CN1972884B - 对亚硝胺类化合物有选择性的分子印迹聚合物及使用该聚合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类特异性识别和结合亚硝胺成分的分子印迹聚合物，这类聚合物例如可用于分析和分离生物流体中的亚硝胺类。此类分子印迹聚合物还可用于处理和制造烟草产品和材料的方法。

Description

对亚硝胺类化合物有选择性的分子印迹聚合物及使用该聚合物的方法
技术领域
本发明涉及一类分子印迹聚合物(molecularly imprintedpolymers)及所述分子印迹聚合物在烟碱代谢物的生物分析和分离中的用途。本发明进一步涉及使用所述分子印迹聚合物来处理烟草、烟草代用品和它们的衍生物以降低目标化合物的水平的方法。 
背景技术
在医学、饮食、环境和化学领域中，对于从相关物质的复杂混合物中选择性分离特定物质的方法存在着日益增长的需求。该目的可以是定量萃取某一种或多种化合物，测定它们的浓度或从多组分混合物中选择性脱除目标化合物。 
随着健康管理的日益严格，对由广泛应用的某些日常物质产生的有害产物和代谢物的敏感和选择性定量方法的要求在提高。特别有意义的是与烟草类产品的使用有关的化合物，这些化合物原来存在于原料烟叶本身中，或者在抽烟期间产生。含亚硝基的化合物，例如亚硝胺类被认为在这方面具有特殊意义。 
为了降低与抽烟有关的危害的发生，已经生产了仅含有神经活性物质烟碱的某些药品，该化合物被声称是造成可点燃抽吸的材料的依赖性方面的根源。 
在戒烟治疗用烟碱制剂中，已经发现烟碱口香糖具有最广泛的用途。在生产中所需的质量控制包括监控烟碱水平(2或4mg/口香糖)以及监控一级烟碱氧化产物可铁宁，米喔斯明，烟碱-顺-N-氧化物，烟碱-反-N-氧化物和β-烟碱烯。降烟碱，新烟草碱(anatabine)和毒藜碱的定量也是理想的，尽管不要求。根据美国药典(U.S.P.)，口香糖制剂应该含有95-110％的烟碱量(在标签上给出)和每一种氧化产物的量不应超过烟碱量的0.1％。 
虽然使用了这些香烟代用品，但亚硝胺烟碱代谢物可以在烟碱于身体组织内停留期间通过天然代谢过程而在体内产生。这些代谢物的 水平保持低于其中大多数分析方法能够定量的浓度。能够监控这些水平以及其它烟碱代谢物的方法因此很重要。通常，这种监控用人尿样来达到，在尿中，这些可疑致癌物质的水平是极低的。 
从烟草或烟雾中定量、减少或去除的目标化合物是已知的，包括主要组分烟草特有的亚硝胺类(TSNAs)和它们的生物碱前体：NNK，4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮；NNA，4-(甲基亚硝胺基)-4-(3-吡啶基)丁醛；NNN，N-亚硝基降烟碱；NAB，N-亚硝基毒藜碱；NAT，N-亚硝基新烟草碱；NNAL，4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇；异-NNAL，4-(甲基亚硝胺基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇；异-NNAC，4-(甲基亚硝胺基)-4-(3-吡啶基)丁酸。 
为了适当地定量多少量的此类目标化合物存在于人的生物流体中，已经开发了多种方法来分析生物碱，尤其亚硝基化分解产物和烟草的代谢物。用于这种分析的现有色谱分离或萃取方法缺乏稳定性、灵敏度和当筛选一般人群时处理大量样品所需的速度。用现有的方法，低浓度的亚硝胺类(它们通常以数皮克/毫升的量存在)需要包含多步萃取的复杂样品制备，常常在分析之前将被分析物化学衍生化(例如在质谱法之前氘化)。该复杂性的一个原因是现有的分离材料没有选择性，因为例如该代谢物的抗体或生物受体可能存在问题，而宁可依靠物理-化学性能例如代谢物的电荷或疏水性作为分离特性。这些物理-化学性能可能是样品中许多其它无关分子所共有的。 
一种典型的分析方法具有多达7个处理步骤，包括离心，pH调节，酶处理等，每个样品的制备时间可能达到数小时或甚至数天。采用这种麻烦的分析法，在操作过程中物质的损失能够导致初始样品浓度的估计误差，需要从最终测量值往回推，而不是依靠直接测量来获得样品中的初始浓度。分析烟草特有的亚硝胺类的一种快速而简洁的方法因此是一种重要的尚未满足的医学分析需求(例如，参见Byrd&Ogden，Journal of Mass Spectrometry，2003，38，98-107和Wu等人，Anal.Chem.2003，75，4827-4832)。 
近年来，已经出现了用分子印迹(分子印迹聚合物或MIPs)制备的材料选择性识别小分子的许多报告。例如，参见Wulff，G.Angew，Chemie.Int.Ed.Engl.1995(34)1812。MIPs是具有适于与目标化合物选择性结合的反应位点的聚合物。非共价制备的分子印迹材料已 经用于许多小分子的手性识别，这些小分子包括治疗药物、糖类、核苷酸碱基和杀虫剂以及类固醇和肽类激素。它们的实例例如在Sellergren，B.Trends Anal.Chem.1997(16)310中有述。某些印迹材料所表现的对目标被分析物的高亲和性和选择性证明比得上相应的免疫亲和(IA)相(phase)。与后一种相比较，然而，MIP材料制备简单，在大多数介质中稳定，并且在长时间内可再用。MIP材料在色谱、分离(连续或间歇)、化学检测或特异性分析中的应用因此处于研究之中。 
另一个应用是以低浓度存在于生物样本或复杂基质中的被分析物的固相萃取(SPE，参见Mayes，A.G.；Mosbach，K.Trends Anal.Chem.1997，16，321)。SPE可以导致被分析物选择性浓集和净化至现有方法所不能达到的水平。分析印迹固相萃取(MISPE)已经在生物分析、食品分析和环境分析中采用。在这些实例中，被分析物选择性浓集和净化，在后续色谱(例如HPLC)或质谱定量中获得了更高的准确性和检测极限(LOD)的降低。 
