CN1953975A - 作为腺苷受体拮抗剂的2,6－双杂芳基－4－氨基嘧啶类化合物 - Google Patents

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胡利奥·塞萨尔·卡斯特罗帕洛米诺拉里亚
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Abstract

式(I)的4－氨基嘧啶衍生物，通式杂芳基，包括其药物可接受的盐，其中R1和R2是腺苷A2A受体拮抗剂，可用于治疗诸如帕金森病的运动障碍。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的2，6-双杂芳基-4-氨基嘧啶类化合物
发明背景
技术领域
本发明涉及腺苷受体的新拮抗剂，特别是A2A腺苷受体亚型的拮抗剂，所述化合物在治疗易于通过对腺苷受体的拮抗而得到改善的疾病和病症中的用途，特别是治疗已知可用A2A腺苷受体的拮抗剂改善的中枢神经的病症，更特别是诸如帕金森病、腿多动综合征(restless legsyndrome)和运动障碍的活动障碍病症，还涉及含有所述化合物的药物组合物。
相关领域的描述
腺苷的作用通过迄今鉴别并分类的至少四种具体细胞膜受体A1、A2A、A2B和A3受体来介导，该A1、A2A、A2B和A3受体属于G蛋白偶联(protein-coupled)受体家族。A1和A3受体通过其与抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)的G蛋白类的偶联下调细胞的cAMP水平。相反，A2A和A2B受体与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联增加了cAMP的细胞内水平。通过这些受体，腺苷调节了众多生理功能。
因此，在心血管系统中，A1受体的活化作用保护心脏组织不受局部缺血和缺氧的影响。通过对A2A受体的拮抗作用也可以产生相似的保护作用，该A2A受体增强了A1受体诱导的抗肾上腺素能反应，并且也可以用于治疗急性心肌缺血和心律失常(Norton GR等人，Am JPhysiol.1999；276(2 Pt 2)：H341-9；Auchampach JA，Bolli R.Am JPhysiol.1999；276(3 Pt 2)：H1113-6)。另外，A2B腺苷受体亚型(Feoktistov，I.等人，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)表现出参与控制血管伸缩性(tone)和调整血管平滑肌生长。
在肾中，腺苷发挥了双相动作(biphasic action)，诱导高浓度时的血管扩张以及在低浓度时的血管收缩。因此，腺苷在可以由A1受体拮抗剂改善的某些形式的急性肾衰竭的发病中起作用(Costello-Boerrigter LC等人，Med Clin North Am.2003 Mar；87(2)：475-91；Gottlieb SS.，Drugs.2001；61(10)：1387-93)。
腺苷也参与免疫系统的病理生理学。它可以通过A2B和/或A3受体诱导活化的人柱状细胞的脱粒。因此，A2B和/或A3拮抗剂阻止了柱状细胞的脱粒并因此可用于治疗、预防或抑制由A2B和/或A3受体的活化和柱状细胞脱粒诱导的疾病状态。这些疾病状态包括但不限于哮喘、心肌再灌注损伤、过敏反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、关节炎、其它的自身免疫疾病和炎性肠疾病。
另外，在呼吸系统中，腺苷诱导支气管收缩、调节气道炎症、并促进中性白细胞的趋化性(chemotaxis)。因此，腺苷拮抗剂特别用于治疗哮喘。
在肠胃和代谢系统中，A2B腺苷受体亚型(Feoktistov，1.等人，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)似乎参与了肝葡萄糖的产生的调节、肠伸缩和肠分泌物的调节。因此，A2B腺苷也可以用于治疗糖尿病和肥胖。
在中枢神经系统中，腺苷是有效的内源性神经调制物，其控制许多神经递质的突触前的释放并因此参与运动功能、睡眠、焦虑、疼痛和精神性运动活性。所有的腺苷受体亚型都存在于大脑，A1和A2A亚型不同分布。前者主要发现于海马状突起和皮层，同时后者主要发现于纹状体。腺苷A2A受体调节纹状体中GABA的释放，该纹状体可能会调节中间树突神经元(medium spiny neuron)的活性。
因此，A2A受体拮抗剂可以用于治疗诸如帕金森和亨廷顿疾病的神经变性运动障碍(Tuite P等人J.Expert Opin Investig Drugs.2003；12：1335-52；Popoli P等人J Neurosci.2002；22：1967-75)，诸如腿多动综合征的肌张力障碍(Happe S等人，Neuropsychobiology.2003；48：82-6)以及诸如由长期使用精神抑制药和多巴胺能药物所导致的运动障碍(Jenner P.J Neurol.2000；247 Suppl2：1143-50)。
在治疗帕金森疾病时，A2A拮抗剂不仅可以用作单一治疗，也可以与L-DOPA和/或一种或多种以下药物结合给药：多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-转甲基酶抑制剂和单胺氧化酶的抑制剂。
另外，A2A拮抗剂可具有作为神经保护剂(Stone TW.等人，Drug.Dev.Res.2001；52：323-330)以及治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV等人，Ann.Rev.Neurosci.2001；24：31-55)的潜在治疗作用。
现在已经发现，某些4-氨基嘧啶衍生物是新型有效的A2A腺苷受体拮抗剂，并因此可以用于治疗或预防易于通过对腺苷受体的拮抗作用而得到改善的疾病。
本发明的其它目的是提供制备所述化合物的方法；含有有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗易于通过对腺苷受体的拮抗作用，特别是对A2A腺苷受体的拮抗作用得到改善的病理疾病状态或疾病；治疗易于通过对腺苷受体的拮抗作用，特别是对A2A腺苷受体的拮抗作用而得到改善的病理疾病状态或疾病的方法，该方法包括将本发明的化合物或所述化合物与一种或多种以下药物组合对需要治疗的个体给药，所述药物选自：L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-转甲基酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。
发明概述
因此，本发明涉及式(I)的4-氨基嘧啶衍生物或其药物可接受的盐：
其中
R1和R2独立地表示任意被一个或多个取代基取代的单环或多环杂芳基，该取代基选自：卤原子，直链或支链的任意取代的低级烷基、环烷基、羟基，直链或支链的任意取代的低级烷氧基、-SH，直链或支链的任意取代的低级烷硫基(alkylthio)、氰基、-NR′R″、-CO2R′，其中R′和R″各自独立地表示氢原子，或者直链或支链的任意取代的低级烷基，或者R′和R″及其相连的氮原子一起形成环基；
R3表示选自-COR4、-CON(R4)R5、-COOR4和-R6的基团
其中R4表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基的基团，所述取代基选自：低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
R5表示氢原子或低级烷基、环烷基或苄基；或者
R4和R5及其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和的环，该环任意被一个或多个低级烷基、环烷基或苄基取代；
以及R6表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤素原子取代，或者被一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
Figure A20048004145400241
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自环烷基、芳基或杂芳基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
其条件是，所述化合物不属于以下化合物：2，6-联吡啶-4-基嘧啶-4-胺、4-(3-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶。
如上所述，本发明通常涉及式(I)的4-氨基吡啶衍生物或其药物可接受的盐：
Figure A20048004145400242
其中
R1和R2独立地表示任意被一个或多个取代基取代的单环或多环杂芳基，该取代基选自：卤原子，直链或支链的任意取代的低级烷基、环烷基、羟基，直链或支链的任意取代的低级烷氧基、-SH，直链或支链的任意取代的低级烷硫基、氰基、-NR′R″、-CO2R′，其中R′和R″各自独立地表示氢原子，或者直链或支链的任意取代的低级烷基，或者R′和R″及其相连的氮原子一起形成环基；
R3表示选自-COR4、-CON(R4)R5、-COOR4和-R6的基团
其中，R4表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
Figure A20048004145400251
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自环烷基、芳基或杂芳基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
R5表示氢原子或低级烷基、环烷基或苄基；或者
