受的盐”是由酸和本发明化合物中的一种的碱性氮基团形成的盐。示范性盐包括，但不限于：磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、二硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、二酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“医药上可接受的盐”也指由具有酸性官能团(如羧酸官能团)的本发明化合物与医药上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括，但不限于：诸如钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其它金属的氢氧化物；氨和有机胺，诸如未经取代的或经羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单、二或三-(2-羟基-低碳数烷基胺)，诸如单、二或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N，N-二-低碳数烷基-N-(羟基低碳数烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和类似酸。
术语“多晶型物”和“多晶形式”和文中相关术语是指因晶格中分子的次序而造成的具有不同物理性质的本发明化合物的固体形式。由固体形式表现出的物理性质差异影响医药参数，如储存稳定性、可压缩性与密度(在调配和产品制造中具有重要性)和溶出速率(确定生物利用率的重要因子)。稳定性差异可导致化学反应性改变(例如，不均匀的氧化，使得当包含一种固体形式相比于当包含另一种固体形式时，剂型更快变色)或机械性能改变(例如片剂在储存式发生破裂，因为动力学有利的多晶型物向热力学更稳定的固体形式转化)或导致所述两种改变(例如一种固体形式的片剂在高湿度条件下更易于破损)。作为溶解度/溶出度差异的结果，在极端情况下，一些固体形式转变可能导致失去功效，或者在其它极端情况下，导致毒性。另外，晶体的物理性质在加工过程中是重要的，例如，一种固体形式可能更有可能形成溶剂化物或者可能难以通过过滤和洗涤除去杂质(即，一种固体形式相对于另一种同体形式而言，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的)。
如文中所用并且除另有说明以外，术语“笼形包合物”是指其晶格含有具有所捕获的客分子(例如溶剂或水)的空间(例如隧道)的本发明化合物或其盐。
如文中所用并且除另有说明以外，术语“水合物”是指进一步包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价的分子间力所结合的水的本发明化合物或其盐。
如文中所用并且除另有说明以外，术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，它可以通过在生物学条件下(活体外或活体内)水解、氧化或其它反应来提供活性化合物，特别是本发明化合物。前药的实例包括，但不限于：本发明的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分，诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是所述羧酸的低碳数烷基酯。所述羧酸酯方便地通过使分子上的羧酸部分中的任一羧酸部分酯化来形成。前药通常是使用众所周知的方法制备，诸如由Burger′s Medicinal Chemistry和Drug discovery(第六版)(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，1985，HarwoodAcademic Publishers Gmfh)中所述的方法。
如文中所用并且除另有说明以外，术语“立体异构体”或“立体异构纯”是指本发明的一个立体异构体大体上不含所述化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将大体上不含此化合物的相对的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将大体上不含此化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含高于约80％(重量)的所述化合物的一个立体异构体和小于约20％(重量)的所述化合物的其它立体异构体，更优选高于约90％(重量)一个所述化合物的一个立体异构体和小于约10％(重量)的所述化合物的其它立体异构体，甚至更优选高于约95％(重量)一个所述化合物的一个立体异构体和小于约5％(重量)的所述化合物的其它立体异构体，和最优选高于约97％(重量)一个所述化合物的一个立体异构体和小于约3％(重量)的所述化合物的其它立体异构体。
术语“经同位素标记的”或“经放射性标记的”是指等同于本文所公开的本发明化合物的本发明化合物，差别仅在于一个或多个原子被具有不同于一般天然中所发现的(即，天然发生的)原子质量或质量数的原子替代或取代，包括，但不限于：2H(也写为D，指氘)、3H(也写为T，指氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。
本发明化合物的制备
一般合成方法
本发明的新颖经取代螺3H-吲哚-3，4′-哌啶和螺异喹啉-4(1H)，4′-哌啶可容易根据多种合成操作方法制备，所属领域的技术人员熟知所有合成操作方法。用于制备本发明化合物的某些方法包括，但不限于：流程图1-20中所述的方法。
在新颖经取代3H-吲哚-3，4′-哌啶的合成中所用的普通中间体4可以如以下流程图1和2所示制备。甲醇1的氮(其中A和B如上文定义)用合适的保护基(即，-PG1)保护，并且随后经由氧化步骤使此醇转化为醛2。特别有用的醇1是哌啶-4-基-甲醇，其中A和B均为-CH2CH2-。用于醇1的氮的合适保护基包括，但不限于：氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)，氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，和类似物。各种方法可用于保护醇1的氮。例如，可以使用多种试剂(如，(Boc)2O)用合适的碱(如，NaOH、KOH或Me4NOH)在合适的溶剂中(THF、CH3CN、DMF、EtOH、MeOH、H2O或其混合物)并且在约-10℃至约50℃的温度下引入氨基甲酸叔丁酯。应了解，保护基也可以是在所属领域中在化合物库的制备中通常所用的可溶性或不可溶性树脂。其它适合用于广泛多种合成转变的代表性保护基在Greene and Wilts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999中公开，此文献的公开内容以全文引用的方式并入本文中。用于转化成醛2的合适的氧化方法在所属领域中是已知的，并且包括，例如，Swern或类Swern氧化反应，利用NCS的Corey氧化反应或者任何其它合适的步骤，如Hudlicky，M在Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186(1990)中所述的步骤，此文献以全文引用的方式并入本文中。一种特别有有用的氧化步骤是利用吡啶·SO3和叔胺(如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉)在合适的溶剂中(如，THF、CH2Cl2、CH3CN、DMF或其混合物)进行。反应温度为约-20℃至约50℃，优选为约-5℃至约35℃。
流程图1
用于将醛2转化为吲哚4的方法如流程图2所示。经适当取代的芳基肼3和N保护醛2的混合物在酸的存在下产生中间体吲哚(未显示)。合适的酸包括，但不限于：三氟乙酸、对甲苯磺酸和类似酸。中间体吲哚至吲哚啉4的还原可以通过许多还原剂完成。合适的还原剂包括，但不限于：碱金属铝氢化物(例如，氢化铝锂)、碱金属硼氢化物(例如，硼氢化钠，硼氢化锂)、碱金属三烷氧基铝氢化物(例如，三叔丁氧基氢化铝锂)，和类似还原剂；参看，Maligres，P.E.；Houpis，L；Rossen，K.；Molina，A.；Sager，J.；Upadhyay，V.；Wells，K.M.；Reamer，R.A.；Lynch，J.E.； Askin，D.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Tetrahedron 53：10983-10992(1997)。所述溶剂包括醚类溶剂(如四氢呋喃或二氧六环)、芳香族溶剂(例如甲苯)、主要与硼氢化物一起使用的醇系溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇)或其混合物。反应温度为约-78℃至120℃，优选为约-20℃至80℃。
流程图2
用在新颖的经取代3H-吲哚-3，4′-哌啶和螺异喹啉-4(1H)，4′-哌啶的合成中的普通中间体10可以如以下流程图3-6来制备。
如流程图3所示，将羧酸5转化为酰基卤化物[视情况在DMF的存在下，转化为(ClCO)2、SOCl2、SOBr2，和类似物]并随后使用碱在惰性溶剂中与胺6偶合，得到酰胺7，其中PG1类似于上文所述。偶合碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等等)、碱金属碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，等等)或芳香族胺(优选吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)，等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，等等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺，等等)或芳香族溶剂(优选甲苯或吡啶，等等)。反应温度为约-20℃至50℃，优选为约0℃至40℃。
或者，羧酸5与胺6和脱水缩合剂在惰性溶剂中在碱存在或不存在的情况下反应，得到本发明的新颖酰胺(W)。所述脱水缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIG)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯(PyBroP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷代六氟磷酸酯(BOP)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，等等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、腈类溶剂(优选乙腈等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺，等等)。需要时，可以使用1-羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-羧酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)作为反应试剂。反应温度为约-20℃至50℃，优选为约0℃至40℃。
流程图3
1)转化为酰基卤化物
1-将酰胺7的氮用合适的保护基(-PG2)遮蔽，得到受保护的酰胺8，其中此保护基视情况与分子中其它保护基交错，如流程图4所示。适合用作-PG2的基团包括苄基、对甲氧基苄基、酰基和类似基团。其它合适的保护基由Greene and Wuts在上文的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York，1999中描述。应了解，-PG2可以是化合物库的制备中通常所用的可溶性或不可溶性树脂。
流程图4
如流程图5所示，通过在金属催化剂和合适配体的存在下在合适溶剂中用强碱处理来环化受保护胺8，得到内酰胺中间体。类似过程由Lee，S.和Hartwig，J.F.在J.Org.Chem.2001，66，3402-3415中描述，此文献全文以引用的方式并入。合适的强碱是适合用于去除受保护酰胺基团的α-氢的碱，明确地示于流程图5中。所述强碱包括碱金属醇盐(诸如，叔丁醇钾、叔丁醇钠，等等)、烷基锂(诸如叔丁基锂，等等)。合适的金属催化剂包括醋酸钯、Pd(dbd)3和类似物，而合适的配体包括三环己基膦(Cy3P)、BINAP、t-Bu3P、所述领域中已知的碳烯配体，等等。所述惰性溶剂包括醚类溶剂(诸如，四氢呋喃、二氧六环等等)、芳香族溶剂(诸如，苯、甲苯等等)和其混合物。反应温度为约室温至约200℃。将所得内酰胺的羰基用还原剂在惰性溶剂中还原，得到螺环胺9。所述还原剂包括碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属三烷氧基铝氢化物(优选三叔丁氧基氢化铝锂)、二烷基铝氢化物(优选二异丁基氢化铝)、硼烷、二烷基硼烷(优选二异戊基硼烷)、碱金属三烷基硼氢化物(优选三乙基硼氢化锂)。惰性溶剂包括醚类溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)或芳香族溶剂(优选甲苯等等)。反应温度为约-78℃至200℃，优选为约50℃至120℃。
流程图5
应了解，螺环胺9是可用于制备本发明化合物的双保护构架。大体上，此特殊保护策略在流程图6中说明，得到胺10和11。为方便起见，对用于螺环胺9的两个保护基进行选择，使得一个保护基可以在实质上不影响另一个保护基的情况下得以充分去除。此策略类型称为交错保护(orthogonal protection)。一个实例包括：当-PG1是Boc基团时，-PG2为苄基。在本实例中，Boc基团可以在酸性条件下除掉而实质上不影响苄基。或者，苄基可以在实质上不会除掉Boc基团的条件下被除掉。许多交错保护方案在所属领域中是已知的。
流程图6
或者，在新颖的经取代3H-吲哚-3，4′-哌啶和螺异喹啉-4(1H)，4′-哌啶的合成中所用的普通中间体10可以如以下流程图7所示来制备。
使用醛(ArCHO，其中Ar经取代或未经取代)和还原剂在惰性溶剂中在酸的存在或不存在下通过还原性胺化反应来使胺18经取代。所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼烷-吡啶络合物，优选是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。所述惰性溶剂包括低碳数烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇，等等)、低碳数卤代烃溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等等)、醚类溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)或芳香族溶剂(优选甲苯等等)。所述酸包括无机酸(优选盐酸或硫酸)或有机酸(优选醋酸)。反应温度为约约-20℃至120℃，优选为约0℃至100℃。此反应也可以在微波条件下进行。2°胺随后与2-卤代乙酸或2-卤代乙酰基卤化物通过偶合反应进行偶合，诸如与氯乙酰氯、溴乙酰溴、氯乙酸酐和类似物反应。所得酰胺19通过与合适的钯催化剂反应而环化，得到环状酰胺20(见，例如，Hennessey，E.J.；Buchwald，S.L J.Am.Chem.Soc.125：12084-12085(2003))。以受保护的二-卤代烷基胺进行双烷基化反应产生螺环酰胺21，螺环酰胺21可以如本文所述进行还原，得到中间体10。
流程图7
在新颖的经取代螺异喹啉-4(1H)，4′-哌啶的合成中所用的普通中间体10(其中o＝1)可以如下流程图8所示来制备。
中间体10(其中o＝1)可以通过用强碱(例如，但不限于，叔丁醇钾)处理和受保护的二-卤代烷基胺而对经取代或未经取代的苄基腈22进行烷基化以得到所得腈23来合成。类似过程已经由Ong，H.H.等人在J.Med.Chem.1983，26，981-986中描述，此文献以全文引用的方式并入本文中。用还原剂(例如，但不限于，氢化铝锂)将腈还原为胺24，胺24接着与甲醛反应，形成亚胺25。由强酸(诸如，但不限于，HCl)引起的分子间Pictet-Spengler反应形成单保护的螺环系统(中间体10，其中o＝1)，此螺环系统可以用来制备本发明化合物。
流程图8
流程图9-18概述化合物10a-h和11a-h的制备，这些化合物可用于制备新颖的经取代3H-吲哚-3，4′-哌啶和螺异喹啉-4(1H)，4′-哌啶。
如流程图9所示，普通中间体10在-PG1仍存在时可以进行官能化。普通中间体10与羧酸(R14CO2H，其中如流程图9使用，R14为Ar或C1-6烷基-Ar，而Ar具有本文所述的相同含义)利用脱水缩合剂在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下反应，提供本发明的酰胺10a。脱水缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIG)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯(PyBroP)、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷代六氟磷酸酯(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(诸如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺，等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、腈类溶剂(诸如乙腈等)、酰胺溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，等等)和其混合物。视情况，可以使用1-羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-羧酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)作为反应试剂。反应温度为约-20℃至50℃，优选为约0℃至40℃。
或者，本发明的酰胺10a可以通过使用酰基卤化物(诸如R14COCl)和碱在惰性溶剂中进行酰胺化反应来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾等等)、碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠或氢氧化钾等等)、叔胺(诸如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，等等)或芳香族胺(诸如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)，等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、酰胺溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，等等)、芳香族溶剂(苯、甲苯、吡啶，等等)和其混合物。反应温度为约-20℃至50℃，诸如为约0℃至40℃。
又如流程图9所说明，酰胺10a可以与还原剂在惰性溶剂中反应来提供本发明的胺10b。所述还原剂包括碱金属铝氢化物(诸如氢化铝锂，等等)、碱金属硼氢化物(诸如硼氢化锂，等等)、碱金属三烷氧基铝氢化物(诸如三叔丁氧基氢化铝锂，等等)、二烷基铝氢化物(诸如二异丁基氢化铝，等等)、硼烷、二烷基硼烷(诸如二异戊基硼烷，等等)、碱金属三烷基硼氢化物(诸如三乙基硼氢化锂，等等)。隋性溶剂包括醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如甲苯等等)和其混合物。反应温度为约-78℃至200℃，诸如为约50℃至120℃。
或者，本发明的胺10b可以通过使用普通中间体10以醛(R14CHO)和还原剂在惰性溶剂中在酸的存在或不存在下进行还原性胺化反应来获得。所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物和类似物。所述惰性溶剂包括低碳数烷基醇溶剂(诸如甲醇、乙醇，等等)、低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环等等)、芳香族溶剂(诸如苯、甲苯等等)和其混合物。所述酸包括无机酸(诸如盐酸、硫酸等等)或有机酸(诸如醋酸等等)。反应温度为约约-20℃至120℃，诸如为约0℃至100℃。另外，此反应视情况也可以在微波条件下进行。
流程图9
在可选的方式中，普通中间体10可以直接用烷基化剂(诸如R15-卤化物(其中，R15是经取代或未经取代的C1-6烷基或经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar，并且卤素是氯、溴和碘))在碱存在下并在惰性溶剂中进行烷基化而提供胺10c。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾等等)、碱金属氢氧物(诸如氢化钠或氢化钾等等)、碱金属醇盐(诸如，叔丁醇钾、叔丁醇钠等等)、烷基锂(诸如叔丁基钾、正丁基锂等等)。所述惰性溶剂包括醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如苯、甲苯，等等)、酰胺溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，等等)和其混合物。反应温度为约-20℃至120℃，诸如为约0℃至100℃。
流程图10
另外，本发明的脲10d可以由普通中间体胺10使用异氰酸酯(R7NCO，其中R7具有如本文所述的相同含义)在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下进行脲反应来获得，如流程图11中所示。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾等等)、碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠或氢氧化钾等等)、叔胺(诸如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，等等)或芳香族胺(诸如吡啶、咪唑等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如苯、甲苯，等等)或极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等)。反应温度为约-20℃至120℃，诸如为约0℃至100℃。
流程图11
流程图11也显示本发明另外的化合物的制备，所述制备是通过用烷基卤化物(其中卤素是氯、溴和碘)在碱的存在下在惰性溶剂中使脲10d的氮烷基化来提供二取代的脲10e。所述碱包括碱金属氢氧物(诸如氢化钠或氢化钾等等)、碱金属醇盐(诸如，叔丁醇钾、叔丁醇钠等等)、烷基锂(诸如叔丁基锂、正丁基锂等等)。所述惰性溶剂包括醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环)、芳香族溶剂(诸如苯、甲苯，等等)、酰胺溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，等等)和其混合物。反应温度为约-20℃至120℃，诸如为约0℃至100℃。
在另一种方法中，普通中间体10与芳基卤化物(诸如，Ar-Br，其中Ar具有如本文所述的相同含义)或芳基-硼酸利用金属催化剂和配体在合适溶剂中在碱存在下反应，提供N-芳基10f，如流程图12所说明。金属催化剂包括醋酸钯、Pd2(dba)3、CuI、Cu(OTf)2、Ni/C、Ni(COD)2、Ni(acac)2和类似物。所述配体包括2，2′-二(二苯基-膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、P(邻甲苯基)3、t-Bu3P、DPPF、所述领域中已知的碳烯配体，和类似物。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)、碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠或氢氧化钾等等)、碱金属磷酸盐(诸如磷酸钾等等)、叔胺(诸如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等等)或芳香族胺(诸如吡啶、咪唑等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如，苯、甲苯，等等)或酰胺溶剂(N，N-二甲基甲酰胺，等等)。反应温度为约-20℃至120℃，优选为约0℃至100℃。