鉴于MIPs对目标分子或一组目标分子具有高选择性与良好的亲和力，MIPs在食品工业中作为改进食品质量的手段很受关注。这需要使用MIP从食品基质中选择性去除不希望有的组分。因为这些组分常常以低浓度存在，所以MIP的饱和容量通常不是限制因素。 
本发明的优选的特定设计的MIP材料能够从复杂基质例如尿中选择性吸附最普通的亚硝基化烟碱衍生物，提供了定量回收，从而降低了对这种有害化学品浓度估计的误差。 
除了定量以外，还公知的是，试图通过降低目标化合物的水平来减小含有含有烟草、烟草代用品或它们的混合物的消费材料(consuming material)的有害效应。这种降低可以在材料本身或其衍生物，例如该材料的萃取物中实现。降低还可以在该材料的热分解产物，即通过燃烧获得的主流和测流烟雾，或通过将该材料加热到低于其燃烧温度的温度所产生的气溶胶中实现。 
用于这种降低的一种公知方法是让该材料的热分解产物与吸附不希望有的组分的过滤器接触。一种替代的方法包括溶剂萃取该材料，如US专利说明书US-5601097中所披露的。根据该说明书，烟草材料的蛋白含量的减低包括用含有表面活性剂的溶液处理该烟草以萃取多 肽，分离该溶液，从该溶液中除去表面活性剂和多肽，将该溶液与烟草材料再结合。国际专利说明书WO01/65954公开了一种方法，其中烟草与超临界萃取液例如超临界二氧化碳接触，以选择性减少或消除亚硝胺类。 
这些方法同样适用于烟草本身和烟草代用品，即，具有类似于天然烟草的特性，从而能以与烟草类似方式消耗(抽烟、咀嚼、吸入或其它方式)的天然或合成材料。 
有人已尝试了使用MIPs从烟草烟雾中除去烟碱，见报道：Liu，Y.等人，“从烟草烟雾中去除烟碱的分子印迹固相萃取吸附剂”(Molecularly imprinted Solid-Phase Extraction Sorbent for Removalof Nicotine from Tobacco Smoke)，Analytical Letters，第36卷，第8号，第1631-1645(2003)。该文中所述的MIP被设计为结合烟碱，而不是毒性更高的烟碱代谢物例如亚硝胺类。不清楚该MIP实际上是否对烟碱有选择性，因为产生该数据的科学方法缺乏控制检验要素。 
因此，本领域中对于新型MIPs及其使用方法仍然存在着需求，尤其在烟碱和烟碱代谢物领域中。 
发明内容
广义地说，本发明提供了对含亚硝基的化合物具有选择性的分子印迹聚合物(MIP)。 
本发明的优选MIPs对亚硝胺类，尤其TSNAs或存在于吸烟材料的热分解产物的汽相中的挥发性亚硝胺类具有选择性。本发明的另一优选的MIP对烟碱的一种或多种亚硝酰基化衍生物或存在于烟草中的其它生物碱，即降烟碱、毒藜碱和新烟草碱具有选择性。 
本发明的MIPs例如可以通过将官能单体，或单体和交联剂，在亚硝胺的结构类似物的存在下，在含有自由基引发剂的聚合介质中共聚，此后从MIP中去除模板(template)来获得。 
本发明包括本发明的分子印迹聚合物用于分析和制备性萃取、色谱法、分析样品预处理、化学传感器，或作为从含烟碱的物质或装置中萃取烟碱亚硝胺类的固相过滤器的用途。 
另外，本发明包括降低烟草产品中的目标组分的水平的方法，其 中该烟草产品用对至少一种含亚硝基的化合物有选择性的MIP处理。此外，本发明提供了包括使用MIPs以选择性去除含亚硝基的化合物的制造吸烟材料的方法。 
本发明包括用MIPs处理烟草产品以降低含亚硝基的化合物的水平的方法。 
在本说明书中，“烟草产品”是指含有烟草(包括烟叶或烟茎)的材料，或烟草代用品，或烟草与烟草代用品的共混物，或这种材料的衍生物，包括该材料的萃取物，通过该材料的热分解产生的烟雾和通过将该材料加热到低于其燃烧温度所产生的气溶胶。 
在烟草产品是由含烟草的材料或烟草代用品的热分解所产生的衍生物的情况下，该分解可以是燃烧该材料，比如象普通香烟那样，或根据在一些已知的替代烟草产品中所使用的方法，将该材料加热到低于其燃烧温度，以便产生被消费者吸入的气溶胶。 
另外，烟草产品可以是通过让含烟草的材料或烟草代用品与溶剂接触所产生的衍生物。尤其，本发明提供了制造吸烟用材料的方法，该方法包括用溶剂萃取可吸烟的材料，用对至少一种含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物处理该萃取物以便降低该化合物在萃取物中的水平和将该处理的萃取物与该可吸烟的材料合并的步骤。 
在该方法中，所述可吸烟的材料可以是任何适当的形式，例如粉末，茎，碎片，切割的叶片，切碎的茎或它们的结合物。溶剂可以是水性或非水性的，例如甲醇，乙醇或超临界流体萃取介质，例如超临界二氧化碳液体。萃取可以在有利于从烟草中萃取含氮化合物的任何条件下进行。 
本发明还提供了一种吸烟制品，包括烟草或烟草代用品和可选择性从其热分解产物中去除至少一种含亚硝基的化合物的分子印迹聚合物。 
本发明的吸烟制品可以采取任何常规形式，例如香烟，雪茄或小雪茄。尤其，该吸烟制品可以包括任选在包裹物内的吸烟材料杆，有或没有过滤嘴。包裹物可以是纸、烟叶、复原烟草或烟草代用品。另外，例如在想要吸烟制品产生低散发量的测流烟雾或在主流烟雾中含有较低水平的热解产物时，该包裹物可以由不燃材料例如陶瓷材料组成。过滤嘴可以为任何适合的材料，例如纤维乙酸纤维素，聚丙烯或 聚乙烯或纸。 