R4和R5及其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和的环，该环任意被一个或多个低级烷基、环烷基或苄基取代；
以及R6表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
Figure A20048004145400261
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自环烷基、芳基或杂芳基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基取代；
其条件是，所述化合物不属于以下化合物：2，6-联吡啶-4-基嘧啶-4-胺、4-(3-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶。
本发明的其它方面是：a)含有有效量的所述化合物的药物组合物，b)所述化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗易于通过对腺苷受体的拮抗作用，特别是对A2A腺苷受体的拮抗作用得到改善的疾病；c)治疗易于通过对腺苷受体的拮抗作用，特别是对A2A腺苷受体的拮抗作用而得到改善的疾病的方法，该方法包括将本发明的化合物或所述化合物和一种或多种以下药物的组合对需要治疗的个体给药，所述药物选自：L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-转甲基酶抑制剂和单胺氧化酶的抑制剂。
本文所使用的术语低级烷基包括任意取代的、具有1-8个碳原子的直链或支链基团，优选为1-6个碳原子，更优选为1-4个碳原子。在所述烷基上的优选取代基选自卤原子、羟基和氨基。
例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基基团。
本文所使用的术语低级烷氧基包括任意取代的、直链或支链的含氧基团，其具有1-8个碳原子的烷基部分，优选为1-6个碳原子，更优选为1-4个碳原子。所述烷氧基上的优选取代基选自卤原子、羟基和氨基。
优选的烷氧基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
本文所使用的术语低级烷硫基包括含有任意取代的、直链或支链的1-8个碳原子的烷基基团的基团，优选为1-6个碳原子，更优选为1-4个碳原子。所述烷硫基基团上的优选取代基选自卤原子、羟基和氨基。
优选任意取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫、异丙基硫、正丁基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、三氟甲基硫、二氟甲基硫、羟基甲基硫、2-羟基乙基硫或2-羟基丙基硫。
除非特别指定，本文所使用的术语环基包括碳环和杂环基团。该环基可以包含一个或多个环。碳环基团可以是芳香族的或脂环族的，例如环烷基。杂环基团也包括杂芳基。
本文所使用的术语芳香族基团通常包括5-14元的芳环体系，例如可含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环。当不存在杂原子时，该基团称作芳基，当存在至少一个杂原子时，该基团称作杂芳基。芳香族基团可以是单环或多环的，例如苯环或萘环。当芳香族基团或部分带有2个或更多个取代基时，该取代基可以相同也可以不同。
本文所使用的术语芳基通常包括C5-C14单环或多环芳基，例如苯基或萘基，蒽基或菲基。苯基是优选的。当芳基带有2个或多个取代基时，该取代基可以相同也可以不同。
本文所使用的术语杂芳基团通常包括5-14元的环系，其包含至少一个杂芳环并含有至少一个选自O、S和N的杂原子。杂芳基团可以是单环或双环或更多稠环，其中至少一个环含有杂原子。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二嗪基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基和吡唑基。吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基是优选的。更优选的是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基。
当杂芳基带有2个或更多个取代基时，该取代基可以相同也可以不同。
本文所使用的术语环烷基包括饱和的任意取代的碳环基团，并且除非特别说明环烷基一般具有3-7个碳原子。所述环烷基上的优选取代基选自卤原子、羟基、烷基和氨基。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基。当环烷基带有2个或更多个取代基时，该取代基可以相同也可以不同。
如本文所使用的，本发明通式结构中的某些原子、基团、部分、链或环是“任意取代的”。这意味着，这些原子、基团、部分、链或环是未取代的，或在任意位置被一个或多个取代基(例如1、2、3或4个取代基)取代，从而该未取代的原子、基团、部分、链和环所结合的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环替代。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以相同也可以不同。
本文所使用的术语卤原子包括氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。用作前缀的术语卤(halo)有相同的含义。
本文所使用的术语药物可接受的盐包括与药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，和有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、安息香酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环基胺。
本发明的其它优选盐是季铵化合物，其中等量的阴离子(X-)与N原子的正电荷结合。X-可以是各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、磷酸根，或者是有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对-甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。更优选的X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
本文所使用的，N-氧化物是使用普通的氧化剂由分子中的叔碱胺或叔碱亚胺形成的。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物中R6表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自环烷基、芳基或杂芳基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
其条件是，当p、m和o同时为零时，G不是任意取代的芳基，并另一条件是，所述化合物不属于以下化合物：2，6-联吡啶-4-基嘧啶-4-胺、4-(3-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶和4-(2，5-二甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶。
根据本发明的一个实施方案，式(1)化合物中R1表示选自以下基团的单环杂芳基：呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、嘧啶基和吡啶基，这些基团任意被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤原子、直链或支链的任意取代的低级烷氧基，以及直链或支链的任意取代的低级烷基，更优选地选自卤原子和直链或支链的任意取代的低级烷基。
根据本发明优选的实施方案，式(1)化合物中R1表示选自以下基团的单环杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、噻唑基和吡啶基，这些基团任意被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤原子和直链或支链的任意取代的低级烷基。
根据本发明进一步优选的实施方案，式(1)化合物中R1表示选自呋喃基、噻吩基和吡唑基的单环杂芳基，这些基团任意被选自卤原子和直链或支链的任意取代的低级烷基的一个或多个取代基取代。
根据本发明更优选的实施方案，式(1)化合物中R1表示未取代的呋喃基。
根据本发明的另一个实施方案，式(1)化合物中R2表示选自以下基团的单环杂芳基：吡唑基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、咪唑基和三唑基，这些基团任意被选自卤原子和直链或支链的任意取代的低级烷基的一个或多个取代基取代。
根据本发明的另一个优选的实施方案，式(1)化合物中R2表示选自以下基团的单环杂芳基：吡唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和三唑基，这些基团任意被选自卤原子、直链或支链的任意取代的低级烷氧基和直链或支链的任意取代的低级烷基的一个或多个取代基取代，更优选地被选自卤原子和直链或支链的任意取代的低级烷基的一个或多个取代基取代。
根据本发明的另一个实施方案，式(1)化合物中R4和R6独立地表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子取代；
●下式所示的基团：
其中：