流程图12
如流程图13所说明，本发明的尿烷10g可以通过使用R20OCO-卤化物(其中R20是Ar或C1-6烷基，卤素是氯、溴或碘，尤其有用的是氯)在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下进行尿烷反应来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾等等)、碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾等等)、叔胺(诸如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等等)或芳香族胺(诸如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如，苯、甲苯，等等)或极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等)。反应温度为约-20℃至120℃，优选为约0℃至100℃。
流程图13
流程图13也显示了用于制备本发明化合物的另一种方法。本发明的磺酰胺10h可以由普通中间体10通过使用R14SO2卤化物(诸如R14SO2Cl，和类似物)在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下进行磺化反应来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾等等)、碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾等等)、叔胺(诸如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等等)或芳香族胺(诸如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等等)。所述惰性溶剂包括低碳数卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等)、醚类溶剂(诸如四氢呋喃、二氧六环，等等)、芳香族溶剂(诸如，苯、甲苯，等等)或极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等)。反应温度为约-20℃至120℃，优选为约0℃至100℃。
或者，普通中间体11可以在-PG2仍存在时进行官能化。大体上，一组类似方法可以如上文所述而利用。这些方法在流程图14-18中提供。
如流程图14所示，普通中间体11与羧酸(R7CO2H，其中R7具有本文所述的相同含义)利用脱水缩合剂在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下反应，提供本发明的酰胺11a。所述脱水缩合剂、惰性溶剂和碱类似于上文所述。
或者，本发明的酰胺11a可以通过使用酰基卤化物(诸如R7COCl)和碱在惰性溶剂中进行酰胺化反应来获得。所述碱和惰性溶剂类似于上文所述。
同样如流程图14所说明，酰胺11a可以与还原剂在惰性溶剂中反应而提供本发明的胺11b。所述还原剂和惰性溶剂类似于上文所述。
或者，本发明的11b可以通过使用普通中间体10以醛(R1CHO或R7CHO)和还原剂在惰性溶剂中在酸的存在或不存在下进行还原性胺化反应来获得。所述还原剂和惰性溶剂类似于上文所述。
流程图14
在可选的方式中，普通中间体11可以直接用烷基化剂(诸如R1-E-卤化物(其中，R1和E具有本文所述的相同含义，并且卤素是氯、溴和碘))在碱存在下并在惰性溶剂中进行烷基化而提供胺11c。一种特别有用的烷基化剂是R1-(CH2)P-Br。所述碱和惰性溶剂类似于上文所述。
流程图15
另外，本发明的脲11d可以通过由普通中间体胺11使用异氰酸酯(R7NCO)在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下进行脲反应来获得，如流程图16中所示。所述惰性溶剂和碱类似于上文所述。
流程图16
如流程图16也显示通过使用烷基卤化物(其中卤素是氯、溴和碘)在碱的存在下在惰性溶剂中使脲11d的氮烷基化而提供二取代的脲11e来制备化合物。所述碱和惰性溶剂类似于上文所述。
在另一种方法中，普通中间体11与芳基卤化物(诸如，Ar1-Br，其中Ar1是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的芳基--(5至10)元杂芳基)利用金属催化剂和配体在惰性溶剂中在碱的存在下反应，提供N-芳基11f，如流程图17所说明。如流程图17中所用，Ar1是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的芳基--(5至10)元杂芳基。金属催化剂、惰性溶剂和碱类似于上文所述。
流程图17
如流程图18所说明，本发明的尿烷11g可以通过使用R7OCO-卤化物(其中R7具有本文所述的相同含义)在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下进行尿烷反应来获得。所述溶剂和碱类似于上文所述。
流程图18
用于单保护的中间体10a至10h的保护基(例如，-PG1)和用于11a至11h(例如，-PG2)可以去除，所得氮如上所述使用类似步骤修饰而提供本发明化合物。
流程图19
一种用于制备化合物的特别有用的方法是环氧化物开环反应，如流程图20所示。例如，中间体11可以与视情况经取代的环氧化物在Lewis酸(诸如，但不限于，三氟甲磺酸锂)催化下反应而得到醇12。
流程图20
用于向有机化合物中并入同位素或放射性同位素的合成方法适用于本发明并且在所属领域中众所周知。用于向目标分子中并入活性水平的氚的合成方法如下：
A.氚气催化还原—此步骤通常产生高比活度产物并且需要卤化的或不饱和的前驱物。
B.硼氢[3H]化钠还原—此步骤相当廉价并且需要含有可还原官能团的前驱物，如，醛、酮、内酯、酯，和类似物。
C.氢[3H]化铝锂还原—此步骤常常提供几乎理想比活度的产物。也需要含有可还原官能团的前驱物，如，醛、酮、内酯、酯，和类似物。
D.氚气暴露标记—此步骤包括在合适催化剂的存在下将含有可交换质子的前驱物暴露于氚气。
E.使用甲基碘[3H]的N烷基化—此步骤通常用于通过用高比活度甲基碘[3H]处理适当前驱物来制备O-甲基或N-甲基[3H]产物。此方法一般得到较高比活度，例如约70-90Ci/mmol。
用于将活性水平的125I并入目标分子的合成方法包括：
A.Sandmeyer和类似反应—此步骤将芳基或杂芳基胺转变为重氮盐，如四氟硼酸盐，并接着使用Na125I转变为经125I标记的化合物。典型步骤见于Zhu，D.-G.等人，J.Org.Chem.67，943-948(2002)中。
B.苯酚的邻位125碘化—此步骤使得在苯酚的邻位上并入125I，如Collier，T.L.等人，J.Labeled Compd Radiopharm.42，S264-S266(1999)中所报道。
C.用125I进行芳基和杂芳基溴交换—此方法通常包括两个步骤。第一步是利用，例如，Pd催化反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂在三烷基卤化锡或六烷基二锡[如，(CH3)3SnSn(CH3)3]的存在下将芳基或杂芳基溴转化为相应的三烷基锡中间体。典型步骤由Bas，M.-D.等人，J.Labeled Compd Radiophann.44，S280-S282(2001)报道。
本发明的某些化合物具有不对称中心，并因此存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。本发明化合物可以呈光学异构体或非对映异构体形式。因此，本发明涵盖呈光学异构体、非对映异构体和其混合物(包括外消旋混合物)形式的如上文所述的本发明化合物和它们的用途。本发明化合物的光学异构体可以通过诸如手性色谱法或由光学活性酸或碱形成非对映异构体的盐等已知技术来获得。
另外，本发明化合物的一个或多个氢、碳或其它原子可以由所述氢、碳或其它原子的同位素替代。本发明所涵盖的这些化合物可用作研究和诊断工具并可用在Mas受体结合分析中。
心脏保护化合物和方法
本发明还提供用于识别Mas受体的调节剂的方法，包括使候选化合物与Mas受体接触和确定受体功能性是否被调节。所述候选化合物是先前未知的调节Mas受体的化合物。调节剂是改变受体功能性的化合物。调节剂包括，例如，激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂。
在所属领域中众所周知几种用于确定化合物是否改变受体功能性的分析，例如受体结合配体或其它化合物的能力或受体引发信号转导级联的能力。GPCR结合分析和功能分析在所属领域中众所周知(参见，例如，″From Neuron To Brain″(第3版)Nichols，J.G等人编，Sinauer Assoicates，Inc.(1992))。举例来说，配体结合分析、IP3分析、cAMP分析、GPCR融合蛋白分析、钙通量分析和GTPγS结合分析在所属领域中众所周知。
本发明涉及用于识别心脏保护化合物的方法，包含：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。在一个实施例中，Mas受体是人。在另一个实施例中，心脏保护化合物是Mas受体的反向激动剂或拮抗剂。在另一个实施例中，心脏保护化合物是Mas受体的反向激动剂。在另一个实施例中，确定受体功能性是否降低包括使用IP3分析。本发明进一步涉及根据此方法识别的心脏保护化合物。在一个实施例中，心脏保护化合物是反向激动剂。在另一个实施例中，心脏保护化合物是不显著升高血压的反向激动剂。
如本文所用，“候选化合物”可以是分子，例如，化学化合物或多肽，其经得起筛选技术。候选化合物可以包括，例如，化学或生物分子，诸如简单的或复杂的有机分子、含有金属的化合物、碳水化合物、多肽、肽模拟物和类似物。候选化合物可随意选择，诸如从组合化学库选择，或者候选化合物可以基于结构或生物化学特性来选择。候选化合物不包括已知的与Mas受体结合或调节Mas受体的化合物，例如在所属领域中已知的Mas受体的肽配体。术语调节是指增加或减少特殊活性、功能或分子的量、品质或作用。
Mas受体是指具有大体上与SEQ ID NO：2中所示或GenBank中以登录号NP_002368.1提及的序列相同的氨基酸序列。大体上相同的氨基酸序列是指与参考氨基酸序列相比，氨基酸序列含有相当高程度的序列一致性或相似性，诸如至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少99％或100％的序列一致性或相似性。对氨基酸序列的保守性或非保守性氨基酸改变、裂隙和插入可以利用现有的算法和程序(诸如Basic Local Alignment Search Tool(″BLAST″))使用默认设置来与参考序列进行对比(参见，例如，Karlin and Altschul，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：2264-8；Altschul et al.，J Mol Biol(1990)215：403-410；Altschul et al.，Nature Genetics(1993)3：266-72；和Altschul et al.，Nucleic Acids Res(1997)25：3389-3402)。
应了解，所述定义包括大体上仍保留完整多肽的功能的Mas受体的片段。例如，Mas受体的配体结合域可以替代本发明方法的完整多肽而使用。
还应了解，在不破坏其活性的情况下可以对Mas受体进行有限的修饰。例如，Mas受体拟定包括其它Mas受体多肽，例如人类Mas受体多肽的物种同系物(SEQ ID NO：2)。人类Mas受体的物种同系物的序列存在于数据库中，举例而言，可以检索号NP_036889.1在GenBank中找到Mas受体的大鼠同系物。另外，Mas受体包括大体上保留完整Mas受体多肽的功能的Mas受体的剪接变异体和等位变异体。
如本文中所用，“接触”意思是或者在活体外系统或者在活体内系统中将至少两个部分聚合在一起。如本文中所用，活体外系统是指活细胞的外部，而活体内系统是指活细胞或活组织内。
如所属领域的技术人员所了解，术语激动剂是指在与受体结合时激活细胞内反应的物质(例如，配体或候选化合物)。部分激动剂是当与受体结合时激活细胞内反应但其程度或范围小于全激动剂的物质(例如，配体或候选化合物)。
如本文中所用，“拮抗剂”是指与激动剂在相同位点竞争性地结合到受体但并不激活细胞内反应并因而可抑制由激动剂引发的细胞内反应的物质(例如，候选化合物)。拮抗剂并不减少在缺少激动剂时的基线细胞内反应。在一些实施例中，拮抗剂是先前未知的在结合到受体时与激动剂竞争抑制细胞内反应的物质。
如本文中所用，“反向激动剂”是指结合至内源形或组成性活化形式的受体以便减少在缺少激动剂时所观察到的受体的基线细胞内反应的物质(例如，候选化合物)。
一般来说，大部分反向激动剂和拮抗剂是通过合成得到的化合物，其IC50值为介于约100μM低至50pM之间的任何值。合成的或天然的化合物的最初筛选分析通常开始于使用1μM至20μM之间的浓度。在一些实施例中，本发明的心脏保护化合物是IC50值小于100μM或小于10μM、小于1μM、小于0.1μM、小于0.01μM或小于0.001μM的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，本发明的所述心脏保护化合物是在IP3分析中或在色素分散分析中IC50值小于100μM或小于10μM、小于1μM、小于0.1μM、小于0.01μM或小于0.001μM的反向激动剂或拮抗剂；所述IP3分析是利用来自已知表达Mas受体的细胞或者经瞬时或稳定转染的细胞(诸如HEK或CHO细胞)的膜来进行，而所述色素分散分析是在表达Mas受体的瞬时转染黑素细胞中进行的。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于100μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于80μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于60μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于40μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于20μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于10μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于1μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于0.1μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于0.01μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于0.001μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有小于0.0001μM的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有0.0001-100μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有0.001-20μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有1-20μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有0.001-1μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有0.001-0.1μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，所述化合物是在所述分析中具有0.001-0.01μM之间的IC50值的反向激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，所述经识别的化合物具有生物可利用性。已经开发出许多所属领域技术人员可用的计算方法用来预测药物的口服生物利用率[Ooms et al.，BiochimBiophys Acta(2002)1587：118-25；Clark & Grootenhuis，Curr OpinDrug Discov Devel(2002)5：382-90：Cheng et al.，J Comput Chem(2002)23：172-83；Norinder & Haeberlein，Adv DrugDeliv Rev(2002)54：291-313；Matter et al.，Comb Chem High Throughput Screen(2001)4：453-75；Podlogar & Muegge，Curr Top Med Chem(2001)1：257-75；这些文献中的每一篇的公开内容以全文引用的方式并入本文中]。此外，许多团体已经成功使用正电子发射断层摄影术(PET)来直接测量哺乳动物体(非人灵长类动物体和人体)中在口服药物之后的药物分布，包括评价口服生物利用率[Noda et al.，J Nucl Med(2003)44：105-8；Gulyas et al.，Eur JNucl Med Mol Imaging(2002)29：1031-8；Kanervaet al.，Psychopharmacology(1999)145：76-81；这些文献中的每一篇的公开内容以全文引用的方式并入本文中]。
在一些实施例中，所述化合物具有口服生物利用率。在一些实施例中，所述口服生物利用率可显示为相对于腹膜内投药的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％。在一些实施例中，所述口服生物利用率可显示为相对于腹膜内投药的至少1％、至少5％、至少10％或至少15％。在一些实施例中，所述口服生物利用率可显示为相对于静脉内投药的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％。在一些实施例中，所述口服生物利用率可显示为相对于静脉内投药的至少1％、至少5％、至少10％或至少15％。
本发明还涉及用于识别心脏保护化合物的方法，包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，b)确定受体功能性是否被降低，和c)确定该化合物对血压的作用，其中受体功能性的降低和血压的不显著增加表明候选化合物是心脏保护化合物。
血压显著增加意思是将在用已知血管收缩化合物处理后所观察到的血压增加。血压显著增加的实例如图6所示。在图6中，向大鼠投用已知的血管收缩剂血管紧张素II，并在投药后记录血压的显著增加。血压显著增加可以是，例如，10％或以上、15％或以上、20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、90％或以上或100％或以上的血压增加。如所属领域的技术人员所了解，血压读数会随除投药化合物之外的因素增加，诸如随压力增加。
本发明进一步涉及用于抑制细胞中Mas受体功能的方法，包括使能够表达Mas的细胞与有效量的心脏保护化合物接触，所述心脏保护化合物是通过包括以下步骤的方法识别的：a)使候选化合物与Mas受体接触，b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明还涉及用于抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用抑制Mas受体基因产物活性的化合物。例如，本发明涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的本发明化合物。此外，本发明还涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的Mas受体的反向激动剂。选择性抑制Mas受体活性意思是显著抑制Mas受体活性而不显著抑制例如一种或多种其它GPCR、大部分其它GPCR或任何其它GPVR的活性。
本发明进一步涉及用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制Mas受体基因产物活性的如本文所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体。
举例来说，式(I)化合物有下式构成：
和其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体笼形包合物或前药，其中：
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基。式(I)化合物进一步于本文描述。
本发明还是涉及制备组合物的方法，包括识别心脏保护化合物和接着混合此调节剂与载剂，其中所述调节剂通过包括以下步骤的方法识别：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明还涉及包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。医药组合物是包含至少一种活性成分的组合物，因而所述组合物经得起调查研究以在哺乳动物(例如人)中达到特定的、有效的结果。所属领域的普通技术人员应了解并理解适合用于确定化学成分是否具有根据技术人员需要的理想的有效结果的技术。
本发明进一步涉及用于在需要心脏保护的个体中实现心脏保护作用的方法，包括向所述个体投用有效量的所述医药组合物，所述医药组合物包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述识别方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物。
本发明还涉及用于治疗或预防需要此治疗或预防的个体中的血管或心血管疾病或病症的方法，包括向所述个体投用有效量的所述医药组合物，所述医药组合物包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述识别方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是血管或心脏保护化合物。
在一个实施例中，本发明的医药组合物可单独用于治疗或预防疾病或病症。在另一个实施例中，本发明的医药组合物与另一种用于治疗或预防疾病或病症的化合物或疗法结合使用。
“个体”或“患者”在本文定义为包括任何动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，在一个实施例中，为哺乳动物，如非灵长类动物或灵长类动物(例如，猴子或人类)，而在另一个实施例中，为人类。在某些实施例中，所述人类为婴儿、儿童、青少年或成人。在特殊实施例中，所述患者处于血管、心血管或神经性疾病或病症的危险之中。处于危险之中的患者包括，但不限于，具有血管、心血管或神经性疾病或病症的遗传病史的人，或身体健康状况将其置于血管、心血管或神经性疾病或病症的危险之中的人。在另一个实施例中，患者先前患过中风或者具有患上中风的危险。
短语“有效量”与本发明化合物联合使用时意思是达到以下结果的有效量：(a)治疗、预防或控制血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症；(b)预防或减少由血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症引起的破坏；(c)抑制能够表达Mas的细胞中的Mas受体功能；或(d)通过可用于检测和/或测定放射活性的仪器(例如，液体闪烁计数器)加以检测。
短语“有效量”与另一种活性剂联合使用时意思是当本发明化合物发挥作用时所述活性剂用来治疗、预防或控制血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症的量。
词语“治疗”和类似用语包括改善或停止血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症。在一个实施例中，治疗包括抑制，例如，降低心血管疾病或病症或神经性疾病或病症的总发作频率。
词语“预防”和类似用语包括避免血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症的发作。在一个实施例中，因中风引起的神经系统或血管破坏得到抑制。
词语“控制”和类似用语包括预防血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症或其症状的恶化。