吸烟材料优选是烟草，但可以是烟草代用品，例如非烟草吸烟材料。非烟草吸烟材料的实例是干燥和固化的植物材料，包括果实材料，以及合成吸烟材料，例如由藻酸盐和气溶胶产生物质例如甘油制备。吸烟材料还可以包括烟草和非烟草吸烟材料的共混物。在吸烟材料包括烟草的情况下，烟草可以是任何适合的类型，或它们的共混物，包括空气固化的、火烘的、烟熏的或日晒的烟叶或烟茎，可以已经使用任何适当的方法加工。例如，烟草可以切割、切碎、展开或复原。吸烟材料还可以包括常规添加剂，例如改良物、着色剂、湿润剂(例如甘油和丙二醇)，惰性填料(例如白垩)和香料(例如糖、甘草和可可粉)。 
本发明还可以应用于打算通过吮吸、咀嚼或鼻吸入进行口或鼻消费而非抽吸的烟草。这种产品包括鼻烟、snus和“硬”或咀嚼烟草。 
所述分子印迹材料能够在可吸烟材料中引入。因此，本发明包括含有从可吸烟材料的热分解产物中选择性去除至少一种含亚硝基的化合物的分子印迹聚合物的吸烟材料。 
另外，在吸烟制品包括在包裹物内的可吸烟材料的杆时，该分子印迹材料可以在包裹物内引入。本发明因此包括了吸烟制品用包裹材料，该包裹材料含有从吸烟材料的热分解产物中选择性去除目标组分的分子印迹聚合物。该包裹物可以是纤维素型材料，例如纸或烟草型材料，例如复原烟草。 
本发明的优选吸烟制品是香烟，包括烟草杆、包裹物和含有从可吸烟材料的热分解产物中选择性去除至少一种含亚硝基的化合物的分子印迹聚合物的过滤嘴。 
本发明还包括烟雾过滤器，其含有从吸烟材料的热分解产物中选择性去除至少一种含亚硝基的化合物的分子印迹聚合物。该烟雾过滤器可以与吸烟制品分开制成，例如制成香烟烟嘴或雪茄烟嘴，或者它可以整合到吸烟制品中，例如制成过滤嘴香烟。 
过滤嘴形式的烟雾过滤器可以具有任何常规结构。例如，它可以是包含一段纤维过滤材料例如乙酸纤维素的“达尔马提亚”类过滤嘴形式，所述分子印迹聚合物为颗粒形式，分布在该段中。或者，所述烟雾过滤器可以是“空腔”类过滤器形式，包括多个段，其中分子印 迹聚合物可以位于纤维过滤材料的两个相邻段之间。该烟雾过滤器还可以包括其它吸附剂材料，例如离子交换树脂，沸石，硅石，氧化铝或阿姆伯拉特离子交换树脂。 
在使用时，烟雾通过过滤器，分子印迹聚合物选择性吸附和保留烟雾中的目标化合物，滤过的烟雾输送到吸烟者。 
根据本发明的烟雾过滤器和吸烟制品可以包括保护分子印迹聚合物不受使用时的烟雾影响或减少其暴露于使用时的烟雾的装置。这可以按许多方式实现。例如，烟雾过滤器可以包括从烟雾的汽相或颗粒相中吸附材料的过滤元件。这种过滤元件可以包括常用吸附剂例如活性炭，活性炭可以是任何适当的形式，例如细丝、颗粒、微粒、布或纸。该过滤元件还可以是选择性吸附剂例如离子交换树脂，沸石，硅石，氧化铝或阿姆伯拉特树脂。保护催化剂的装置可以包括两个或多个不同组成的此类过滤元件，例如乙酸纤维素的第一过滤元件和活性炭的第二过滤元件。在烟雾过滤器和吸烟制品中提供多个过滤元件是众所周知的，可以使用任何常规过滤器构型和相关的制造方法。 
附图说明
图1示出了用于合成印迹聚合物的工序的略图； 
图2示出了亚硝胺官能团和烟碱相关的亚硝胺目的物的实例； 
图3示出了亚硝胺的等排类似物； 
图4A示出了酰胺和磺酰胺基目标类似物的实例； 
图4B示出了用作制备萃取NNAL的MIP的模板的烯胺目标类似物(MPAPB)； 
图4C示出了用作制备萃取NNAL的MIP的模板的吡啶甲醇； 
图5示出了使用NNAL选择性MIP的NNAL的回收率。 
图6示出了分析1mL的掺有0.25μg NNAL的人尿(用实线表示)和1ml空白人尿(用粗线表示)后获得的色谱图； 
图7示出了在烟碱的存在下样品分析后获得的色谱图的重叠，其中实线表示掺杂NNAL和烟碱的样品，虚线表示通过添加1mL的掺杂NNAL和烟碱的样品所收集的洗脱物，长划线表示(NH4)H2PO4，pH4.5的洗液； 
图8是根据本发明的具有烟雾过滤器的吸烟制品的侧视、部分纵 向截面和部分断开图。 
图9是图8的类似图，示出了根据本发明的具有替代的烟雾过滤器的吸烟制品； 
图10示出了实施例6中所述的三种产品的化学结构和沸点；和 
图11示出了选择的挥发性亚硝胺的化学结构和沸点。 
在附图中，类似的特征用相同的附图标记表示。 
具体实施方式
分子印迹通常由以下步骤组成：(1)模板化合物，它可以是目标分子或其结构类似物，可以与一种或多种选择的官能单体在溶液中相互作用，形成模板-单体复合物；(2)该模板-单体复合物与交联单体共聚，获得引入了模板化合物的聚合基质；(3)从该聚合物基质中萃取模板化合物，形成能够用于选择性结合目标分子的MIP。在步骤(3)之前，在MIP作为固体聚合物(或整料)制备的情况下，通常将它压碎，筛分，获得所需粒级的颗粒材料。当通过悬浮或乳液聚合方法制备时，这种压碎和筛分是不必要的，因为在聚合过程中可以将粒度控制在所需的界限内。通过任何上述方法制备的颗粒材料可以装填到色谱或固相萃取柱中，用于将模板与混合物的其它组分(包括具有类似结构或官能团的分子)色谱分离。 
通过去除模板化合物所暴露的分子印迹聚合物上的反应位点处于适合与目标分子的新鲜分子反应的立体化学构型。结果，该聚合物能够用于选择性结合目标分子。 
目前，最广泛应用的产生分子印迹结合位点的技术是经由‘非共价’途径。这利用了模板化合物和官能单体的非共价自组装，形成模板-单体复合物，随后在交联单体的存在下自由基聚合，最后萃取模板化合物。还可以根据已知方法进行共价印迹-其中模板分子和一种或多种适合的单体在聚合之前通过共价键结合在一起。通过上述任何方法形成的MIPs的结合性能可以通过模板分子的再结合来检验。 
该聚合在成孔溶剂(所谓生孔剂(porogen))的存在下进行。为了稳定官能单体和模板化合物之间的静电相互作用，通常从低到适中极性的非质子溶剂中选择生孔剂。理想地，模板化合物表现了在聚合介质中的适中到高溶解性，它们或它们的结构类似物因此可以直接在 该标准工序中使用。 