o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G为选自环烷基、芳基或杂芳基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子或者一个或多个低级烷氧基取代；
以及R5表示氢原子。
根据本发明的另一个优选的实施方案，式(1)化合物中R4和R6独立地表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子取代；
●选自环烷基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯氧基烷基和杂芳氧基烷基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子、一个或多个低级烷氧基或一个或多个低级烷基取代；
以及R5表示氢原子。
根据本发明的另一个优选的实施方案，式(1)化合物中R3表示氢原子或选自式-COR4的基团；其中R4表示下式的基团：
Figure A20048004145400321
其中，
n是选自0或1的整数；
G是选自苯基或杂芳基的基团，其中该苯基和杂芳基任意被一个或多个卤原子、一个或多个低级烷氧基或者一个或多个低级烷基取代。
根据本发明的另一个优选的实施方案，式(1)化合物中R1是2-呋喃基，并且R2是任意被一个或多个低级烷基取代的吡唑基。
在本发明进一步的实施方案中，R1表示2-呋喃基，R2表示任意被一个或多个低级烷基取代的吡唑基，并且R3表示氢原子或选自式-COR4的基团；其中R4表示下式的基团：
Figure A20048004145400322
其中，
n是选自0或1的整数；
G是选自苯基或杂芳基的基团，其中该苯基和杂芳基任意被一个或多个卤原子或者一个或多个低级烷氧基取代。
本发明具体的独立的化合物包括：
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物1)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物2)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物3)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基丙酰胺(化合物4)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物5)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丙烷-羧酰胺(化合物6)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丁烷-羧酰胺(化合物7)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环己烷-羧酰胺(化合物8)；
3-环戊基-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物9)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物10)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物11)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(化合物12)；
(2S)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-环丙烷羧酰胺(化合物13)；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物14)；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物15)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基-3-苯基-丙酰胺(化合物16)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基-丙酰胺(化合物17)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物18)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物19)；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺(化合物20)；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺(化合物21)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物22)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物23)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]2-甲基-丙酰胺(化合物24)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺(化合物25)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-环丙烷羧酰胺(化合物26)；
3-环戊基-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物27)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物28)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物29)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯基丙酰胺(化合物30)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(化合物31)；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物32)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基丙酰胺(化合物33)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3基-乙酰胺(化合物34)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3基-丙酰胺(化合物35)；
2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物36)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物37)；
2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物38)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物39)；
2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物40)；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺(化合物41)；
2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(化合物42)；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺(化合物43)；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物44)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物45)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物46)；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物47)；
2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物48)；
N-[2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物49)；
2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物50)；
N-[2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物51)；
2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物52)；
N-[2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物53)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物54)；
2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-胺(化合物55)；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物56)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物57)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物58)；