如所属领域的技术人员所了解，血管疾病或病症是与动物中血管有关的疾病或病症，而心血管疾病或病症是心血管或血液血管有关的疾病或病症。因此，心血管疾病可视为血管疾病的亚类。神经性疾病或病症是与动物中神经系统有关的疾病或病症。一些疾病，如中风和偏头痛，可视为神经性疾病和血管疾病。
在一个实施例中，所述血管或心血管疾病或病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。在另一个实施例中，所述血管或心血管疾病或病症是再灌注损伤、急性心肌梗塞、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大或血管肥厚。
本发明还涉及在需要改变的个体中实现心血管功能的所需改变的方法，包括投用有效量包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述识别方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物；并且其中所述心血管功能的所需改变是心室收缩功能的增加。在一个实施例中，所述心室是心脏的左心室。
本发明还涉及用于制造包含所述医药组合物的药物的方法，所述药物用于治疗血管或心血管疾病。本发明进一步涉及用于制造包含所述医药组合物的药物的方法，所述药物用作心脏保护剂。
此外，本发明还涉及包含、基本上由或由通过以下方法识别的反向激动剂组成的医药组合物，所述识别方法包括：a)使候选化合物与Mas受体接触，和b)确定受体功能性是否被降低，其中受体功能性的降低表明候选化合物是心脏保护化合物，所述医药组合物用在通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
本发明化合物的治疗用途
根据本发明，本发明化合物可用作心脏保护剂和/或神经保护剂。本发明化合物也可以投用给需要治疗、预防和/或控制血管或心血管或神经性疾病或病症的患者。
在一个实施例中，所述血管或心血管疾病或病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性神经病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。
在另一个实施例中，所述神经性疾病或病症是糖尿病周围神经病变、疼痛、中风、脑缺血和帕金森氏病。
在另一个实施例中，本发明化合物适合用作神经保护剂和/或心脏保护剂并且具有预防或降低脑缺血严重性的能力。在某个实施例中，脑缺血源于中风。在不限于任何特殊理论之下，认为本发明化合物能够通过预防或降低对缺血神经元的严重损伤来预防或降低脑缺血的严重性。
在另一个实施例中，本发明化合物与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂结合使用或替代后者使用，来治疗常规上使用这些ACE抑制剂治疗的疾病或病症。所述疾病或病症包括，但不限于：顽固性高血压、充血性心力衰竭、心肌梗塞、糖尿病、慢性肾功能不全、动脉粥状硬化心血管疾病、再感染、心绞痛、终末期肾病、左室功能障碍或任何与肾素-血管紧张素系统相关的疾病或病症。
在一个实施例中，有效量的本发明化合物可以用于治疗、预防和/或控制任何可通过与Mas受体结合来治疗、预防和/或控制的疾病或病症。可通过抑制与Mas受体结合来治疗或预防的疾病或病症的实例包括，但不限于：血管、心血管或神经性疾病或病症。在特殊实施例中，有效量的本发明化合物可以用于治疗、预防和/或控制任何可通过抑制Mas受体功能来治疗、预防和/或控制的疾病或病症。
本发明进一步涉及用于抑制细胞中Mas功能的方法，包括使能够表达Mas的细胞与有效于抑制细胞中Mas功能的量的本发明化合物接触。此方法可以在活体外，例如作为分析使用，以选择表达Mas的细胞，并因此可用作分析的一部分来选择可用于治疗、预防和/或控制血管或心血管疾病或病症或神经性疾病或病症的化合物。所述方法也可用于活体内(如患者体内，在一个实施例中是人体内)抑制细胞中的Mas功能，这是通过使患者体内细胞与有效于抑制细胞中Mas功能的量的本发明化合物接触来完成。
用在本文所述方法中的优选的本发明化合物是其中G为-C(＝O)-Ar的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中G为-C(＝O)-NH-Ar的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中A和B均为-(CH2)2-的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中Ar为经取代苯基优选为卤代苯基的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中W、X、Y和Z分别为-CR3-、-CR4-、-CR5和-CR6-的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中W、X和Y均为-CH-而Z为-CF-的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中p为1且R1为环丙基的化合物。用在本文所述方法中的其它优选的本发明化合物是其中p为1且R1为-CH＝CH2的化合物。
治疗性/预防性投药和本发明组合物
本发明化合物由于具有活性而有利地有用于兽药和人药。如上文所述，本发明化合物可用于治疗、预防和/和控制需要此治疗、预防和/和控制的患者中的血管或心血管或神经性疾病或病症。因此，在一个实施例中，本发明涉及用于制造包含一种或多种本发明化合物和医药上可接受的媒剂或赋形剂的药物。在另一个实施例中，所述药物可进一步包含另一种活性剂。
在投用给患者时，本发明化合物可以作为组合物的组分投药，诸如包含医药上可接受的媒剂或赋形剂的医药组合物。包含本发明化合物的所述组合物可以经皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、局部(特别是对于耳、鼻、眼或皮肤)、通过输注或弹丸注射或通过经由上皮层or粘膜层(例如，口腔、直肠或肠粘膜)吸收来投药，并且可视情况与另一种活性剂一起投药。投药可以是全身性的或局部的。各种递药系统是已知的，例如，密封于脂质体、微粒、微胶囊或胶囊内，并可用于投用本发明化合物。
在具体实施例中，会希望局部投用本发明化合物。这能够例如(但不限于)通过手术过程中的局部输注、局部涂敷，例如结合手术后伤口敷料，通过注射，借助导管、借助栓剂或灌肠剂，或借助植入物来实现，其中所述植入物是多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶膜，或纤维。
在某些实施例中，会希望通过包括心室内、鞘内和硬膜外注射和灌肠法的任何合适路径来向中枢神经系统或胃肠道内引进本发明化合物。心室内注射可由心室内导管来推动，例如，与贮器(如奥马耶(Ommaya)贮器)连接的导管。
也可以使用肺部投药，例如，通过使用吸入器或喷雾器，并与雾化剂一起调配，或者通过在含氟烃或合成肺部表而活性剂中的灌注法。在某些实施例中，可以使用传统粘合剂和赋形剂(诸如甘油三酯)将本发明化合物调配成栓剂。
在另一个实施例中，本发明化合物可以在囊泡，尤其是在脂质体中传递(参见，Langer，Science
249：1527-1533(1990)；和Treat et al.，Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在又一个实施例中，本发明化合物可以在控释系统或缓释系统中传递(参见，例如，Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，第2卷，第115-138页(1984))。也可以使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的评述中所讨论的其它控释或缓释系统。在一个实施例中，使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(1980)；和Saudek etal.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施例中，可使用聚合材料(参见，MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise编，1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编，1984)；Rangerand Peppas，J.Macromol.Set Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.，Science228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。而在另一个实施例中，控释或缓释系统可以邻近于本发明化合物目标放置，例如，脊柱，大脑或胃肠道，从而仅需要全身性剂量的一小部分。
本发明医药组合物可以视情况包含合适量的医药上可接受的赋形剂，以便提供用于对患者进行适当投药的形式。
所述医药组合物可以用于单一、一次性使用，或者可以含有如本文所述的抗菌性赋形剂，从而使医药组合物适用于多次使用，例如多用(multi-use)小瓶。在另一个实施例中，医药组合物可以是单位剂量包或使用单位(unit-of-use)包。如所属领域的技术人员所知，单位剂量包提供向受检者的单剂药物传递。本发明方法提供单位剂量包的医药组合物，包含，例如，每单位700mcg本发明化合物。700mcg本发明化合物是，例如，投用给70kg的受检者10mcg/kg的量。所述单位可以是，例如，单次使用小瓶，预填充注射器，单次透皮贴片，和类似物。
如所属领域的技术人员所知，使用单位(unit-of-use)包是方便的、处方尺寸、患者现用单位，已经加标签来由医疗服务人员直接分配。使用单位包含有对于特定病征的典型治疗间隔和持续时间所必需的量的医药组合物。本发明方法提供使用单位包的医药组合物，其包含，例如，用于治疗中等尺寸成年男性或女性的有效量的本发明化合物。所属领域的技术人员将明白，本文所述的剂量是基于受检者的体重。
医药组合物可以贴上标签，并且具有附带标识来识别其中所含的组合物和其它对于医疗服务人员和受检者在治疗血管或心血管或神经系统病症中有用的信息，包括，但不限于：使用说明书、剂量、用药间隔、持续时间、适应症、禁忌症、警告、注意事项、操作与存放说明书，等等。
术语“标签(label)”是指在物品的直接容器上显示的书写、印刷或图解内容，例如显示在含有医药活性剂的小瓶上的书写内容。
术语“标识(label)”是指所有标签和其它处于任何物品或其容器或包装物中任一者上的或附随于此物品的书写、印刷或图解内容，例如，附随于或与医药活性剂的容器联合的包装插页或指导录像带或DVD。
用在本发明医药组合物中的医药赋形剂可以是液体，例如，水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。医药赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶状二氧化硅、脲等等。另外，还可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，医药上可接受的赋形剂在投用给动物时是无菌的。当哌嗪化合物经静脉投药时，水和在一个实施例中生理盐水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液可以用作液体赋形剂，特别是用于注射溶液。合适的医药赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙稀、乙二醇、水、乙醇和类似物。须要时，本发明组合物还可以含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、药丸、丸剂、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它适用形式。在一个实施例中，所述组合物为胶囊形式(参看，例如第5,698,155号美国专利案)。合适医药赋形剂的其它实例在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编，第19版，1995)中描述，此文献以引用的方式并入本文中。
在一个实施例中，本发明化合物根据常规步骤调配成适用于口服投药与人类的组合物。用于经口传递的组合物可以是例如片剂、糖锭、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服投药组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿司巴甜(aspartame)或糖精；调味剂，诸如椒薄荷油、鹿蹄草油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以便提供医药上可口的制剂。另外，如果是片剂或药丸形式，所述组合物可以经包衣来延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性可透膜也适合用于口服投药组合物。在所述后者形式下，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，流体膨胀而转移试剂组合物使其穿过孔。相对于直接释放制剂的锥形曲线而言，所述传递形式能够提供零级传递曲线。也可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物包括标准赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施例中，赋形剂是医药级。
在另一个实施例中，本发明化合物可以调配成用于静脉投药。通常，静脉投药组合物包含无菌等渗水性缓冲剂。在必要时，组合物还可以包括增溶剂。静脉投药组合物可以视情况包括局部麻醉剂，诸如利多卡因(lidocaine)，以减小注射部位的疼痛。所述成分可以单独或者混合在单位剂型中提供，例如作为无水冻干粉末或无水浓缩物在指定活性剂量的气密密封容器(如安瓿或小袋(sachette))中提供。如果本发明化合物通过输注投药，那么它们可以，例如，用含有无菌的医药级的水或盐水的输注瓶来配药。如果本发明化合物通过注射投药，那么可以提供一安瓿量的注射用无菌水或盐水而使得所述成分可以在投药前加以混合。
本发明化合物可以通过控释或缓释构件或通过所属领域的技术人员已知的传送装置来投药。例如，包括，但不限于：第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566中美国专利案中所述的装置，这些文献中的每一篇以引用的方式并入本文中。使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透膜、等渗系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来提供所要释放曲线，所述剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释。所属领域的普通技术人员所知的合适的控释或缓释制剂(包括文中所述的)能够容易地加以选择以与本发明活性成分一起使用。因此本发明涵盖适合于口服投药的单一单位剂型，例如，但不限于：适合用于控释或缓释的片剂、胶囊、胶囊锭(gelcap)和囊片。
控释或缓释医药组合物可具有改良药物疗法以优于由非控释或非缓释对应物所达成的疗法的共同目标。在一个实施例中，控释或缓释组合物包含最少量的本发明化合物而以最短时间治疗或预防疾病或病症。控释或缓释组合物的优点包括药物活性延长、用药频率降低和患者顺从性增加。另外，控释或缓释组合物能够有利地影响药效的发作时间或其它特征，诸如本发明化合物的血液含量；并且能够降低不良副作用的发生率。
控释或缓释组合物可首先释放一定量的本发明化合物以迅速产生所要的治疗或预防作用，并逐步和连续地释放其它量的本发明化合物以长时间维持所述水平的治疗或预防作用。为了维持体内恒定水平的本发明化合物，本发明化合物可以恢复本发明化合物代谢和排出体外的量的速率从剂型中释放。活性成分的控释或缓释可以通过各种条件来刺激，包括，但不限于：pH值改变、温度改变、酶浓度或利用率改变、水浓度或利用率改变或其它生理条件或化合物改变。
有效治疗或预防疾病或病症的本发明化合物的量可通过标准诊断技术来确定。另外，可视情况采用活体外或活体内分析来帮助确认最佳剂型范围。准备采用的精确剂量也将会取决于投药路径和病症的严重程度，并且可根据专业人员判断和/或每个患者的情形来决定。然而，合适的有效剂量范围是约每4小时约0.01mg/kg体重至约2500mg/kg体重，但通常是约100mg/kg体重或更小。在一个实施例中，有效剂量范围是从约0.01毫克到约100毫克本发明化合物，在另一个实施例中，约0.02mg/kg体重至约50mg/kg体重，而在另一个实施例中，是约0.025mg/kg体重至约20mg/kg体重。在一个实施例中，有效剂量是约每12小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每24小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每两天投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是每周投药两次。在另一个实施例中，有效剂量是约一周投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每两周投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每月投药一次。
当能够表达Mas的细胞在活体外与本发明化合物接触时，用于抑制细胞中Mas受体功能的有效量通常将是约0.01μg/L至约5mg/L的医药上可接受的载剂或赋形剂的溶液或悬浮液，在一个实施例中，是约0.01μg/L至约2.5mg/L，在另一个实施例中，是约0.01μg/L至约0.5mg/L，而在另一个实施例中，是约0.01μg/L至约0.25mg/L。在一个实施例中，包含本发明化合物的溶液或悬浮液的体积是约0.01μg至约1mL。在另一个实施例中，溶液或悬浮液的体积是约200μg。
当能够表达Mas的细胞在活体内与本发明化合物接触时，用于抑制细胞中受体功能的有效量通常将是约0.01mg/kg体重至约2500mg/kg体重，但通常是约100 mg/kg体重或更小。在一个实施例中，所述有效剂量是约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重的本发明化合物，在另一个实施例中，是约0.02mg/kg体重至约50mg/kg体重，而在在另一个实施例中，是约0.025mg/kg体重至约20mg/kg体重。在一个实施例中，有效剂量是约每24小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每12小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每8小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每6小时投药一次。在另一个实施例中，有效剂量是约每4小时投药一次。
可在用于人类中之前活体外或活体内分析本发明化合物以达所希望的治疗或预防活性。可使用动物模型系统来证实在人类中的安全性和功效。
用于治疗或预防需要此治疗或预防的患者中的疾病或病症的本发明方法可进一步包括向正投用本发明化合物的患者投用另一种治疗剂。在一个实施例中，其它治疗剂是以有效量投药。
用于抑制能够表达Mas受体的细胞中的Mas受体功能的本发明方法可进一步包括使细胞与有效量的另一种治疗剂接触。
所属领域的技术人员已知其它治疗剂的有效量。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围处在熟悉技术人员的范围之内。在本发明的一个实施例中，当向动物投用另一种治疗剂时，本发明化合物的有效量小于在不投用其它治疗剂时的有效量。在此情况下，不限于任何理论，我们相信，本发明化合物和其它治疗剂协同作用来治疗或预防血管或心血管或神经性疾病或病症。
其它治疗剂可以是，但不限于：阿司匹林、硝酸酯(例如，硝化甘油)、ACE抑制剂、β阻断剂、钙通道阻断剂、达汀(statin)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、非NMDA神经保护剂、自由基清除剂或任何其它可用于治疗、预防和/或控制血管或心血管或神经系统病症或可用作神经保护剂的试剂。
ACE抑制剂的实例包括，但不限于：群多普利(trandolapril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)。
β阻断剂的实例包括，但不限于：普萘洛尔(propranolol)、维拉帕米(verapamil)和双丙戊酸(divalproex)。
钙通道阻断剂的实例包括，但不限于：苄普地尔(bepridil)、克伦硫卓(clentiazem)、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米贝地尔(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、维拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、阿兰地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、乐美利嗪(lomerizine)、苄环烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)和哌克昔林(perhexiline)。
NMDA受体拮抗剂的实例包括，但不限于：塞福太(selfotel)、阿替加奈(aptiganel)和镁。
非NMDA神经保护剂的实例包括，但不限于：纳美芬(nalmefene)、芦贝鲁唑(lubeluzole)和氯美噻唑(clomethiazole)。
自由基清除剂的实例包括，但不限于：替拉扎特(tirilizad)。
可用于治疗或预防帕金森氏病的治疗剂的实例包括，但不限于：卡别多巴/左旋多巴(carbidopa/levodopa)、培高利特(pergolide)、溴隐亭(bromocriptine)、罗平尼咯(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)、司来吉兰(selegiline)、金刚烷胺(amantadine)和盐酸苯海素(trihexyphenidylhydrochloride)。
可用于治疗或预防中风的治疗剂的实例包括，但不限于：抗凝血剂，诸如，肝素；打破凝块的试剂，诸如链激酶或组织纤溶酶原活化剂；减少肿胀的试剂，诸如甘露醇或皮质类固醇；和乙酰水杨酸。
可用于治疗或预防偏头痛的治疗剂的实例包括，但不限于：舒马普坦(sumatriptan)、美西麦角(methysergide)、麦角胺(ergotamine)、咖啡因和β阻断剂。
本发明化合物和其它治疗剂可相加作用，或者在一个实施例中协同作用。在一个实施例中，本发明化合物与另一种治疗剂同时投药；例如，可投用包含有效量的本发明化合物、有效量的另一种治疗剂的组合物。或者，可同时投用包含有效量的本发明化合物的组合物和包含有效量的另一种治疗剂的不同组合物。在另一个实施例中，在投用有效量的另一种治疗剂之前或之后投用有效量的本发明化合物。在此实施例中，当其它治疗剂发挥治疗作用时投用本发明化合物，或者在本发明化合物发挥治疗或预防血管或心血管或神经系统病症的预防或治疗作用时投用其它治疗剂。
在另一个实施例中，本发明化合物与与血管或心血管或神经系统病症相关的手术结合投用。与血管或心血管病症相关的手术的实例包括，但不限于：开心手术、闭心手术、冠状动脉旁路术、心瓣膜手术或血管成形术。
本发明化合物的诊断用途
本发明进一步涉及用于分析本发明化合物与Mas受体结合的能力的方法，包括使经放射性标记的本发明化合物与能够表达Mas受体的细胞或组织接触。
经放射性标记的本发明化合物包括，但不限于：含有含有一个或多个2H(也写为D，指氘)、3H(也写为T，指氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I原子的化合物。并入经放射性标记的本发明化合物中的放射性核素将取决于此经放射性标记化合物的具体应用。例如，对于活体外Mas受体标记和竞争分析而言，通常最有用的是并入有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物。对于放射成像应用而言，通常最有用的是11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br。