虽然可以使用目标分子本身作为模板，但目标分子的结构类似物通常是优选的，因为：(a)目标分子可能在聚合条件下不稳定，或者可能抑制聚合；(b)由于合成复杂或成本高或这两个原因，目标分子不能以充足的量获得；(c)模板可能在聚合混合物中不溶或溶解度低；(d)MIP可能被保留在不容易达到的聚合物介质区域中的低水平的目标分子污染，这些目标分子可以在使用期间从MIP中渗出；和/或(e)目标被分析物可能存在显著的健康风险，不应用作模板。 
在亚硝基化合物，尤其下述称为TSNAs的化合物的情况下，通常更适宜使用它们的官能类似物作为模板化合物。例如，尤其可以使用TSNAs的葡萄糖衍生物作为模板化合物，参见图2。 
在MIP使用目标化合物的官能类似物获得的情况下，该官能类似物应该是等排的，优选还与目标化合物具有等电子数，或者它可以含有目标化合物的亚结构，这样很可能发生强的相互作用。 
含亚硝基的化合物，尤其通式为O＝N-N(R1)(R2)的亚硝胺类，属于烟草和烟草烟雾的许多成分之一，它们被认为对消费者具有伤害作用。 
适用本发明的一类特定的亚硝基化合物是天然存在于烟草中的亚硝胺类，称为烟草特有的亚硝胺类(TSNAs)，它们来源于天然存在于烟草的生物碱，即烟碱，降烟碱，毒藜碱和新烟草碱。TSNAs包括： 
4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(“NNK”)： 
N’-亚硝基降烟碱(“NNN”)： 
Figure S05816849720061128D000092
N’-亚硝基毒藜碱(“NAB”)： 
Figure S05816849720061128D000101
N’-亚硝基新烟草碱(“NAT”)： 
4-(甲基亚硝胺基)-4-(3-吡啶基)丁醛(“NNA”)： 
另外，在烟草烟雾的汽相中发现了一组称为挥发性亚硝胺的化合物。该组包括以下化合物： 
N’-亚硝基二甲胺(“NDMA”) 
Figure S05816849720061128D000104
N’-亚硝基二乙胺(“NDEA”) 
Figure S05816849720061128D000105
N’-亚硝基乙基甲基胺(“NP”) 
Figure S05816849720061128D000111
N-亚硝基二乙醇胺 
在烟草或烟草烟雾的化学研究中还鉴定了其它含亚硝基的化合物，例如： 
N-亚硝基吡咯烷(“NYPR”)： 
Figure S05816849720061128D000113
N’-亚硝基甲基丁基亚硝胺(“BMNA”)， 
N’-亚硝基-正丁基胺(“NBA”) 
和N’-亚硝基哌啶(“NIPI”) 
Figure S05816849720061128D000114
图3中看到了以亚硝胺为目标的可能的等排类似物。所示出的分子全部是母体胺的衍生物，可以在一个步骤中由仲胺和相应的醛或酰氯合成。烯胺的分子模型(图4A)显示了与有意义的亚硝胺之一NNAL具有良好的空间互补性。 
在设计目标被分析物NNAL的适合模板化合物时，确定了对应于吡啶甲醇亚结构的特别有意义的模板，但令人惊奇地缺乏亚硝胺结构 部分(图4B)。如果这种亚结构模板能够获得充分的结合亲和性和选择性，那么这是优选的方法。事实上，用该吡啶甲醇MIP获得的结合亲和性、选择性和回收率优于用更复杂的烯胺模板获得的MIPs。因此，本发明提供了效果令人惊讶的MIP，它包括缺乏目的物的某些关键特征的简单模板，但可有效结合含有吡啶-甲醇结构部分的那些目标亚硝胺类。 
NNAL MIP制备 
使用官能单体甲基丙烯酸(MAA)，两种交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)或三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TRIM)的任何一种和作为模板的两种NNAL类似物4-(甲基丙烯基-氨基)-1-吡啶-3-基-丁-1-醇(4MPAPB，图4A)和吡啶甲醇(图4B)的任意一种，获得了两种不同聚合物，它们在有机和水性溶剂环境中均表现了对NNAL的强亲和性和选择性。 
本发明包括定量回收烟碱类似物NNAL的萃取方法，包括在色谱材料格式(format)中制备NNAL-选择性MIP，柱调节，施加尿样，除去干扰化合物，最后选择性洗脱NNAL被分析物。 
作为非限制性举例说明，以下更详细参考许多实施例来进一步描述本发明。本发明涉及模板分子，设计用于结合来源于烟碱并存在于有机或水性体系中的亚硝胺的聚合物材料，以及所述材料例如在分析或制备性分离、色谱法、分析样品预处理和化学传感器中的用途。 
除非另有规定，材料可以市购或者可以通过常规技术制备。例如参见B.Sellergren(Ed.)分子印迹聚合物：人造抗体模拟物及其在分析化学中的应用(Molecularly-imprinted Polymers：Man made mimicsof antibodies and their application in analytical chemistry)，part of theseries Techniques and Instrumentation in Analytical Chemistry，Elsevier Science，荷兰阿姆斯特丹，2001。 
实施例1：烯胺模板(MPAPB)的合成 
将无水甲苯(用钠新鲜干燥)2ml加入到含有4-甲基胺-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(100mg)的管形瓶内。再加入500mg的新鲜干燥的分子筛。将该混合物在氮气下搅拌1小时。向该混合物添加100μl的丙醛。 将该混合物在55℃下搅拌4小时。在1.5小时之后用HPLC监视反应。产物的颜色是橙色的-在甲苯中是黄色的。在过滤之后，直接使用甲苯中的粗产物合成MIP，不用提纯。模板MPAPB收率是大约90％。 
实施例2：使用吡啶甲醇作为模板的MIP的合成 