3-环戊基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物59)；
3-苯基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物60)；
3，3，3-三氟-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物61)；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物62)；
3-苯氧基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物63)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物64)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物65)；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物66)；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物67)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物68)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物69)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(化合物70)；
2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物71)；
N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物72)；
N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物73)；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物74)；
N-[2-(3-甲基-2-噻吩基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物75)；
6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物76)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物77)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物78)；
3，3，3-三氟-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物79)；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺(化合物80)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物81)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物82)；
6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物83)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物84)；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(化合物85)；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物86)；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(化合物87)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物88)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物89)；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(化合物90)；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物91)；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(化合物92)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物93)；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物94)；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(化合物95)；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(化合物96)；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(化合物97)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物98)；
2-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物99)；
N-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物100)；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(化合物101)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物102)；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物103)；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(化合物104)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物105)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物106)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(化合物107)；
2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物108)；
3，3，3-三氟-N-[2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物109)；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基胺(化合物110)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物111)；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物112)；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(化合物113)；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基胺(化合物114)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物115)；
6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物116)；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物117)；
2-(4-氟苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物118)；
N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物119)；
(2R)-2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺}丙烷-1-醇(化合物120)；
3-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺}丙烷-1-醇(化合物121)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二胺(化合物122)；
2-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物123)；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶-4-胺(化合物124)；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺(化合物125)；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(化合物126)；
2-(2-呋喃基)-N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物127)；
2-(2-呋喃基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶-4-胺(化合物128)；