某些经同位素标记的本发明化合物可用于化合物和/或基质组织分布分析中。在某些实施例中，含有3H和/或14C同位素的本发明化合物可用在这些研究中。在其它实施例中，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代能因更高代谢稳定性而提供某些治疗优势，包括，但不限于：活体内半衰期增加或所需剂量减少。经同位素标记的本发明化合物一般可通过类似于本文所述的合成步骤，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记试剂来制备。应了解，存在于本发明化合物中的所有原子可以是这些原子的最常发生的同位素或其它少见的放射性同位素或非放射性同位素。
在一个实施例中，本发明涉及可用于识别和/或评价受试化合物与Mas受体结合的能力的筛选分析，包括使用经放射性标记的本发明化合物。大体上，可以评价受试化合物减少经放射性标记的本发明化合物与Mas受体结合的能力。因此，受试化合物与经放射性标记的本发明化合物竞争结合至Mas受体的能力与其Mas受体结合亲和力直接相关。
在另一个实施例中，本发明涉及可用于在组织样品中定位或量化Mas受体的分析，包括使组织样品与有效量的经放射性标记的本发明化合物接触。
经放射性标记的本发明化合物与Mas受体结合。在一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约500μM的IC50值，在另一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约100μM的IC50值，而在又一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约10μM的IC50值，在又一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约1μM的IC50值，在又一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约0.1μM的IC50值，在又一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约10nM的IC50值，而在又一个实施例中，经放射性标记的本发明化合物具有小于约1nM的IC50值。
尤其是基于本发明的评述，所属领域的技术人员将明白所公开的经放射性标记的本发明化合物和方法的其它用途。
如将认识到的，本发明方法的步骤不需要执行任何特定次数或以任何特定次序执行。在检验以下实例之后，所属领域的技术人员将显然明白本发明的其它目标、优势和新颖特征，所述实例是说明性的而不是限制性的。
试剂盒
本发明涵盖能简化本发明化合物对患者的投用的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含单位剂型的本发明化合物。在一个实施例中，所述单位剂型是一个容器，此容器是无菌的，含有有效量的本发明化合物和医药上可接受的媒剂或赋形剂。所述试剂盒可进一步包含标签或印刷说明书，用来说明本发明化合物的使用方法。所述试剂盒还进一步包含单位剂型的另一种治疗剂，例如第二容器，此容器含有有效量的其它治疗剂和医药上可接受的媒剂或赋形剂。在另一个实施例中，所述试剂盒包含含有有效量的本发明化合物、有效量的另一种治疗剂和医药上可接受的媒剂或赋形剂的容器。其它治疗剂的实例包括但不限于上文所列的那些。
本发明的试剂盒可进一步包含可用于投用所述单位剂型的装置。此装置的实例包括，但不限于：注射器、滴袋、贴片、吸入器和灌肠袋。
实例
提供以下实例用来帮助理解本发明，而不应解释为特别限制本文所述和所主张的本发明。
本发明的说明性化合物
实例1-34是本发明的说明性化合物，使用本发明化合物的制备部分所提到的类似方法而制备。
实例1：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]的制备
步骤1：1-烯丙基-哌啶-4-甲醛
向4-哌啶甲醇(3.62g，31.4mmol)和Et3N(6.0mL，44.0mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加丙烯基溴(3.19mL，37.7mmol)。将反应在室温下搅拌约5小时，用EoAC(100mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤。向水相中添加NaOH(5N水溶液，50mL)，接着用CH2Cl2(2×100mL)反萃取水相。经MgSO4干燥合并后的有机物，过滤并浓缩。将所得油溶解在CH2Cl2(83mL)中，接着添加Et3N(6.8mL，50.13mmol)、DMSO(16ml，225mmol)和SO3·吡啶(5.32g，33.4mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，并用水洗涤(2×100mL)。用CH2Cl2(100mL)反萃取水相，经Na2SO4干燥合并后的有机物，过滤并浓缩，得到所生成化合物(2.08g，13.6mmol，总产率43％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.64(1H，s)，5.85(1H，m)，5.18(1H，d，J＝16.8Hz)，5.14(1H，d，J＝8.4Hz)，3.00(2H，d，J＝6.4Hz)，2.84(2H，m)，2.24(1H，m)，2.10(2H，m)，1.90(2H，m)，1.72(2H，m)。
步骤2：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
室温下，在N2下，向含有在脱气PhCH3/CH3CN(50∶1，v/v，16mL)和TFA(0.75mL，9.74mmol)中的上述肼(629mg，3.60mmol)的烧瓶中，添加以上醛(500mg，3.26mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应加热到37℃，并搅拌20h。将反应冷却到-5℃(冰/盐浴)，添加MeOH(20mL)，接着缓慢添加NaBH4(185mg，4.89mmol，经5分钟添加)。将反应搅拌1小时，用EtOAc(50mL)稀释并用NaOH(1M水溶液，2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化所述物质：PhenomenexLuna C18柱(10μ，250×50 mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为95％H2O，60ml/min，λ＝214nm。在冻干之后将产物分离为单TFA盐，得到所生成化合物的双TFA盐(740mg，1.52mmol，总产率47％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.59(1H，s)，5.92(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.4Hz)，5.20(1H，d，J＝17.2Hz)，5.16(1H，d，J＝10.4Hz)，3.73(3H，s)，3.42(2H，s)，3.04(2H，d，J＝6.4 Hz)，2.91(2H，d，J＝12.0 Hz)，2.06(2H，t，J＝13.6Hz)，1.94(2H，td，J＝13.2，3.6Hz)，1.75(2H，d，J＝13.2Hz)。HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1 mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75 mL/min，tr＝0.92 min，ESI+＝259.2(M+H)。
实例2：1′-(叔丁氧基羰基)-1-苄基-5，7-二甲基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮的制备
步骤1：4-(2-溴-4-甲基-苯基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在室温下，在N2下，向N-Boc-哌啶-4-羧酸(4.00g，17.5mmol)的CH2Cl2(80mL)经搅拌溶液中添加草酰氯(1.50mL，17.2mmol)，接着添加DMF(68μL，0.88mmol)。将反应搅拌1小时，添加Et3N(5.5mL，40mmol)，接着添加2-溴-4，6-二甲基苯胺(2.60mL，20.8mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(210mg，1.72mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并连续用HCl(1N水溶液，3×100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，100mL)洗涤。用MgSO4干燥合并后的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(15％在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色粉末状的4-(2-溴-4，6-二甲基-苯基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.75g，6.94mmol，产率40％)。
步骤2：4-[苄基-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下向NaH(118mg，4.91mmol)的无水DMF(1.9mL)溶液中添加4-(2-溴-4，6-甲基-苯基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.50g，3.79mmol)的无水DMF(2.3mL，逐滴添加)溶液。将所得溶液搅拌30分钟，同时升温到室温。将反应冷却到0℃并添加苄基氯(0.45ml，3.78mmol)。将反应缓慢升温到室温，并在N2下搅拌18小时。通过添加NH4Cl(饱和水溶液，20mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤有机层并经MgSO4干燥。减压下蒸发溶剂，使用20％在己烷中的乙酸乙酯通过快速色谱法纯化粗产物，得到白色粉末状的4-[苄基-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.65g，3.39 mmol，89％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.3(s，1H)，7.15(m，5H)，6.9(s，1H)，5.4(d，J＝13.9，1H)，4.2(d，J＝13.8，1H)，4.0(m，2H)，2.45(t，J＝12.1，2H)，2.3(s，3H)，2.0(m，1H)，1.75(m，2H)，1.6(s，3H)，1.4(s，11H)。
步骤3：1′-(叔丁氧基羰基)-1-苄基-5-甲基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮的制备
向含有Pd(OAc)2(270mg，1.2mmol)的250mL Schlenck烧瓶(w/注射口)中添加PCy3(336mg，1.2mmol)的二氧六环(70mL)溶液。向同-烧瓶中添加KOtBu在THF(24ml，24mmol)中的1M溶液。接着添加在二氧六环(16mL)中的4-[苄基-(2-溴-2，4-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.05g，12 mmol)，在55℃并在氮气下搅拌所得溶液18小时。在冷却到室温后，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用NH4Cl(饱和水溶液，3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥合并后的有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(15％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所生成的螺吲哚啉(2.4g，5.7mmol，产率48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，7.13(d，J＝7.1，2H)，7.06(s，1H)，6.78(s，1H)，5.15(s，2H)，3.85(m，2H)，3.7(m，2H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.8(m，4H)，1.5(s，9H)。
实例3：一般方法-1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶的制备
实例3.1：1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]的制备
在室温下，用4N HCl/二氧六环(11mL)处理上述螺吲哚啉(以如上文实例2所述的类似方式制备)(1.52mmol，1.0当量)两小时。真空除去挥发物并将残余物溶解在EtOAc(25mL)中，并用NaOH(1M水溶液，25mL)洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。将浓缩物溶解在THF(1.4mL)中，并冷却到0℃。添加LAH(1M，于THF中，4ml，2.6当量)的溶液，将混合物缓慢升温到室温。连接上回流冷凝器，并在N2下将反应加热到60℃，持续16小时。通过LC/MS监控反应，并在必要时添加另外的LAH，直到反应完成。冷却到室温后，通过添加H2O(0.5mL)中止反应。用EtOAc(25mL)稀释混合物，连续用NaOH(1M水溶液，25mL)和盐水(25mL)洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。将浓缩物溶解在MeOH(4mL)中并用Boc2O(1.3当量，以单苄基化产物的质量计)处理。将反应在室温下搅拌约20小时，用EoAC(25mL)稀释并用NaOH(1M水溶液，25mL)洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。将粗的单Boc/苄基-螺吲哚添加到27mL反应容器中，此反应容器含有10％碳载氢氧化钯(32mg)和甲醇(20mL)。将溶液置于50psi的H2气氛下，并振荡18小时。将溶液过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5％于CH2Cl2中的甲醇)，得到单Boc螺吲哚产物。
1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶的NMR和LC/MS表征。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.75(s，1H)6.68(s，1H)4.15-3.95(d，J＝13.4，2H)3.4(s，2H)3.0-2.85(m，2H)2.2(s，3H)2.05(s，3H)1.75-1.65(m，2H)1.65-1.55(m，2H)1.48(s，9H)。
HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1 mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝1.81min，ESI+＝317.2(M+H)。
下文显示其它示范性化合物，并使用基本上与上文针对1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶所描述的相同的步骤和方法学来制备。
实例3.2：1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-6-氟-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶的NMR和LC/MS表征。
HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝2.43min，ESI+＝306.4(M+H)。
实例3.3：1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-6-甲氧基-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶的NMR和LC/MS表征。
HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝1.76min，ESI+＝319.2(M+H)。
实例3.4：1′-(叔丁氧基羰基)-1，2-二氢-6-三氟甲基-螺-3H-吲哚-3，4′-哌啶的NMR和LC/MS表征。
HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝2.81min，ESI+＝357.1(M+H)。
实例4：通过平行合成来制备本发明化合物。
在室温下，向Boc-螺环(Boc-螺环可从市场上购自中国上海200131的WuXiPharmaTech Co.，Ltd.，)(2.0mmol，1.0当量)和Et3N(3.0mmol，1.5当量)的CH2Cl2(3.5mL)溶液中添加酰基氯/氨甲酰氯/磺酰氯(2.0mmol，1.0当量)的CH2Cl2(4mL)溶液。将反应搅拌4小时，并用HCl(1M水溶液，5mL)和NaHCO3(饱和水溶液，5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩。向浓缩物中添加20％TFA/DCM(v/v，6mL)，并在周围温度下将反应搅拌20小时，此时添加NaOH(2.5 N水溶液，10mL)。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
如下所述对分开的部分去保护产物执行还原性胺化反应：在室温下向在CH2Cl2/MeOH(4∶1，v/v，5mL)中的所述胺(约0.4mmol，1.0当量)中添加乙醛(0.4mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应5小时，此时添加AcOH(0.8mmol，2.0当量)和Na(OAc)3BH(0.8mmol，2.0当量)。将反应搅拌另外20小时，用CH2Cl2(5mL)稀释并用NaOH(1M水溶液，8mL)洗涤。将反应浓缩，并通过反相HPLC纯化：PhenomenexLunaC18柱(10μ，250×21.2mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)梯变至95％H2O，20ml/min，λ＝214nm。冻干之后，将产物分离为单TFA盐。
实例5：通过平行合成来制备本发明化合物。
在室温下向Boc-螺环(0.86mmol，1.0当量)的DCM/MeOH(4∶1，v/v，3.5mL)溶液中添加乙醛(1.7mmol，2.0当量)。搅拌5小时后，添加AcOH(2.58mmol，3.0当量)和Na(OAc)3BH(1.72mmol，2.0当量)。将反应搅拌20小时，用CH2Cl2(5mL)稀释并用NaOH(1M水溶液，6mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩。在室温下在4N HCl/二氧六环中搅拌4h从而除去Boc基团，接着在真空下除去挥发物。
如本文所述对分开的部分去保护螺环执行酰化/磺酰化/甲氨酰化反应。室温下，向在含有Et3N(0.37mmol)的DCM(5mL)中的所述胺(约0.11mmol，1.0当量)中添加酰基氯/磺酰氯/氨甲酰氯(0.22mmol，2.0当量)。室温下搅拌48小时后，将反应用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和H20(2×5 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机物，并载于Silacycle12mL-2g Si-Tosic Acid SPE滤筒上。使MeOH(10mL)流过所述柱，以除去未结合的杂质。使2N NH3的MeOH(10mL)溶液流过所述柱，从而洗脱产物。将馏分浓缩，并在必要时通过反相HPLC纯化：PhenomenexLuna C18柱(10μ，250×21.2mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变至95％H2O，20ml/min，λ＝214nm。冻干之后，将产物分离为单TFA盐。
通过高效液相色谱-质谱(HPLC/MS)分析法表征本发明的某些化合物。相应地，通过HPLC/MS得到的滞留时间(RT)和荷质比(m/z)如表2所示。
表2
| 化合物编号 | HPLC/MS方法 | RT(min) | m/z |
| 337 | B | 2.55 | 505.1 |
| 338 | C | 2.76 | 523.2 |
| 339 | B | 2.66 | 521.4 |
| 340 | C | 2.76 | 521.3 |
| 341 | B | 2.63 | 521.3 |
| 342 | C | 2.98 | 509.2 |
| 343 | B | 2.83 | 509.5 |
| 344 | C | 2.68 | 487.2 |
| 345 | C | 2.7 | 487.2 |
| 346 | C | 2.29 | 429.1 |
| 347 | B | 2.56 | 515.3 |
| 348 | C | 2.48 | 451.2 |
| 349 | B | 2.29 | 442.2 |
| 350 | B | 2.31 | 459.2 |
| 351 | B | 2.38 | 459.3 |
| 352 | C | 2.43 | 443.2 |
| 353 | C | 2.14 | 420.4 |
| 354 | C | 1.89 | 434.1 |
| 355 | C | 2.4 | 417.2 |
| 356 | B | 2.43 | 445.2 |
| 357 | B | 2.55 | 459.3 |
| 358 | B | 2.46 | 457.3 |
| 359 | B | 2.24 | 417.3 |
| 360 | B | 2.36 | 471.2 |
| 361 | B | 2.48 | 445.3 |
| 362 | B | 2.48 | 439.4 |
| 363 | B | 2.37 | 425.4 |
| 364 | B | 2.26 | 411.2 |
| 化合物编号 | HPLC/MS方法 | RT(min) | m/z |
| 365 | B | 2.28 | 411.2 |
| 366 | B | 2.6 | 453.4 |
| 367 | B | 1.85 | 353.3 |
| 367 | B | 2.09 | 387.1 |
| 369 | B | 2.3 | 433.3 |
| 370 | B | 2.16 | 420.2 |
| 371 | C | 2.38 | 411.5 |
| 372 | C | 2.19 | 397.3 |
| 373 | C | 2.24 | 397.1 |
| 374 | C | 2.56 | 439.5 |
| 375 | C | 2.5 | 425.2 |
| 376 | B | 2.01 | 383.2 |
| 377 | B | 1.98 | 365.3 |
| 378 | B | 2.11 | 383.4 |
| 379 | B | 2.01 | 383.2 |
| 380 | B | 2.6 | 483.3 |
| 381 | B | 1.98 | 353.3 |
| 382 | B | 2.16 | 406.4 |
| 383 | B | 2.09 | 381 |
| 384 | B | 2.14 | 381.4 |
| 385 | B | 2.18 | 419.6 |
| 386 | B | 2.23 | 417.3 |
| 387 | B | 1.91 | 394.5 |
| 388 | B | 2.03 | 351.4 |
| 389 | B | 2.08 | 367.4 |
| 390 | B | 2.14 | 369.4 |
| 391 | B | 2.08 | 369.4 |
如下获得表2中化合物的HPLC/MS数据：
方法A：
HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O的99％v/v CH3CN中，0.75mL/min，ESI+。
方法B：
HPLC/MS：AlltechPrevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，ESI+。
方法C：
HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/vTFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，ESI+。
实例6：一般方法—酰胺的制备
室温下，向螺吲哚啉(0.124mmol，1.O当量)的CH3CN(1.5mL)溶液中相继添加DIPEA(0.248mmol，2.0当量)、羧酸(0.173mmol，1.4当量)和HBTU(0.173mmol，1.4当量)。在室温下将反应搅拌48小时，用CH2Cl2(5mL)稀释，并连续用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)、HCl(1M水溶液，5mL)，和水(5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩。如前述在Silacycle12mL-2g Si-Tosic Acid SPE滤筒上通过“捕集和释放”纯化产物(参看：螺吲哚/螺哌啶的平行合成)。必要时进一步通过反相HPLC纯化样品：PhenomenexLuna C18柱(10μ，250×21.2mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变至95％H2O，20ml/min，λ＝214 nm。
实例7一般方法—脲的制备
室温下，向螺环(0.11mmol，1.0当量)在含有Et3N(0.37mmol，3.4当量)的Et3N中的搅拌溶液添加异氰酸酯(0.22mmol，2.0当量)。室温下搅拌48小时后，将反应用NaHCO3(饱和水溶液，4mL)和H2O(2×4mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机物，并浓缩。如前述在Silacycle12mL-2g Si-Tosic Acid SPE滤筒上通过“捕集和释放”纯化产物(参看：螺吲哚/螺哌啶的平行合成)。必要时进一步通过反相HPLC纯化样品：PhenomenexLunaC18柱(10μ，250×21.2mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)梯变至95％H2O，20ml/min，λ＝214 nm。
实例8：一般方法—使用环氧化物进行烷基化反应
室温下，连续用Et3N(0.69mmol，1.5当量)、LiN(Tf)2(0.92mmol，2.0当量)和还氧化物(0.92mmol，2.0当量)处理上述胺(0.46mmol，1.0当量)的CH2Cl2(2mL)溶液。搅拌20小时后，将反应用CH2Cl2(5mL)稀释，用NaHCO3(饱和水溶液，2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得物质去保护(如前述)并与各种亲电子试剂反应(如前述)。
实例9：一般方法—氮的芳基化
向含有Cs2CO3(0.17mmol，1.9当量)的4mL小瓶中添加Pd(OAc)2(4.5μmol，0.05当量)和rac-BINAP(7.2μmol，0.08当量)的无水THF(1.0mL)溶液。添加芳基溴(0.126mmol，1.40当量)，接着添加哌啶/螺吲哚啉(0.09mmol，1.0当量)的无水THF(2.0mL)溶液。封盖小瓶，并在搅拌下加热到90℃，持续4到8小时(由HPLC/MS监控)。将反应混合物转移到40mL小瓶中，并用MTBE(8mL)稀释。用HCl(1M水溶液，2×3mL)和水(3mL)洗涤有机层。将有机层浓缩，并用CH2Cl2(8mL)稀释残余物，并经Na2SO4干燥。如前述在Silacycle12mL-2g Si-Tosic Acid SPE滤筒上通过“捕集和释放”纯化产物(参看：螺吲哚/螺哌啶的平行合成)。必要时进一步通过反相HPLC纯化样品：PhenomenexLuna C18柱(10μ，250×21.2mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％(v/v)CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变至95％CH3CN，20mL/min，λ＝214nm。
实例10：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(叔丁氧基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
在0℃，向上述螺环(1.50g，4.37mmol)的盐酸盐在THF(85mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.52mL，10.9mmol)和烯丙基溴(0.69g，5.70mmol)。将反应缓慢升温到室温并搅拌72小时。将混合物过滤并浓缩。将浓缩物溶解在EtOAc(50mL)中，用H2O(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状所生成的化合物(1.48g，4.32mmol，产率99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.81(3H，m)，5.88(1H，ddt.J＝17.6，9.6，6.4Hz)，5.20(1H，d，J＝17.6Hz)，5.17(1H，d，J＝9.6Hz)，3.75(2H，m)，3.03(2H，d，J＝6.4Hz)，2.93(2H，d，J＝11.6Hz)，2.05(2H，m)，1.90(2H，td，J＝13.2，3.6Hz)，1.66(2H，dd，J＝12.8，1.6Hz)，1.56(9H，s)。HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.93min，ESI+＝347.3(M+H)。
实例11：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
室温下，用二氧六环(5mL)中的4N HCl处理上述螺吲哚啉(797mg，2.33mmol)。真空除去挥发物，并用己烷(2×10mL)洗涤粗残余物，得到白色固体状所生成化合物的二盐酸盐。为了制备所生成化合物的游离碱，将所述白色固体溶解在CH2Cl2中，用NaOH(1N水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状所生成化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.72(1H，td，J＝8.8，2.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，5.92(1H，ddt，J＝18.0，10.0，6.4Hz)，5.20(1H，dd，J＝18.0，1.6Hz)，5.17(1H，dd，J＝10.0，0.8Hz)，3.44(2H，s)，3.03(2H，d，J＝6.4Hz)，2.90(2H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，2.06(2H，td，J＝12.4，2.4Hz)，1.90(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，1.75(2H，dd，J＝13.2，2.0Hz)，1.73(1H，bs)。HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的9％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝0.67min，ESI+＝247.2(M+H)。
实例12：1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
室温下，在N2下，向含有在DMF(10mL)中的aH(30.0mg，1.25mmol)的烧瓶中添加上述螺吲哚啉化合物(256mg，0.84mmol)的DMF(3mL)溶液。将烧瓶达到0℃并通过注射器添加(溴甲基)-环丙烷(121μL，1.25mmol)。将反应缓慢升温到室温并在N2搅拌96小时。用NH4Cl(饱和水溶液，1mL)中止反应，用EtOAc/己烷(1∶1，v/v，25mL)稀释混合物，并用H2O(2×25mL)洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。用4N HCl/二氧六环(5mL)处理产物并在室温下搅拌4小时，接着真空除去挥发物，得到所生成化合物的二盐酸盐。为了制备所生成化合物的游离碱，将所述白色固体溶解在CH2Cl2中，用NaOH(1N水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 6.78(1H，m)，6.71(1H，m)，6.53(1H，m)，3.40(2H，s)，3.02(2H，m)，3.36(2H，d，J＝9.6Hz)，2.08(2H，td，J＝12.0，2.0Hz)，1.93(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，1.74(2H，m)，0.89(1H，m)，0.53(2H，m)，0.11(2H，m)。HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝0.74min，ESI+＝261.1(M+H)。
实例13：1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
室温下，在N2下，向含有在DMF(2.5mL)中的NaH(19.0mg，0.47mmol)的烧瓶中添加上述螺吲哚啉化合物(96mg，0.31mmol)的DMF(2.5mL)溶液。将烧瓶达到0℃并通过注射器添加甲基碘(29μL，O.47mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，此时添加NH4Cl(饱和水溶液，1mL)以抑制剩余氢化物。将混合物用EtOAc/己烷(1∶1，v/v，15mL)稀释并用H2O(4×10mL)洗涤。将产物用4N HCl/二氧六环(5mL)处理5小时，并在真空中浓缩，得到所生成化合物的二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.40(1H，bs)，7.12(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，4.05-3.60(2H，bs)，3.67(2H，s)，3.43(2H，d，J＝12.0Hz)，3.10(2H，q，J＝10.0Hz)，2.77(3H，d，J＝4.8Hz)，2.17(2H，td，J＝13.6，3.6Hz)，1.94(2H，d，J＝14.0Hz)。HPLC/MS：AlltechPrevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/vCH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝0.70min，ESI+＝221.0(M+H)。
使用本文所提到的方法学进行以下实例14-34。
实例14：1′-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢-2-(环丁基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，m)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，4.56(2H，s)，4.16(2H，s)，3.87(2H，s)，3.48(2H，d，J＝11.6Hz)，3，37(1H，q，J＝8.4Hz)，3.11(2H，t，J＝12.8Hz)，2.57(2H，td，J＝14.4，2.0Hz)，2.33-2.18(4H，m)，2.03(1H，m)，1.90(1H，m)1.80-1.60(2H，m)。HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.18min，ESI+＝443.3(M+H)。
实例15：1′-(丁基)-1，2-二氢-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)，证明是构象异构体的混合物：δ8.30(0.1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(0.9H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.16(11H，m)，7.11-7.01(2H，m)，5.14(0.1H，s)，5.10(0.9H，s)，4.07(0.2H，s)，3.84(1.8H，s)，3.55(0.2H，d，J＝8.0Hz)，3.42(1.8H，d，J＝12.0Hz)，3.03-2.75(2H，m)，2.42(0.2H，m)，2.29(1.8H，t，J＝13.6Hz)，2.19(2H，m)，1.90-1.56(4H，m)，1.33(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)。HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝2.63min，ESI+＝439.5(M+H)。
实例16：1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(苯乙基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.32(2H，m)，7.23(3H，m)，7.13(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.01(1H，d，J＝6.8Hz)，6.74(1H，t，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，4.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.90(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(3H，m)，3.29(1H，m)，3.19 1H，m)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84(1H，sept，J＝6.4Hz)，2.7(1H，m)，1.76(4H，m)，1.16(6H，m)。HPLC/MS：DiscoveryC18柱(5μ，50×2.1mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，0.75mL/min，tr＝3.25min，ESI+＝363.3(M+H)。
实例17：1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.00(3H，m)，6.70(1H，td，J＝7.6，1.0Hz)，4.48(1H，d，J＝13.6Hz)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，3.25(1H，m)，3.19(2H，m)，3.02(1H，m)，2.72(1H，m)，2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30(3H，s)，2.13(2H，m)，2.10-1.65(8H，m)。13C NMR(CDCl3，100MHz)：173.1，151.4，136.9，136.5，136.4，132.7，131.3，128.4，128.3，126.5，122.3，117.8，107.1，62.4，51.1，43.2，39.1，37.4，25.2，25.1，21.0，18.9，17.9。HPLC/MS：AlltechPrevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/vCH3CN，3.5mL/min，tr＝3.63min，ESI+＝389.5(M+H)。
实例18：1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.29(1H，dd，J＝8.8，4.8 Hz)，7.44(2H，s)，6.99(1H，td，J＝8.8，2.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，3.60(2H，s)，3.09(2H，d，J＝11.8Hz)，2.26(2H，d，J＝6.5Hz)，2.02(2H，dt，J＝13.1，3.3Hz)，1.90(2H，t，J＝12.1Hz)，1.73(2H，d，J＝12.0Hz)，0.87(1H，m)，0.54(2H，m)，0.10(2H，m).HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变至在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.21min，ESI+＝469.3(M+H)。
实例19：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(1H，m)，7.61(1H，d，J＝3.4Hz)，7.58(1H，d，J＝5.0Hz)，7.16＝5(1H，dd，J＝4.8，3.9Hz)，6.92(2H，m)，5.90(1H，ddt，J＝16.9，13.2，6.6Hz)，5.22-5.16(2H，m)，4.21(2H，s)，3.04(2H，d，J＝6.6Hz)，2.97(2H，m)，2.05-1.94(4H，m)，1.73(2H，m)。HPLC/MS：WatersYMCTM ODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.66min，ESI+＝357.2(M+H)。
实例20：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-硝基-呋喃-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.25(1H，m)，7.42(2H，s)，6.97(2H，m)，5.92(1H，ddt，J＝16.7，13.1，6.6Hz)，5.25(2H，m)，4.44(2H，s)，3.10-3.04(4H，m)，2.06(4H，m)，1.76(2H，d，J＝12.7Hz)。HPLC/MS：WatersYMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.74min，ESI+＝386.1(M+H)。
实例21：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-溴-噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03(1H，m)，7.37(1H，d，J＝4.0Hz)，7.12(1H，d，J＝4.0Hz)，6.93(2H，m)，5.91(1H，ddt，J＝16.9，13.3，6.6Hz)，5.25(2H，m)，4.17(2H，s)，3.09-3.02(4H，m)，2.03(4H，m)，1.74(2H，d，J＝10.8Hz)。HPLC/MS：WatersYMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.04min，ESI+＝437.0(M+H)。
实例22：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)，证明是构象异构体的混合物：δ8.25(0.75H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.35-7.21(3H，m)，6.98(0.75H，td，J＝8.8，2.3Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，6.59(0.25H，m)，5.92-5.80(1.25H，m)，5.30-5.14(2H，m)，4.38(0.25H，d，J＝10.7Hz)，3.95(0.25H，m)，3.75(1.5H，s)，3.08(0.5H，d，J＝6.3Hz)，2.98(2H，d，J＝6.5Hz)，2.92(1.5H，d，J＝11.8Hz)，2.20-1.80(4H，m)，1.69(2H，d，J＝12.5Hz)。HPLC/MS：WatersYMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，在H2O(含有1％v/v TFA)中的5％v/v CH3CN(含有1％v/v TFA)梯变为在H2O中的99％v/v CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.79min，ESI+＝387.3(M+H)。
实例23：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氟苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.97(1H，m)，7.54(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.28(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.15(1H，m)，6.81(2H，m)，5.87(1H，ddt，J＝16.6，10.2，6.6Hz)，5.19(2H，m)，4.0(2H，s)，3.03(2H，d，J＝6.6Hz)，2.89(2H，d，J＝12.0Hz)，2.0(2H，td，J＝12.5，2.0Hz)，1.85(2H，td，J＝13.2，3.8Hz)，1.48(2H，dd，J＝13.3，2.0Hz)。
实例24：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)，证明是构象异构体的混合物：δ 8.24(0.7H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，m)，7.30-7.24(2.0H，m)，7.21-7.16(1.7H，m)，6.81(0.3H，d，J＝5.9Hz)，5.84(1.3H，m)，5.25-5.13(2H，m)，4.34(0.3H，m)，3.93(0.3H，m)，3.74(1.4H，s)，3.07-2.84(4H，m)，2.2-1.81(4H，m)，1.68(2H，d，J＝12.7Hz)。
实例25：1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.19(1H，m)，7.51(2H，m)，7.43(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.6，4.4Hz)，6.84-6.78(2H，m)，4.05(2H，s)，3.04(2H，d，J＝11.8Hz)，2.28(2H，d，J＝6.6Hz)，2.0(2H，m)，1.9(2H，td，J＝13.0，3.3Hz)，0.87(1H，m)，0.54(2H，m)，0.12(2H，m)。
实例26：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)，证明是构象异构体的混合物：δ8.30(0.6H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.49(0.6H，m)，7.43(2H，m)，7.39(1.4H，m)，6.98(0.6H，dt，J＝8.9，2.7Hz)。6.90(1H，m)，6.53(0.4H，dt，J＝8.8，2.7Hz)，5.95-5.80(1H，m)，5.62(0.4H，dd，J＝8.9，4.3Hz)，5.26-5.14(2H，m)，4.36(0.4H，d，J＝12.2Hz)，4.02(0.6H，d，J＝11.9Hz)，3.69(0.4H，d，J＝14.9Hz)，3.56(0.6H，m)，3.08(0.6H，d，J＝6.6Hz)，3.03-2.95(2H，m)，2.90(1.4H，d，J＝10.9Hz)，2.23-1.62(6H，m)。
实例27：1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)，证明是构象异构体的混合物。对主要异构体报道数据：δ8.25(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.30(1H，m)，7.24(2H，m)，6.98(1H，td，J＝6.98，2.3Hz)，6.92(1H，m)，3.75(2H，s)，3.06(2H，d，J＝11.8Hz)，2.23(2H，d，J＝6.5Hz)1.98(2H，dt，J＝13.2，3.8Hz)，1.86(2H，m)，1.70(2H，d，J＝12.8Hz)，0.88(1H，m)，0.52(2H，m)，0.08(2H，m)。