向吡啶甲醇(97μl)先后添加3.74ml的提纯TRIM(用碱性氧化铝提纯)，官能单体MAA(1020μl)，生孔溶剂甲苯(7.1ml)和引发剂ABDV(63mg)，搅拌，直至形成透明溶液为止。将该溶液转移到玻璃管形瓶内，用氮气吹扫5分钟，火焰封接。热诱发的聚合在45℃下进行24小时。然后将该聚合物混合物在70℃下固化另外24小时。 
粗MIP材料的加工如下所示：将MIP粗略地压碎，转移到索格斯利特套管内。首先用甲醇仔细洗涤12小时，然后用乙酸洗涤12小时，以便除去任何残留模板和其它未反应的单体。在上述第一萃取步骤之后，将该聚合物真空干燥，然后研磨，筛分，获得粒度范围20-90μm的细粉。作为最终萃取步骤，使用甲酸作为萃取溶液，细粒MIP进行40分钟微波辅助的溶剂萃取。在干燥之后，MIP随时可以使用。 
实施例3：MIPs作为SPE中的选择性吸附剂的用途 
在本发明的一个实施方案中，可以将MIP装填到固相萃取柱中，用于从生物基质中选择性萃取NNAL。首先，将聚丙烯玻璃料投入到适当的SPE柱子(通常，容量10ml，用于分析用途)中，然后在顶部添加25mg的MIP，形成MIP床，将第二玻璃料坚实地挤压到MIP床的表面上。按以下顺序调节柱子：将1ml DCM，1ml MeOH和最后1ml蒸馏水加入到MIPSPE中。 
让含有少量的被分析物的样本，例如人尿(5mL)通过调节过的MIPSPE柱。然后对该柱施加真空，以除去水，直至材料干燥为止。然后，通过用1ml蒸馏水洗涤来洗脱可能与MIP非特异结合的极性干扰物质。再次，进行采用几分钟真空的干燥步骤，以便实现所谓的相转变(环境从水相改变为有机相)。在此时，用各自1ml的甲苯、甲苯∶DCM(9∶1)和甲苯∶DCM(4∶1)洗涤，以除去非极性干扰物质。用3次洗脱步骤进行NNAL的最终选择性洗脱，各自为1ml DCM。 
在蒸发溶剂之后，样品在流动相中重构，用HPLC系统分析：例如，使用β-碱性C18柱，5μm，150×2.1mm+预装柱10×2.1mm的Merck-Hitachi(L-7000系统)。流量为0.25mL/min，注射体积为100μL，温度为30℃，在UV262nm下检测。流动相由50mM NH4P04 pH3，5mM辛烷磺酸和20％甲醇组成。 
在这些条件下，NNAL作为在大约8-10分钟时洗脱的明显可区分的双峰获得(参看图6，其中掺入0.25μg NNAL的1ml人尿样本与无NNAL的尿比较)。该双峰是NNAL的特征，因为它对应于它的两种旋转异构体。从NNAL的结构可以证明，吡啶环的侧链可以具有不同构象状态。优选的构象被称为旋转异构体，NNAL具有两种主要的构象。这两种旋转异构体在HPLC柱上的保留值不同。如图6所示，NNAL峰可以与干扰物质清楚地分离。因此它可以容易而准确地定量。NNAL的回收率(定义为回收量/装载量×100)通常为至多90％，取决于NNAL在生物样本中的初始水平。含有50pg/ml和500pg/mlNNAL的样本具有接近100％的回收率(图5)。 
实施例4：MIPs作为存在烟碱的SPE中的选择性吸附剂的用途 
本发明的另一个应用是MIP在存在高水平的烟碱的情况下作为NNAL的选择性吸附剂的用途。这说明了MIP材料的宽广应用范围以及如何精确调节MIP的选择性用于特定样本。 
如实施例3所述制备SPE柱。按以下次序调节SPE柱：1ml DCM，随后1ml MeOH，随后1ml 50mM(NH4)H2PO4 pH4.5。让样本(本实施例中为含有少量被分析物的5mL人尿)通过调节MIPSPE柱。然后对该柱子施加温和的真空(例如10-80kPa)以除去水，直到材料干燥为止。通过用1ml 50mM(NH4)H2PO4 pH4.5洗涤来洗脱可能与MIP非特异结合的极性干扰物质。进行包括几分钟温和真空的另一干燥步骤。此外，按序用各自1ml的甲苯、甲苯∶DCM(9∶1)和甲苯∶DCM(4∶1)洗涤。用3次洗脱步骤进行NNAL的最终选择性洗脱，各自为1ml DCM。 
在蒸发溶剂之后，样品在流动相中重构，用类似于实施例3所述的HPLC系统分析。图7示出了色谱图实例，说明了NNAL如何选择性保留在MIP上，而烟碱在缓冲洗液中去除。 
实施例5：引入MIPs的吸烟制品 
参考附图，图8和9示出了香烟形式的吸烟制品，其具有用包裹物2包住的杆1，包裹物2用水松纸4附着于烟雾过滤器3。为了清楚起见，水松纸4与包裹物2隔开示出，但实际上它们紧密接触。 
在图8中，烟雾过滤器3包括三个圆柱形过滤元件3a、3b和3c。在过滤器的嘴端的第一过滤元件3a长7mm，由浸渍7wt％的甘油三醋酸酯增塑剂的乙酸纤维素丝束组成，在整个长度具有25mm水表压降。位于中间的第二过滤元件3b是长度5mm的空腔，含有150mg活性炭颗粒。与杆1邻接的第三过滤元件3c长15mm，在整个长度具有90mm水表压降，并且包含80mg乙酸纤维素丝束。该丝束浸渍了4wt％甘油三醋酸酯，并且含有80mg的挥发性亚硝胺特异性MIP，如以下实施例6所述制备，以“达尔马提亚”方式均匀分布在其体积中。 
图9所示的香烟类似于图8的香烟，只是烟雾过滤器3具有四个同轴的圆柱形过滤元件3a、3b、3c和3d。在香烟的嘴端的第一过滤元件3a长5mm，由浸渍7wt％的甘油三醋酸酯增塑剂的乙酸纤维素丝束组成。与第一过滤元件3a相邻的第二过滤元件3b是长度5mm的空腔，含有200mg的挥发性亚硝胺特异性分子印迹聚合物，如以下实施例6所述制备。与第二过滤元件3b相邻的第三过滤元件3c长10mm，包含浸渍7wt％的甘油三醋酸酯增塑剂的乙酸纤维素丝束。位于第三过滤元件3c之间的第四过滤元件3d长7mm，包括80mg活性炭颗粒。在水松纸4的径向平面A-A中形成一圈通气孔5。当通过香烟吸入烟雾时，这些通气孔在第三过滤元件3c与第四过滤元件3d的连接处下游大约3mm将空气输送到第三过滤元件3c。 
