CN1958592A - 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成硫酸头孢吡唑的重要中间体7β－烷酰氨基－3－[3－烷酰氨基－2－(2－烷酰氧乙基)－1－吡唑鎓基]甲基－3－头孢烯－4－羧酸盐(I)及其制备方法；同时也公开了以(I)为原料，经水解后，与α－(2－氨基噻唑－4－基)－α－(Z)－甲氧亚氨基乙酸(苯并噻唑－2－基)巯基酯(简称AE活性酯)反应，制备硫酸头孢吡唑的合成方法。本发明采用的方法反应条件温和，原料廉价易得，避免了使用昂贵及刺激性大的特殊试剂，工艺简单易行。

Description

一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法 和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法

相关说明

本申请是2003年11月7日申请的申请号为200310106953.8申请的分案申请。

技术领域

本发明属于头孢菌素类抗生素药物合成领域，更具体的说是涉及一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法，及以该化合物为原料制备头孢菌素类药物(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑的合成方法。

背景技术

硫酸头孢吡唑的制备曾见于日本藤泽药品工业株式会社坂根和夫，川瑞浩二报道的中国专利(88106644.3)及日本专利JP平4-173792。

中国专利88106644.3采用以7-叔丁氧羰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯为起始原料，经与5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑反应形成三位取代基，再与α-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯的反应形成7-位的取代基后，最终制得头孢吡唑的方法。该方法中使用的碘化钠、硅烷酰胺类试剂价格较昂贵，同时上七位取代基时用到刺激性和腐蚀性较大的卤化物试剂(如，五氯化磷、光气等)。

日本专利JP平4-173792，是以7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料与1-〔(Z)-α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-甲氧亚氨乙酰基〕苯并三唑-3-氧化物反应制备头孢吡唑。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种头孢烯类鎓盐化合物即合成硫酸头孢吡唑的中间体7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐化合物(I)。

本发明的另一目的在于提供一种7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐化合物(I)的合成方法。

本发明的再一目的在于提供一种以7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐化合物(I)为原料经水解后，与α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧亚氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巯基酯(简称AE活性酯)反应制备硫酸头孢吡唑的合成方法。

一种具有下式的头孢烯类鎓盐化合物

其化学结构通式用(I)表示：

本发明化合物名称为7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。

其中R¹、R²、R³表示氢、低碳链烷基，如甲基、乙基或丙基，R¹、R²、R³优选为氢、甲基、乙基；n为0或1，当n表示0时，R⁴为COO^-，当n表示1时，R⁴为COOH或保护的羧基；X^-表示阴离子：阴离子为来自反应物离去基团的阴离子，也可以是用常规方法由此转化而来的另一个阴离子，最好为氯阴离子或可与之转化而来的另一个有机酸或无机酸阴离子，如乙酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、溴阴离子、硫酸氢根或磷酸根等。

7β-(烷酰氨基)-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)的合成方法包括以下步骤：

(1).按常规方法，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)，进行7β位氨基酰化保护，制得7β-烷酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)。

(2).按常规方法，将化合物(III)，进行4-位脱羧基保护基的反应，制得7β-烷酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)。

(3).将化合物(IV)与5-烷酰氨基-1-(2-烷酰氧乙基)吡唑(VII)，以及适宜的碱以一定的比例在有机溶剂存在下反应制得7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)。

化合物IV∶化合物VII∶碱∶有机溶剂的摩尔比一般为1∶1-10∶0.1-10∶1-40(w/v)，较好为1∶1-6∶0.2-6∶2-10(w/v)，优选1∶1-4∶0.3-4∶2-6(w/v)；反应温度一般在-20～60℃，较好为-5-35℃，优选5-30℃；反应1/6～20小时，优选为1/2～8小时；适宜的有机溶剂包括芳烃如甲苯、二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿；醚类如四氢呋喃、二氧六环；醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇；砜类如二甲基亚砜、环丁砜；酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；以及酮类如丙酮、甲乙酮、丁酮，优选的为醚类、砜类、酰胺类及酮类溶剂。适宜的碱一般为无机或有机碱，如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱一般为乙酸钠等。

用7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)合成(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓内盐，单硫酸盐(VI)，即硫酸头孢吡唑的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)在室温条件下，(I)与醇及浓盐酸反应，其配比为1∶1～20∶1～10，搅拌反应1～6小时，将混合物滴加到相当于化合物(I)质量1～80倍的乙酸乙酯中，制得7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸氯化物盐酸盐(V)。