实例28：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-4，7-二甲基-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(MeOD)：7.4(m，1H)，7.25(m，2H)，7.0-6.8(m，2H)，5.75(m，1H)，5.1(m，2H)，3.75(bs，2H)，2.85(m，4H)，2.3(m，4H)，2.1(bs，2H)，1.79(m，2H)，1.43(d，J＝13.5，2H)，1.2(m，2H)。
实例29：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(MeOD)，证明是构象异构体的混合物：7.74(m，.5H)7.6-7.3(m，2H)7.25(m，.5H)7.15(d，J＝7.4，1H)7.05(d，J＝7.2，1H)6.0(m，1H)5.6(m，2H)4.05(bs，2H)3.75(d，J＝4.3，2H)3.58(d，J＝11.5，2H)2.95(m，2H)2.35(bs，3H)2.18(m，5H)1.9(d，J＝14.8，2H)。
实例30：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-7-甲基-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(MeOD)：7.4(m，2H)7.25(m，1H)6.65(m，2H)5.85(m，1H)5.55(m，2H)3.95(bs，2H)3.71(s，3H)3.61(d，J＝4.9，2H)3.45(d，J＝11.9，2H)2.85(m，2H)2.1(m，5H)1.8(d，J＝13.8，2H)。
实例31：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-异丙基-1-(2，3-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(MeOD)，证明是构象异构体的混合物：8.1(d，J＝8.9，1H)7.5(m，1H)7.35(m，2H)7.2(m，2H)5.9(m，1H)5.25(m，2H)3.8(s，2H)3.16(m，1H)3.05(d，J＝6.5，2H)2.95(m，2H)2.9(m，1H)2.0(m，3H)1.75(m，2H)1.3(d，J＝6.9，6H)。
实例32：1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3)，证明是构象异构体的混合物：8.26(d，J＝8.6，1H)7.45(m，1H)7.26(m，1H)7.18(d，J＝2.1，1H)7.05(m，2H)3.7(s，2H)2.8(d，J＝1].7，2H)2.5(m，2H)2.35(d，J＝6.8，2H)2.2-2.0(m，3H)1.98-1.73(m，5H)1.72-1.62(m，3H)。
实例33：1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，6.89(2H，m)，6.06(2H，s)，5.88(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.6Hz)，5.21-5.16(2H，m)，3.95(2H，s)，3.02(2H，d，J＝6.6Hz)，2.93(2H，m)，1.95，(4H，m)，1.70(2H，m)。
实例34：1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氯苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.17(1H，m)，7.54(1H，s)，7.49(1H，m)，7.42，(2H，d，J＝4.9Hz)，6.92(2H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，3.87(2H，m)，3.08(2H，d，J＝6.6Hz)，2.28(2H，m)，2.00(3H，m)，1.71(3H，m)，0.86(1H，m)，0.53(2H，m)，0.10(2H，m)。
生物学分析
实例35：Mas受体IP3分析
使用哺乳动物细胞系(HEK293)执行Mas受体IP3分析，所述细胞系经含有人类Mas受体的质粒转染，并经过选择以用于稳定表达所述受体。对于反向激动剂分析，希望较高水平的Mas受体组成性活性。为此，通过遵循标准步骤用另外的人类Mas受体质粒DNA瞬时转染相同的Mas受体稳定细胞系来增加Mas受体表达水平。在转染后24小时，将所述细胞用于Mas受体IP3分析。
将细胞分到96孔板中(50,000个细胞/孔)，并允许粘附6个小时。用补充有4μCi/ml[3H]肌醇(myo-inositol)(100μl；Perkin Elmer Life Sciences)的培养基替代所述生长培养基，并培育所述细胞大约20小时。将受试化合物在含有10mM LiCl的无肌醇培养基中连续稀释。通过抽吸除去板中的培养基，用所述受试化合物溶液替换，并在37℃培育1小时。
在此培育之后，通过抽吸除去培养基，并用含有0.1M甲酸的缓冲液替代。然后在-80℃隔夜冷冻所述板，以完成细胞裂解。
次日，使分析板在室温下解冻。然后将经解冻的内容物转移到预装载有树脂(Biorad，AG1-X8 100-200日，甲酸酯形式)的96孔过滤板(Millipore，Multiscreen)中，使用真空歧管过滤所述板，并用水多次洗涤树脂。接着施加洗脱缓冲液(200μl，0.2M甲酸铵/0.1M甲酸)并在真空下将所得洗脱液收集在96孔收集板中。将洗脱液(80μl)的等分试样转移到过滤板(Whatman，Unifilter GF/C)中，并在45℃烘箱中隔夜干燥。在添加合适的闪烁体(Perkin Elmer Life Sciences，Optiphase Supermix或Hi-Safe 3)之后，在闪烁计数器上对经干燥的板进行计数。
显示化合物75的IP3分析结果的代表性实验如图1所示。在此特定实验中，化合物75的IC50值是225 nM。从几个实验得到的化合物75的平均IC50值是297.67nM(见表3)。
几种本发明化合物的IC50值列入表3中。
表3
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 31 | 900.00 |
| 69 | 378.33 |
| 73 | 867.00 |
| 75 | 297.67 |
| 76 | 936.00 |
| 83 | 757.00 |
| 85 | 380.67 |
| 86 | 704.67 |
| 88 | 896.00 |
| 89 | 989.00 |
| 92 | 592.33 |
| 93 | 841.00 |
| 101 | 791.50 |
| 102 | 939.00 |
| 133 | 534.67 |
| 139 | 728.00 |
| 142 | 480.00 |
| 147 | 734.67 |
| 153 | 774.00 |
| 159 | 505.00 |
| 160 | 721.00 |
| 165 | 757.00 |
| 168 | 502.00 |
| 185 | 956.00 |
| 192 | 890.67 |
| 199 | 381.50 |
| 204 | 554.33 |
| 206 | 302.50 |
| 210 | 890.00 |
| 211 | 855.00 |
| 214 | 455.00 |
| 215 | 607.00 |
| 223 | 307.00 |
| 229 | 846.00 |
实例36：受体结合分析
所属领域中众所周知用于识别能与GPCR结合的几种分析。Mas受体结合分析的一个实例描述如下。
Mas受体制备
用10μg人类Mas受体质粒和60μl Lipofectamine(每15-cm盘)瞬时转染293个细胞(人类肾脏，ATCC)，在所述盘中生长24小时(75％融合)，改变培养基，并用每盘10ml的Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH7.4)除去。然后将细胞在Beckman Coulter离心机中离心20分钟(17,000rpm，JA-25.50转子)。随后，将沉淀悬浮在20mM Hepes+1mM EDTA，pH7.4中，并用50-ml Dounce匀浆机匀化，并再次离心。除去上清液之后，将沉淀存放在-80℃下，直到用于结合分析。当用于结合分析中时，将膜在冰上解冻约20分钟，然后添加10mL培养缓冲液(20mM Hepes、1mMMgCl2、100mM NaCl，pH7.4)。接着将膜形成漩涡以再悬浮粗的膜沉淀，并用BrinkmannPT-3100 Polytron匀浆机在设定6之下匀化约15秒。使用BRL Bradford蛋白分析测定膜蛋白的浓度。
结合分析
对于全部结合，将总体积50μl的经适当稀释的膜(在含有50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA的分析缓冲液中稀释；5-50μg蛋白)添加到96孔聚丙烯微量滴定板中，接着添加100μl分析缓冲液和50μl经放射性标记的本发明化合物的溶液，其中经放射性标记的本发明化合物以约1nM至1mM，优选1nM至500μM，更优选1nM至100μM，更优选10nM至100μM，更优选100nM至100μM，更优选1μM至100μM和最优选10μM至100μM的浓度存在。对于非特异性结合，添加50μl分析缓冲液而代替100μl，并添加额外的50μl的10μM冷Mas，之后添加50μl经放射性标记的本发明化合物。接着将板在室温下培育约60-120分钟。通过利用具有Brandell 96孔板收集器的Microplate Devices GF/C Unifilter过滤板过滤分析板来终止结合反应，接着用冷的含有0.9％NaCl的50mM Tris HCl，pH7.4洗涤。然后密封过滤板的底部，向每个孔中添加50μl的Optiphase Supermix，密封过滤板的顶部并在trilux MicroBeta闪烁计数器中对过滤板进行计数。对于化合物竞争研究，代替添加100μl分析缓冲液，而向合适孔中添加100μl经适当稀释的受试化合物，之后添加50μl经放射性标记的本发明化合物。
实例37：离体成年大鼠心脏中的缺血-再灌注损伤
可用所属领域中已知的几个生物学分析来表征本发明化合物。例如，可以执行用于分析本发明化合物对血管、心血管或神经系统的作用的分析。本实例显示测定化合物75对离体成年大鼠心脏中的缺血-再灌注损伤的作用的分析结果。
A.缺血-再灌注分析1(Langendorff装置)：
将雄性Sprague-Dawley大鼠(体重300-350 g)用戊巴比妥钠(50 mg/kg，IP)麻醉，然后在手术之前10分钟投用肝素(400 IU，IP)。打开胸腔，迅速切除心脏，并立即放入冰冷的Krebs-Henseleit(KH)缓冲液(118mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mMKH2PO4、1.5mM CaCl2、25mM NaHCO3、11mM葡萄糖、1mM丙酮酸和0.005mM EDTA)中，产生心搏停止。接着将导管插入主动脉，并在80mmHg的恒定压力下在Langendorff装置上用KH缓冲液对心脏进行逆行灌注，所述KH缓冲液在用95％O2/5％CO2(pH7.4)起泡的贮存器中维持于37℃。通过将心脏部分地浸入充有KH缓冲液的水套式腔室中而将心肌温度维持在37℃。使用充水的乳胶球来测量左室压力，所述乳胶球连接于金属导管并经二尖瓣插入左心室并且与压力传感器相连(Powerlab，AD Instruments，Inc)。首先使所述球膨胀到10mmHg的舒张术期压。在平衡15分钟之后，将大鼠心脏经受15分钟含有药物或媒剂的KH缓冲液，接着经受30分钟缺血，接着进行30分钟再灌注。计算收缩峰压与舒张末期压之间的差或左室发展压(LVDP)，作为收缩功能的指标，并且是在恰好缺血前和再灌注结束时测得。LV功能的恢复百分比[(再灌注后LVDP/缺血前LVDP)/100]是经8种媒剂和8种药物处理的心脏的平均结果，并使用学生t检验(studentst-test)来分析平均值之间的显著差异。
在此分析中测试的本发明化合物的实例如图2所示。在此实例中，发现浓度为10μM的化合物75在离体大鼠心脏中提供针对缺血-再灌注损伤的保护作用，如与用媒剂处理相比左室功能恢复百分比的显著增加所显示。
在于2004年1月26日申请美国临时专利申请案60/539,554之后，使用所述方案进行的随后实验显示出较少的一致性结果，具有较少的统计学显著性。因此，如以下部分B所述对所述方案进行修改。使用部分B的方案执行的实验的结果具有高可再现性，并且一致地显示统计学显著性。
B.缺血-再灌注分析2(Langendorff装置)：
手术前20分钟将雄性Sprague-Dawley大鼠(体重300-350g)用Inactin(100mg/kg IP)麻醉。打开胸腔，迅速切除心脏，并立即放入冰冷的Krebs-Henseleit(KH)缓冲液(118mMNaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、1.5mM CaCl2、25mM NaHCO3、11mM葡萄糖、1mM丙酮酸和0.005mM EDTA)中，产生心搏停止。接着将导管插入主动脉，并在70mmHg的恒定压力下在Langendorff装置上用KH缓冲液对心脏进行逆行灌注，所述KH缓冲液在用95％O2/5％CO2(pH7.4)起泡的贮存器中维持于37℃。通过将心脏部分浸入充有KH缓冲液的水套式腔室中而将心肌温度维持在37℃。使用充水的乳胶球来测量左室压力，所述乳胶球连接于金属导管并经二尖瓣插入左心室并且与压力传感器相连(Powerlab，AD Instruments，Inc)。首先使所述球膨胀到10mmHg的舒张末期压力。在平衡20分钟之后，将大鼠心脏经受10分钟含有药物或媒剂的KH缓冲液，接着经受30分钟缺血，接着进行30分钟再灌注。计算收缩峰压与舒张末期压之间的差或左室发展压(LVDP)，作为收缩功能的指标，并且是在恰好缺血前和再灌注的10、20和30分钟时测得。LV功能的恢复百分比[(再灌注后LVDP/缺血前LVDP)/100]是经5种媒剂和4种药物处理的心脏的平均结果，并使用单因素方差分析和Newman-Keuls多重比较检验来确定统计学显著性。
在此分析中测试的本发明化合物的实例如图3所示。在此实例中，发现浓度为30μM的化合物75在离体大鼠心脏中提供针对缺血-再灌注损伤的保护作用，如与用媒剂处理相比左室功能恢复百分比的显著增加所显示。如图3所示，在经化合物75处理的心脏中再灌注后左室功能的水平可比得上缺血前的水平。另外，如图4所示，发现浓度为30μM的化合物75减少离体大鼠心脏中的缺血性挛缩，如与用媒剂处理相比舒张术期压(EDP)的显著降低所显示。
还从图3和图4中所用的离体大鼠心脏取得心外膜电图记录。简单地说，将银丝电极放在右心房和左室的顶点上，使得能够记录心外膜电图。室性期前收缩(PVC)、室性心动过速和心室纤维性颤动是在全脑缺血30分钟后再灌注期间所观察到的常见心律失常。如果室性心律失常在再灌注的头5分钟持续30秒以上，则认为心脏对再灌注心律失常呈阳性。如图5所示，在媒剂处理的离体心脏中观察到早期再灌注心律失常，而在用化合物75处理的心脏中未观察到。在本实验中，在用化合物75处理的4个心脏中没有一个显示早期再灌注心律失常，而在用媒剂处理的5个心脏中有4个显示早期再灌注心律失常。
实例38：在暴露于化合物75的大鼠中的血压测量
遥测(Telemetry)研究：
通过植入大鼠中的小型发射仪(Data Sciences PhysioTel遥测仪)测量心脏参数。使用经植入的发射仪测量自由活动的有意识动物的血压。没有外部连接机构或拴系装置会阻止动物活动和引发不必要的压力进而影响研究结果。
发射器植入：
在改进的无菌条件下执行此步骤：将大鼠用1.5-2.0％之间浓度的异氟烷气体麻醉。将心脏遥测仪植入腹膜腔，其中压力传感导管位于降主动脉内不超过2厘米。这由以下步骤来完成：将大鼠去毛，并用碘溶液准备切口部位。然后将大鼠放在加热垫上，维持38+/-0.5℃的恒定体温，并用无菌布遮盖。制作一个6厘米的中腹部切口，以提供向植入区的入口。然后将胃肌用锋利的剪刀切割。用牵开器暴露腹部的内容物，并用湿纱布重新整理肠，以暴露主动脉。从腔静脉分离主动脉。然后用弯的21号针将主动脉刺穿，正好从颅侧到主动脉分叉处。立即将压力传感导管插入主动脉内，不超过2厘米。彻底干燥所述部位，并施加1-2滴Vet结合粘合剂。检查所述部位以确保没有出血。同时，检查来自发射器的信号，以确定来自发射器的足够信号。然后除去纱布和牵开器，并用无菌盐水冲洗腹部区域。这些动物还具有生理电势引线，所述引线是用无菌16号针在胃肌内引导。生理电势引线—用于测量由心脏心室的收缩而产生的电信号—被植入所述肌肉内以便在须要时获得心电图(ECG)输出结果。用无菌切口纤维闭合用于生理电势引线的皮肤切口部位和腹部。将抗生素药膏涂在切口区域上。将术后抗生素(Sulfatrim-磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)+甲氧苄啶(trimethoprim))与其食水(20ml/夸脱H2O)混合，持续术后5天。对大鼠监控7天，以确保适当恢复。
在测试当天，通过IP注射投用约250μl体积的具有媒剂或受试化合物的注射液。在注射媒剂或化合物之前60分钟和注射后约120分钟以大约每分钟测量一次的分辨率监控动物。
图6显示使用上述方案得到的血压读数。如所希望的，血管收缩剂血管紧张素II(angII)导致血压显著增加，而血管舒张剂硝普钠(snp)导致经处理大鼠中的血压显著降低。与在用化合物75处理之前大鼠中的血压读数相比，用化合物75处理大鼠后未导致血压显著变化。
本发明并不限于实例中所公开的具体实施例的范围，这些具体实施例是用于说明本发明的一些方面，并且在功能上等效的任何实施例均处在本发明的保护范围之内。当然，除本文所显示和描述的实施例之外，所属领域的技术人员将显然明白本发明的各种修改，并且所述各种修改应处在附加权利要求书的保护范围之内。
文中引用了许多参考文献，这些参考文献全部以引用的方式并入本文中。
序列表
<110>艾尼纳制药公司
<120>新颖螺吲哚啉或螺异喹啉化合物、其使用方法和组合物
<130>73.WO1
<150>60/532,546
<151>2003-12-23
<150>60/539,554
<151>2004-01-26
<150>60/565,251
<151>2004-04-23
<160>2
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>978
<212>DNA
<213>智人
<400>1
atggatgggt caaacgtgac atcatttgtt gttgaggaac ccacgaacat ctcaactggc 60
aggaacgcct cagtcgggaa tgcacatcgg caaatcccca tcgtgcactg ggtcattatg 120
agcatctccc cagtggggtt tgttgagaat gggattctcc tctggttcct gtgcttccgg 180
atgagaagaa atcccttcac tgtctacatc acccacctgt ctatcgcaga catctcactg 240
ctcttctgta ttttcatctt gtctatcgac tatgctttag attatgagct ttcttctggc 300
cattactaca caattgtcac attatcagtg acttttctgt ttggctacaa cacgggcctc 360
tatctgctga cggccattag tgtggagagg tgcctgtcag tcctttaccc catctggtac 420
cgatgccatc gccccaagta ccagtcggca ttggtctgtg cccttctgtg ggctctttct 480
tgcttggtga ccaccatgga gtatgtcatg tgcatcgaca gagaagaaga gagtcactct 540
cggaatgact gccgagcagt catcatcttt atagccatcc tgagcttcct ggtcttcacg 600
cccctcatgc tggtgtccag caccatcttg gtcgtgaaga tccggaagaa cacgtgggct 660
tcccattcct ccaagcttta catagtcatc atggtcacca tcattatatt cctcatcttc 720
gctatgccca tgagactcct ttacctgctg tactatgagt attggtcgac ctttgggaac 780
ctacaccaca tttccctgct cttctccaca atcaacagta gcgccaaccc tttcatttac 840
ttctttgtgg gaagcagtaa gaagaagaga ttcaaggagt ccttaaaagt tgttctgacc 900
agggctttca aagatgaaat gcaacctcgg cgccagaaag acaattgtaa tacggtcaca 960
gttgagactg tcgtctaa 978
<210>2
<211>325
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Asp Gly Ser Asn Val Thr Ser Phe Val Val Glu Glu Pro Thr Asn
1 5 10 15
Ile Ser Thr Gly Arg Asn Ala Ser Val Gly Asn Ala His Arg Gln Ile
20 25 30
Pro Ile Val His Trp Val Ile Met Ser Ile Ser Pro Val Gly Phe Val
35 40 45
Glu Asn Gly Ile Leu Leu Trp Phe Leu Cys Phe Arg Met Arg Arg Asn
50 55 60
Pro Phe Thr Val Tyr Ile Thr His Leu Ser Ile Ala Asp Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Phe Cys Ile Phe Ile Leu Ser Ile Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Glu
85 90 95
Leu Ser Ser Gly His Tyr Tyr Thr Ile Val Thr Leu Ser Val Thr Phe
100 105 110
Leu Phe Gly Tyr Asn Thr Gly Leu Tyr Leu Leu Thr Ala Ile Ser Val
115 120 125
Glu Arg Cys Leu Ser Val Leu Tyr Pro Ile Trp Tyr Arg Cys His Arg
130 135 140
Pro Lys Tyr Gln Ser Ala Leu Val Cys Ala Leu Leu Trp Ala Leu Ser
145 150 155 160
Cys Leu Val Thr Thr Met Glu Tyr Val Met Cys Ile Asp Arg Glu Glu
165 170 175
Glu Ser His Ser Arg Asn Asp Cys Arg Ala Val Ile Ile Phe Ile Ala
180 185 190
Ile Leu Ser Phe Leu Val Phe Thr Pro Leu Met Leu Val Ser Ser Thr
195 200 205
Ile Leu Val Val Lys Ile Arg Lys Asn Thr Trp Ala Ser His Ser Ser
210 215 220
Lys Leu Tyr Ile Val Ile Met Val Thr Ile Ile Ile Phe Leu Ile Phe
225 230 235 240
Ala Met Pro Met Arq Leu Leu Tyr Leu Leu Tyr Tyr Glu Tyr Trp Ser
245 250 255
Thr Phe Gly Asn Leu His His Ile Ser Leu Leu Phe Ser Thr Ile Asn