以下实施例进一步说明本发明的这个方面。 
实施例6：挥发性亚硝胺的模板类似物 
将2当量的适当的仲胺，例如二甲胺，二乙胺，吡咯烷，哌啶或吗啉，溶于无水醚中，再添加新鲜干燥的分子筛(50g/mol胺)。将该混合物冷却到-5℃，并搅拌。然后将1当量的丙醛滴加到该冷却混合物中，保持温度在0±5℃。将该混合物在冷却浴中放置过夜，然后过滤。取决于产物的沸点，通过在减压下蒸馏滤液，以大约50％的收率获得了产物。例如，结构和沸点在图10中示出(参见Brannock等人，J.Org.Chem.，1964，29，801-812)。 
通过使用强酸官能单体，将烯胺质子化，这样在印迹步骤中产生了必要的非共价相互作用。正电荷存在于连接于氮的碳原子上，由于离域，结构稳定，形成亚胺鎓离子。这使酸性官能单体正确定位，以便后来识别挥发性亚硝胺。因为没有机会使该正电荷离域，所以不利于烯胺氮的质子化(参见Cook等人，J.Org.Chem.，1995，60，3169-3171。) 
可以优选使用比MAA酸性更强的官能单体。其它实施方案引入4-乙烯基苯甲酸或4-乙烯基苯磺酸作为官能单体。 
实施例7：使用烯胺作为模板的MIP合成 
通过将所需烯胺(1mmol)、酸性官能单体(4mmol)、交联单体(20mmol)和自由基引发剂(1％w/w总单体)溶于适当的生孔溶剂中而制备预聚合溶液。官能单体是MAA或三氟甲基丙烯酸(TFMAA)，交联剂是EDMA或TRIM，自由基引发剂是ABDV，生孔溶剂是氯仿、甲苯、乙腈或乙腈/甲苯(1/1v/v)之一。将该溶液转移到聚合容器中，冷却到0℃，然后用氮气吹扫5分钟。此后，将该容器火焰封接。聚合在45℃下引发，在该温度下继续24小时。然后将该聚合物在70℃下固化另外24小时。 
然后加工粗MIP材料。将MIP粗略地压碎，转移到索格斯利特套管内。然后，(i)用甲醇彻底萃取12小时和(ii)用乙酸彻底萃取12小时，以便除去模板分子和任何未反应的单体。在上述第一萃取步骤之后，将该聚合物真空干燥，研磨，筛分，获得例如粒度范围为25-36μm的颗粒。细粒MIP然后进行最终萃取步骤，包括使用甲酸作为萃取溶剂的40分钟微波辅助的萃取。MIP然后在真空中干燥24小时。 
另外，可以使用目标TSNA代替烯胺。图11示出了在正常大气压下选择挥发性亚硝胺的沸点。 
实施例8：实施例2和/或实施例7的MIP材料在处理烟草萃取物中的用途 
将根据实施例2或实施例7的方法制备的聚合物引入到固相萃取柱中，通过在该柱中先后通入二氯甲烷(DCM)、甲醇和蒸馏水来调节该柱。 
切碎的白肋烟叶用水在60℃下萃取15分钟。通过过滤和干燥从该溶液中分离出烟草。该溶液通过柱子，使之从萃取物中吸附TSNA。然后排放该柱子，通过薄膜蒸发浓缩该溶液，然后将浓缩物与萃取的烟草再合并，风干。 
该聚合物所吸附的TSNA可以使用DCM从该柱子中洗脱出来。 
实施例9：实施例2或实施例7的MIP材料在处理烟草萃取物中的用途 
烟熏过的切碎烟叶用水在60℃下萃取15分钟。通过过滤和干燥从该溶液中分离出烟草。将该溶液与实施例2或7的MIP混和，在此期间，聚合物从溶液中选择性吸附TSNAs。然后通过过滤或离心从该萃取物中机械分离MIP。通过蒸发来浓缩该溶液，浓缩物然后与萃取的烟草再结合，风干。 
MIP可以通过先后用DCM、甲醇和去离子水或pH4缓冲剂洗脱而再生，以便再使用。 
实施例10：实施例2或实施例7的MIP材料在处理烟草萃取物中的用途 
使用连续萃取方法，将US Blend-型切碎烟叶装入到第一萃取室，该萃取室供给超临界二氧化碳。在接触烟草之后，将二氧化碳进给含有如实施例2或实施例7所述制备的MIP的第二萃取室。在接触该聚合物之后，二氧化碳返回到第一萃取室，再次与烟草接触。该循环方法持续到烟草的TSNA含量下降到所需水平为止，此后从系统中排出二氧化碳，从第一萃取室中取出烟草。第二萃取室中的MIP然后使用DCM、甲醇和乙酸再生。 
实施例11：开发用于4-甲基亚硝胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)的分子印迹聚合物材料在处理含NNAL和烟碱的溶液中的用途 
将根据实施例2制备的聚合物引入到固相萃取柱中，通过通入磷酸盐缓冲液来调节该柱。 
在磷酸盐缓冲液中在3.0-7.5的pH范围内制备NNAL和烟碱的标准水溶液。将该缓冲标准溶液通入柱子，收集级分，分析NNAL和烟碱含量。将缓冲洗液通入该柱子，也收集级分，分析NNAL和烟碱含量。 
用HPLC通过紫外线检测分析溶液。在4.0-4.5的pH范围发现了MIP保留NNAL和回收烟碱的最佳条件。在较低的pH值下，烟碱被质子化，与聚合物具有很小的相互作用，所以与水性缓冲液一起通过。 
实施例12：开发用于4-甲基亚硝胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)的MIP材料在处理含NNAL和TSNA的溶液中的用途 
将根据实施例2制备的聚合物引入到固相萃取柱中，通过先后通入二氯甲烷(DCM)、甲醇和蒸馏水来调节该柱。 
NNAL和TSNAs(NAB、NAT、NNK和NNN)的标准水溶液用冰醋酸酸化至pH3。将该标准溶液通入柱子，随后用冰醋酸溶液三次洗涤，用GC-TEA分析该级分的NNAL和TSNA的含量。用二氯甲烷三次洗脱柱子，也分析所收集级分的NNAL和TSNA含量。 
MIP保留91％的NNAL，65％的NNK，其它(结构不太相似的)TSNAs的效率为大约20-30％。 
以上公开仅用于举例说明本发明，不构成限制。因为本领域技术 人员很容易想到那些结合了本发明的要旨和实质的所公开的实施方案的变化，所以本发明涵盖了在所附权利要求书范围内的所有技术方案及其同等物。
综上所述，本发明提供了以下技术方案： 