(2)将化合物(V)、水及二甲基甲酰胺按1∶2～20∶2～20(W/V)混合，加入相当于化合物(V)摩尔质量1～2倍的α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧亚氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巯基酯(下称AE活性酯，VIII)，用适宜的碱调反应液pH至中性，反应0.5-4小时后，用稀硫酸调pH＝1，将反应液倾入相当于化合物(V)重量2～100倍的有机溶剂中，优选2～60倍有机溶剂中，析出白色结晶(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑(VI)。

适宜的碱一般为无机或有机碱，如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等，有机碱一般为三乙胺、吡啶、叔丁胺等，特别优选的是氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶等。适宜的有机溶剂同前所述。

本发明的7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)及以此化合物为中间体合成(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓内盐，单硫酸盐化合物(VI)，即硫酸头孢吡唑的合成路线如下：

R¹、R²、R³表示氢、甲基或乙基；

等保护的羧基；

R^4b＝-COOH；R^4c＝-COOH或-COO^-  n＝0，1，na＝0，1，2，3；

X-阴离子为来自反应物离去基团的阴离子，也可以是用常规方法由此转化而来的另一个阴离子。

本发明采用廉价易得的硫代活性酯(VIII)进行七位酰化反应，反应条件温和、付产物易回收，三废处理容易。避免了使用卤化磷、光气等刺激性、腐蚀性大的特殊试剂。同时在合成本发明化合物7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)和将此作为中间体合成的硫酸头孢吡唑(VI)时，也无需使用价格较昂贵的碘化钠、硅烷酰胺类试剂。因此本发明方法反应条件温和，无须使用特殊试剂，所得产品纯度高，反应路线简便、易行。

具体实施方式

制备本发明化合物的起始物质和中间体均可以从市场上买到(如化合物VIII)或容易地通过已知的方法制得。如化合物(II)可参照中国专利00121531.0的制备方法制得，化合物(VII)可参照中国专利88106644.3的制备方法制得。

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

制备1.7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III-a)的制备：

取7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)60g、四氢呋喃120ml，依次加入到250ml的反应瓶中，冰浴下滴加三乙胺20.5ml，滴毕，撤冰浴，室温搅拌1小时，过滤，四氢呋喃60ml分三次洗涤，滤液待用。

于另一个250ml反应瓶中，加入甲酸27.3ml、乙酸酐68.4ml，于40～50℃搅拌反应1小时，过滤，将上述待用滤液倾入，析出浅黄色结晶，继续于45℃，保温反应1小时，降温，冰浴搅拌1小时，过滤，乙醇洗，得38.1g类白色固体化合物(III-a)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ3.67(2H，ABq)、3.78(3H，S)、4.55(2H，bs)、5.22(1H，d)、5.27(2H，S)、5.87(1H，dd)、6.97(2H，D)、8.16(1H，S)、9.10(1H，d)。

IR(KBr，Max)：1775、1719、1647cm^-1

制备2.7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III-b)的制备：

取7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)20g、四氢呋喃40ml，依次加入到100ml的反应瓶中，冰浴下滴加三乙胺6.83ml，滴毕，撤冰浴，室温搅拌1小时，过滤，四氢呋喃5ml×3洗涤，滤液待用。

将上述所得滤液和乙酸酐18.3ml，吡啶7.8ml依次加入到反应瓶中，在25℃下将混合物搅拌2小时，将反应混合物加到乙酸乙酯200ml和氯化钠的水溶液200ml的混合物中，然后向其中加入碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH＝7，水层用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液减压蒸发得固体(III-b)14.4g。

IR(KBr，Max)：1781、1729、1657、1514、1381cm^-1

制备3.7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV-a)的制备：

将7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)35g，二氯甲烷105ml，苯甲醚35ml依次加入500ml反应瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸135ml，室温下搅拌1小时后，将反应液倒入异丙醚400ml和乙酸乙酯400ml的混合液中，过滤收集产生的沉淀物，得类白色固体化合物(IV-a)16.1g。

¹H-NMR(100HZ，DMSO)δ：3.63(2H，ABq)、4.55(2H，S)、5.15(1H，d)、5.79(1H，m)、8.12(1H，S)、9.10(1H，d)。