260 265 270
Ser Ser Ala Asn Pro Phe Ile Tyr Phe Phe Val Gly Ser Ser Lys Lys
275 280 285
Lys Arg Phe Lys Glu Ser Leu Lys Val Val Leu Thr Arg Ala Phe Lys
290 295 300
Asp Glu Met Gln Pro Arg Arg Gln Lys Asp Asn Cys Asn Thr Val Thr
305 310 315 320
Val Glu Thr Val Val
325
Claims (78)
1.一种式(I)化合物
或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(-(3至7))元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10元)杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中E是-(CH2)P-并且p是0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W是-CR3-，X是-CR4-，Y是-CR5-并且Z是-CR6-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A和B均是-(CH2)2-。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中p是1并且R1是-CH＝CH2。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中p是1并且R1是-环丙基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是苯基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G是-C(＝O)-Ar。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G是-C(＝O)NH-Ar。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G是-S(＝O)2-Ar。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是苯基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中o是0。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的群组：
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-丁基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-1-(丁基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-苯乙基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-1-苯乙基-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-{4-[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丁基}-1，2-二氢-1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-{4-[(4-硝基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丁基}-1，2-二氢-1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-1-(叔丁氧基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(叔丁氧基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-(叔丁氧基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氯-苯磺酰基)-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-5-氟-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氟-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氟-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯基氨甲酰基)-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氯-苯磺酰基)-1，2-二氢-1-(3，4-二氯-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氯-苯磺酰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氯-苯磺酰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(萘-1-羰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(萘-1-羰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(苯乙基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(丁基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(异丁酰基)-1，2-二氢-1-(2，4-二甲基-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-1，2-二氢-1-(3，4-二氯-苄基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(二苯基乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[顺-2-(4-甲基-3-硝基-苯甲酰氧基)-环己基]-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(顺-2-羟基-环己基)-1，2-二氢-1-(3-硝基-4-甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-硝基-4-甲基-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(3-硝基-4-甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氟-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(4-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(顺-2-环己基氨甲酰氧基-环己基)-1，2-二氢-1-(环己基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环己基氨甲酰基)-1，2-二氢-1-(环己基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(3，4-二氟-苯甲酰氧基)-丙基]-1，2-二氢-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羟基-丙基)-1，2-二氢-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羟基-丙基)-1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羟基-丙基)-1，2-二氢-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-羟基-丙基]-1，2-二氢-1-(环戊基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羟基-丙基)-1，2-二氢-1-(4-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环己基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环戊基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-硝基-4-甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(萘-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-三氟甲基-4-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-二氯甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-硝基-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(3-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(乙基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(环己基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(3-二氯甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氟-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(亚萘基-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(3-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2-二氢-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(乙基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(3-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(9-氧代-9H-芴-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(3-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(4-硝基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(环己基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(3-二氯甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(吡咯烷-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-1，2-二氢-1-(吗啉-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(4-硝基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-1-(2，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基-烯丙基)-1，2-二氢-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(亚萘基-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(亚萘基-1-羰基)-1，2-二氢-1-(亚萘基-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，5-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-三氟甲基-4-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-二氯甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(吗啉-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(哌啶-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环戊基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(9-氧代-9H-芴-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环丁基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-硝基-4-甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(亚萘基-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(亚萘基-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环己基羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(金刚烷-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-硝基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氟-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(乙基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(环己基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(苄基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3，4-三-甲氧基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(吗啉-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(吡咯烷-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(吡咯烷-1-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-硝基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丙基甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-苯基氨甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-二氯甲基-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(甲基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-羟基-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-溴-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-苯基硫基-乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-甲基硫基-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(呋喃-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氯-吡啶-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(呋喃-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-噻吩-3-基-乙酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-(甲磺酰基氧基)-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-溴-噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-羟基-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(3-氯-噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-氯-噻吩-2-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氯-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氯-吡啶-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-氟-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-巯基-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(5-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2-烯丙基硫基-吡啶-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(1H-咪唑-4-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(亚萘基-1-羰基)-1，2-二氢-5-氯-1-(苯乙基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氯苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-氯苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氯苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-甲基苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氟苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(6-氟-吡啶-3-基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丙基)-1，2-二氢-5，7-二甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丙基)-1，2-二氢-5-甲基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丙基)-1，2-二氢-5-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-三氟甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-7-甲基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-甲氧基-7-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-4，7-二甲基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-4，7-二甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-异丙基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-5-异丙基-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-甲氧基羰基-丙酰基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-羧基-丙酰基)-1，2-二氢-5-氟-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(1-戊-4-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-苯氧基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-乙氧基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(1-苯基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羧基-烯丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-羧基-烯丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(1-戊-4-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-甲基-丁-2-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-甲基-丁-2-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氧代-丁基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氧代-丁基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(乙氧基羰基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(乙氧基羰基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基硫基-丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-甲基硫基-丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-甲基硫基-丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氯-4-氟-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2-氯-4-氟-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(2，4-二氯-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-叔丁基-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-叔丁基-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-氯-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-氯-苄基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(戊-4-炔基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-甲基硫基-丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(噻吩-3-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(噻吩-2-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3-氨基-丙基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(4-氨基-丁基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环戊基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环己基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环己-3-烯基甲基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(己-5-烯基)-1，2-二氢-5-氯-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5-异丙基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5，6-二甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-6-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(环丁基甲基)-1，2-二氢-5-叔丁基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-5，6-二甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-5-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-6-甲基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-5-叔丁基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(丁-3-烯基)-1，2-二氢-5-异丙基-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2-氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2-氯-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；和