1.对含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物。 
2.对由烟碱、降烟碱、毒藜碱或新烟草碱衍生的含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物。 
3.对烟碱衍生的亚硝胺NNAL有选择性的分子印迹聚合物。 
4.根据技术方案1所述的聚合物，其中该聚合物使用等排模板类似物制备。 
5.根据技术方案1所述的聚合物，其中该聚合物使用烟碱亚硝胺的等排类似物作为模板来制备。 
6.根据技术方案1所述的聚合物，其中该聚合物使用4-(甲基丙烯基-氨基)-1-吡啶-3-基-丁-1-醇作为模板来制备。 
7.根据技术方案1所述的聚合物，其中该聚合物使用吡啶甲醇作为模板来制备。 
8.根据技术方案1所述的聚合物，其中该聚合物使用具有含亚硝基的化合物的亚结构的化合物制备。 
9.一种试剂盒，包括：根据技术方案1-8的任一项所述的分子印迹聚合物；和使用所述分子印迹聚合物进行检测、定量和分离样品中亚硝胺的至少一种的说明书。 
10.制备对含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物的方法，包括： 
在至少一种亚硝胺结构类似物的存在下，将至少一种官能单体和至少一种交联剂在含有至少一种自由基引发剂的聚合介质中共聚，以形成结合于该亚硝胺结构类似物的分子印迹聚合物；和 
从该分子印迹聚合物中去除亚硝胺结构类似物。 
11.根据技术方案10所述的方法，其中该官能单体具有酸性官能团。 
12.根据技术方案10所述的方法，其中该官能单体选自甲基丙烯酸(MAA)，TFMAA，乙烯基苯甲酸和衣康酸。 
13.根据技术方案10所述的方法，其中所述交联剂选自乙二醇二 甲基丙烯酸酯(EDMA)，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TRIM)和季戊四醇四丙烯酸酯。 
14.根据技术方案10所述的方法，其中所述结构类似物选自4-(甲基丙烯基-氨基)-1-吡啶-3-基-丁-1-醇(4MPAPB)和吡啶甲醇。 
15.制备对含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物的方法，包括： 
将聚合混合物和至少一种亚硝胺结构类似物在均相反应介质中共聚；和 
从该反应介质中回收悬浮颗粒。 
16.制备对含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物的方法，包括： 
将聚合混合物和至少一种亚硝胺结构类似物在多相反应介质中共聚；和 
从该多相反应介质中回收聚合材料。 
17.通过技术方案10-16的任一项的方法所制备的分子印迹聚合物。 
18.确定样本是否含有亚硝胺的方法，包括： 
让该样本与对亚硝胺有选择性的分子印迹聚合物在允许存在于该样本中的亚硝胺结合于该分子印迹聚合物的条件下反应；和 
评价该分子印迹聚合物是否已经结合于任何亚硝胺，其中发现分子印迹聚合物结合于亚硝胺的评价结果表示该样本含有亚硝胺。 
19.定量样本中的亚硝胺量的方法，包括： 
让该样本与对亚硝胺有选择性的分子印迹聚合物在允许存在于该样本中的亚硝胺结合于该分子印迹聚合物的条件下反应；和 
测定结合于该分子印迹聚合物的亚硝胺的量。 
20.处理烟草产品以减低其目标组分的水平的方法，该方法包括用对至少一种含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物处理该烟草产品。 
21.根据技术方案20所述的方法，其中该烟草产品通过含烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料的热分解来产生。 
22.根据技术方案21所述的方法，其中该烟草产品通过将该材料加热到低于其燃烧温度的温度来产生。 
23.根据技术方案20或21所述的方法，其中通过该材料的燃烧来产生吸烟产品。 
24.根据技术方案20所述的方法，其中该烟草产品通过让含有烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料与溶剂接触来产生。 
25.制造烟草材料的方法，包括以下步骤： 
用溶剂萃取含有烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料； 
让该萃取物与对至少一种含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物接触，以便降低该化合物在萃取物中的含量，将处理过的萃取物与萃取过的烟草材料合并。 
26.根据技术方案20-25的任一项所述的方法，其中该分子印迹聚合物对至少一种亚硝胺有选择性。 
27.根据技术方案20-25的任一项所述的方法，其中该分子印迹聚合物对至少一种烟草特异性亚硝胺有选择性。 
28.吸烟制品，包括： 
吸烟材料；和 
对至少一种存在于该吸烟材料的热分解产物中的含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物。 
29.根据技术方案28所述的吸烟制品，其中该分子印迹聚合物对存在于该吸烟材料的热分解产物的汽相中的至少一种挥发性亚硝胺有选择性。 
30.烟雾过滤器，包括对至少一种含亚硝基的化合物有选择性的分子印迹聚合物。 
31.根据技术方案30所述的烟雾过滤器，其中该分子印迹聚合物对存在于烟草或烟草代用品的热分解产物的汽相中的至少一种挥发性亚硝胺有选择性。 

Claims (22)