制备4.按与制备4相似的方法制备7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV-b)。

实施例1

7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I-a)的制备：

于250ml反应瓶中，依次加入化合物7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV-a)50g，二甲基甲酰胺200ml，碳酸氢钠30g，以及5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(VII)99g，室温搅拌5小时后，过滤，将滤液倾入2000ml乙酸乙酯中，过滤，收集产生的沉淀物，得浅黄色固体化合物(I-a)75g。

IR(KBr，Max)：3423、1770、1632、1574cm^-1

m/e：424[M-H]⁺

实施例2

7β-乙酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I-b)的制备：

于250ml三口瓶中依次加入7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸20g，环丁砜40ml，碳酸钠7.2g，以及5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(VII)15.5g，室温搅拌2小时后，过滤，将滤液倾入800ml丙酮中，过滤，收集产生的沉淀物，得浅黄色固体化合物(I-b)29g。

IR(KBr，cm^-1)：

实施例3

7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸氯化物盐酸盐(V)的制备：

在室温下，将浓盐酸23ml加入化合物7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I-a)20g与甲醇100ml的混合物中，在同样的温度下，搅拌2小时后，将混合物滴加到乙酸乙酯200ml中，析出近白色固体，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，得白色固体化合物(V)17g。

¹H-NMR(D₂O)δ：3.16-3.31(6H，m)，3.57-3.60(2H，t)，4.09-4.37(2H，m)，4.85(1H，d)，5.01(1H，d).5.06-5.28(2H，g)，5.87(1H，d)，7.38(2H，s)，8.00(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3413，1786，1636，1592

m/e：340[M-H]⁺

实施例4

7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸氯化物盐酸盐(V)的制备：

在室温下，将浓盐酸14ml加入化合物7β-(乙酰氨基)-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I-b)20g与甲醇80ml的混合物中，在同样的温度下，搅拌4小时后，将混合物滴加到丙酮200ml中，析出近白色固体，过滤，适量丙酮洗涤，得白色固体化合物(V)15g。

分析数据见实施例3

实施例5

(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓内盐，单硫酸盐化合物(VI)，即硫酸头孢吡唑的制备：

将化合物7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸氯化物盐酸盐(V)20g，水60ml、二甲基甲酰胺60ml的混合物，加入AE活性酯18g，室温反应3小时，反应过程中用NaHCO₃调反应液为中性，反应毕，过滤，滤液用硫酸溶液调pH＝1，然后，将反应液慢慢倾入1L丙酮中，析出类白色结晶，过滤，适量丙酮洗涤，干燥，再用水-醇处理后得硫酸头孢吡唑(VI)27g。

IR(KBr，Max)：3217、1771、1661、1606、1036cm^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.19-3.33(2H，g)，3.57-3.60(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03-4.33(2H，m)，5.10-5.31(2H，g)，5.16-5.17(1H，d)，5.80-5.82(1H，m)，5.89-5.90(1H，d)，6.74(1H，s)，7.34-7.40(4H，m)，7.98-7.99(1H，d)，9.64-9.66(1H，d)

m/e：621[M+H]⁺

元素分析：C₁₉H₂₂N₈O₆S₂·H₂SO₄

        计算值                       实测值

C      36.77                        36.65

H      3.90                         3.77

N      18.05                        17.94

S      15.50                        15.39

实施例6：

7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)盐酸盐的制备：

于反应瓶中加入实施例1所得化合物10克，水60毫升。冰浴下，滴加浓盐酸3.7毫升。搅拌反应5分钟后，冷冻干燥，经乙醇洗，干燥后制得标题化合物。

实施例7：

7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)对甲苯磺酸盐的制备：

用对甲苯磺酸水溶液代替浓盐酸参照实施例6相似的方法，制得标题化合物。

实施例8：

7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)三氟乙酸盐的制备：

用三氟乙酸代替浓盐酸参照实施例6相似的方法，制得标题化合物。

Claims (4)

1、一种具有下式的头孢烯类鎓盐化合物

如通式I所示

其中：

n＝0或1；

当n表示0时，R⁴表示COO^-；

当n表示1时，R⁴表示COOH或保护的羧基；

R¹、R²、R³表示氢、C₁-C₃烷基；

X^-为阴离子，该阴离子是氯阴离子或由氯阴离子转化而来的另一个有机酸或无机酸阴离子。

2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R¹、R²、R³为氢、甲基、乙基或丙基；X^-为阴离子，该阴离子为氯阴离子、溴阴离子、乙酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、硫酸氢根或磷酸根。

3、根据权利要求1所述的化合物，化学名称为7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。

4、根据权利要求1所述的化合物，化学名称为7β-乙酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。