1′-(烯丙基)-1，2-二氢-1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]；
或其医药上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的群组：
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(环丁基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(二苯基乙酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-2，3-二氢-2-(环丁基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-2，3-二氢-2-(二苯基乙酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-2，3-二氢-2-(丁基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-2，3-二氢-2-(丁基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(环丁基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(3，4-二氯-苄基)-2，3-二氢-2-(环丁基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(2，4-二甲基-苄基)-2，3-二氢-2-(环丁基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(二苯基乙酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(亚萘基-1-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2，3-二氢-2-(亚萘基-1-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(2，4-二甲基-苄基)-2，3-二氢-2-(亚萘基-1-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-2-(4-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-2-(二苯基乙酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2，3-二氢-2-(4-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
2，3-二氢-2-(4-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(异丁酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2，3-二氢-2-(异丁酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(2，4-二甲基-苄基)-2，3-二氢-2-(异丁酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(苯乙基)-2，3-二氢-2-(4-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
2，3-二氢-2-(亚萘基-1-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(丁基)-2，3-二氢-2-(4-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
2，3-二氢-2-(二苯基乙酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-2，3-二氢-2-(环丙基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(2-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-2-(环丙基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(4-硝基-苯磺酰基)-2，3-二氢-2-(环丙基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(二苯基乙酰基)-2，3-二氢-2-(环丙基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(环丁基羰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(4-硝基-苯磺酰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-2-(环丙基甲基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(2-氯-苯甲酰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
2，3-二氢-2-(苯乙基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-(3-氯-苯基)-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(3，4-二氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-(3-氯-苯基)-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(3，4-二氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-(3-氯-苯基)-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-{4-[(苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丁基}-2，3-二氢-2-(叔丁氧基羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(噻吩-3-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(5-氯-噻吩-2-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(5-溴-噻吩-2-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2-烯丙基硫基-吡啶-3-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2，6-二氟-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2-氟-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2，3-二氟-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2，4-二氟-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(3，5-二-二三氟甲基-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(噻吩-2-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2-氯-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(3-氯-苯甲酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2，6-二氟-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2-氯-苯磺酰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
和
1′-(烯丙基)-2，3-二氢-2-(2-甲基硫基-吡啶-3-羰基)-螺[异喹啉-4(1H)，4′-哌啶]；
或其医药上可接受的盐。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有心脏保护作用。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物不显著增加血压。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有神经保护作用。
18.根据权利要求1所述的化合物，其用在通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
19.一种用于治疗或预防血管或心血管疾病或病症的方法，其包括向需要此治疗或预防的患者投用有效量的式(I)化合物，
或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10元)杂芳基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中E是-(CH2)P-并且p是0、1或2。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中W是-CR3-，X是-CR4-，Y是-CR5-并且Z是-CR6-。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中A和B均是-(CH2)2-。
23.根据权利要求20所述的方法，其中p是1并且R1是-CH＝CH2。
24.根据权利要求20所述的方法，其中p是1并且R1是-环丙基。
25.根据权利要求19或20所述的方法，其中R1是苯基。
26.根据权利要求19或20所述的方法，其中G是-C(＝O)-Ar。
27.根据权利要求19或20所述的方法，其中G是-C(＝O)NH-Ar。
28.根据权利要求19或20所述的方法，其中G是-S(＝O)2-Ar。
29.根据权利要求19或20所述的方法，其中Ar是苯基。
30.根据权利要求19或20所述的方法，其中o是0。
31.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物具有心脏保护作用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物不显著增加血压。
33.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述血管或心血管病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。
34.一种用于治疗或预防神经性疾病或病症的方法，其包括向需要此治疗或预防的患者投用有效量的式(I)化合物，
或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中E是-(CH2)P-并且p是0、1或2。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中W是-CR3-，X是-CR4-，Y是-CR5-并且Z是-CR6-。
37.根据权利要求34或35所述的方法，其中A和B均是-(CH2)2-。
38.根据权利要求35所述的方法，其中p是1并且R1是-CH＝CH2。
39.根据权利要求35所述的方法，其中p是1并且R1是-环丙基。
40.根据权利要求36或37所述的方法，其中R1是苯基。
41.根据权利要求34或35所述的方法，其中G是-C(＝O)-Ar。
42.根据权利要求34或35所述的方法，其中G是-C(＝O)NH-Ar。
43.根据权利要求34或35所述的方法，其中G是-S(＝O)2-Ar。
44.根据权利要求34或35所述的方法，其中Ar是苯基。
45.根据权利要求34或35所述的方法，其中o是0。
46.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述神经性疾病或病症是糖尿病性周围神经病变、疼痛、中风、脑缺血或帕金森氏病。
47.一种用于治疗或预防可通过抑制Mas受体功能来治疗或预防的病症的方法，其包括向需要此治疗或预防的患者投用有效量的式(I)化合物，
或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10元)杂芳基。
48.根据权利要求47所述的方法，其中E是-(CH2)P-并且p是0、1或2。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述疾病或病症是血管或心血管疾病或病症。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述血管或心血管病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。
51.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述疾病或病症是神经性疾病或病症。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述神经性疾病或病症是糖尿病性周围神经病变、疼痛、中风、脑缺血或帕金森氏病。
53.一种用于抑制细胞中Mas受体功能的方法，其包括使能够表达所述Mas受体的细胞与有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物或立体异构体接触：
其中
R1是H、卤素、羟基、硝基、氰基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环、经取代或未经取代的-(5至10)元杂芳基、-NR2R2′、-C(＝O)-R7、-S(＝O)2-R7、-C(＝O)O-R7或-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)；
A为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
B为经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
E为一键或经取代或未经取代的C1-C3亚烃基；
G是H、-Ar、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)O-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)N(R7)(Ar)、经取代或未经取代的-C(＝O)N(R7)(C1-6烷基)、-S(＝O)2-Ar、经取代或未经取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷基-Ar、经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基-Ar或经取代或未经取代的-C(＝O)C1-6烷基；
W是N或-CR3-；
X是N或-CR4-；
Y是N或-CR5-；
Z是N或-CR6-；
R2、R2′、R3、R4、R5、R6和R7每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C0-6烷基-C(＝O)-NH(C1-6烷基)、-C0-6烷基-C(＝O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-NR′-S(＝O)2-R′、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝S)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(R′)2、-C0-6烷基-NHOH、-C0-6烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-(C(R′)2)0-6-O-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S-(C(R′)2)1-5C(R′)3、-(C(R′)2)0-6-S(＝O)-(C(R′)2)1-5C(R′)3或-(C(R′)2)0-6-S(＝O)2-(C(R′)2)1-5C(R′)3；
o是0或1；
R′在每次出现时分别为H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-8烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的C3-8环烷基；和
Ar为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C3-7环烷基、经取代或未经取代的C8-14二环烷基、经取代或未经取代的C8-14三环烷基、经取代或未经取代的-(3至7)元杂环、经取代或未经取代的-(7至10)元二环杂环或经取代或未经取代的-(5至10元)杂芳基。
54.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求1所述的化合物的医药上可接受的盐。
55.一种用于制造包含根据权利要求1所述的化合物的药物的方法，所述药物用于治疗血管或心血管疾病。
56.一种用于制造包含根据权利要求1所述的化合物的药物的方法，所述药物用于治疗神经性疾病。
57.一种用于制造包含根据权利要求1所述的化合物的药物的方法，所述药物用作神经保护剂。
58.一种用于制造包含根据权利要求1所述的化合物的药物的方法，所述药物用作心脏保护剂。
59.一种用于识别心脏保护化合物的方法，其包括：
a)使候选化合物与Mas受体接触，
b)确定所述受体功能性是否被降低，
其中，受体功能性降低表明所述候选化合物是心脏保护化合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述Mas受体是人类。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述心脏保护化合物是所述Mas受体的反向激动剂或拮抗剂。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述心脏保护化合物是所述Mas受体的反向激动剂。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述确定包含使用IP3分析。
64.根据权利要求59所述的方法，其进一步包括确定所述候选化合物对血压的作用，其中血压无显著增加表明所述候选化合物是心脏保护化合物。
65.一种根据权利要求59所述的方法识别的心脏保护化合物。
66.根据权利要求65所述的心脏保护化合物，其中所述化合物是反向激动剂。
67.根据权利要求66所述的心脏保护化合物，其中所述反向激动剂不显著增加血压。
68.一种用于抑制细胞中Mas受体功能的方法，其包括使能够表达Mas的细胞与有效量的根据权利要求65所述的心脏保护化合物接触。
69.一种用于制备组合物的方法，其包括识别心脏保护化合物并接着混合所述调节剂与载剂，其中所述调节剂可由权利要求59所述的方法识别。
70.一种包含、基本上由或由根据权利要求66所述的反向激动剂组成的医药组合物。
71.一种用于在需要心脏保护的个体中实现心脏保护的方法，其包括向所述个体投用有效量的根据权利要求70所述的化合物。
72.一种用于治疗或预防需要此治疗或预防的个体中的血管或心血管疾病或病症的方法，其包括向所述个体投用有效量的根据权利要求70所述的化合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述血管或心血管病症是动脉粥样硬化、再灌注损伤、急性心肌梗塞、高血压、原发性或继发性高血压、肾血管性高血压、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大、血管肥厚、青光眼、原发性或继发性醛固酮增多症、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、肾衰竭、肾移植疗法、糖尿病视网膜病变或偏头痛。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述血管或心血管疾病或病症是再灌注损伤、急性心肌梗塞、急性或慢性充血性心力衰竭、左室肥大或血管肥厚。
75.一种在需要改变心血管功能的个体中实现所需改变的方法，其包括投用有效量的根据权利要求70所述的化合物，其中，所述心血管功能的所需改变是心室收缩功能的增加。
76.一种用于制造包含根据权利要求70所述的化合物的药物的方法，所述药物用于治疗血管或心血管疾病。
77.一种用于制造包含根据权利要求70所述的化合物的药物的方法，所述药物用作心脏保护剂。
78.一种用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，其包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制所述Mas受体基因产物活性的化合物。
79.一种用于选择性抑制人类宿主中Mas受体活性的方法，其包括向需要此治疗的人类宿主投用选择性抑制所述Mas受体基因产物活性的根据权利要求1所述的化合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN107376094A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-11-24 | 深圳市天可医疗科技有限公司 | 一种导管鞘的制造方法 |
-
2004
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