1.对至少一种烟草特异性亚硝胺有选择性的分子印迹聚合物，其中所述分子印迹聚合物通过使用烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物作为模板来制备；
其中烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物选自以下物质：
4-(甲基丙烯基-氨基)-1-吡啶-3-基-丁-1-醇；
吡啶甲醇；及
Figure FFW00000083654200011
2.根据权利要求1所述的分子印迹聚合物，其中所述至少一种亚硝胺由烟碱、降烟碱、毒藜碱或新烟草碱衍生。
3.根据权利要求1所述的分子印迹聚合物，其对衍生自烟碱的亚硝胺NNAL有选择性。
4.一种试剂盒，包括：根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物；和使用所述分子印迹聚合物进行检测、定量和分离样品中亚硝胺的至少一种的说明书。
5.制备根据权利要求1-3的任一项的分子印迹聚合物的方法，包括：
在至少一种烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物的存在下，将至少一种官能单体和至少一种交联剂在含有至少一种自由基引发剂的聚合介质中共聚，以形成结合于烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物的分子印迹聚合物；和
从该分子印迹聚合物中去除所述烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该官能单体具有酸性官能团。
7.根据权利要求5所述的方法，其中该官能单体选自甲基丙烯酸，三氟甲基丙烯酸，乙烯基苯甲酸和衣康酸。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述交联剂选自乙二醇二甲基丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和季戊四醇四丙烯酸酯。
9.制备根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物的方法，包括：
将聚合混合物和至少一种烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物在均相反应介质中共聚；去除所述烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物；和
从该反应介质中回收悬浮颗粒。
10.制备根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物的方法，包括：
将聚合混合物和至少一种烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物在多相反应介质中共聚；去除所述烟草特异性亚硝胺的结构或官能等排类似物；和
从该多相反应介质中回收聚合材料。
11.确定烟草产品样本是否含有亚硝胺的方法，包括：
让该样本与根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物在允许存在于该样本中的亚硝胺结合于该分子印迹聚合物的条件下反应；和
评价该分子印迹聚合物是否已经结合于任何亚硝胺，其中发现该分子印迹聚合物结合于亚硝胺的评价结果表示该样本含有亚硝胺。
12.定量烟草产品样本中的亚硝胺量的方法，包括：
让该样本与根据权利要求1-3的任一项的分子印迹聚合物在允许存在于该样本中的亚硝胺结合于该分子印迹聚合物的条件下反应；和
测定结合于该分子印迹聚合物的亚硝胺的量。
13.处理烟草产品以减低其中的烟草特异性亚硝胺的水平的方法，该方法包括用根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物处理该烟草产品。
14.根据权利要求13所述的方法，其中该烟草产品通过含烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料的热分解来产生。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该烟草产品通过将该材料加热到低于其燃烧温度的温度来产生。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其中该烟草产品通过该材料的燃烧来产生。
17.根据权利要求13所述的方法，其中该烟草产品通过让含有烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料与溶剂接触来产生。
18.制造烟草材料的方法，包括以下步骤：
用溶剂萃取含有烟草、烟草代用品或它们的混合物的材料；
让该萃取物与根据权利要求1-3的任一项所述的对至少一种烟草特异性亚硝胺有选择性的分子印迹聚合物接触，以便降低其在萃取物中的含量，以及将处理过的萃取物与萃取过的烟草材料合并。
19.吸烟制品，包括：
吸烟材料；和
对存在于该吸烟材料的热分解产物中的至少一种烟草特异性亚硝胺有选择性的根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物。
20.根据权利要求19所述的吸烟制品，其中该分子印迹聚合物对存在于该吸烟材料的热分解产物的汽相中的至少一种挥发性亚硝胺有选择性。
21.烟雾过滤器，所述烟雾过滤器包括根据权利要求1-3的任一项所述的分子印迹聚合物。
22.根据权利要求21所述的烟雾过滤器，其中该分子印迹聚合物对存在于烟草或烟草代用品的热分解产物的汽相中的至少一种挥发性亚硝胺有选择性。
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