N-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物129)；
(2R)-2-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}-丙烷-1-醇(化合物130)；
3-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}丙烷-1-醇(化合物131)；
N-(2-氨基乙基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]胺(化合物132)；
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺(化合物133)；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺(化合物134)；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物135)；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物136)；
N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物137)；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺(化合物138)；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基甲酸乙酯(化合物139)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]脲(*相应的反式结构)(化合物140)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-丙脲(化合物141)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-异丙脲(化合物142)；
N-环戊基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲(化合物143)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(4-甲氧基-苯基)脲(化合物144)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(2-苯乙基)-脲(化合物145)；
N-苯基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲(化合物146)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基丁酰胺(化合物147)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，3-二甲基-丁酰胺(化合物148)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环戊烷-羧酰胺(化合物149)；
2-氯-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-乙酰胺(化合物150)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(化合物151)；
2-(4-氟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物152)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基)乙酰胺(化合物153)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基-苯基)乙酰胺(化合物154)；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物155)；
2-(1，3-二苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物156)；
2-(3，4-二羟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物157)；
2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物158)；
2-(4-氯-3-甲苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物159)；
2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物160)；
2-[3-(苯氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物161)；
2-[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物162)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物163)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)乙酰胺(化合物164)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物165)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(化合物166)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺(化合物167)；
2，6-二氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(化合物168)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-糠酰胺(化合物169)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺(化合物170)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]烟酰胺(化合物171)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]异烟酰胺(化合物172)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1-萘甲酰胺(化合物173)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]喹啉-2-羧酰胺(化合物174)；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺(化合物175)；
2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物176)；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(化合物177)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物178)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物179)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物180)；
2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物181)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物182)；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(化合物183)；
2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-胺(化合物184)；
N-(2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺(化合物185)；
6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺(化合物186)；
2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物187)；
6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(化合物188)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物189)；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物190)；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物191)；
2-(2-呋喃基)-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物192)；
N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物193)；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物194)；
N-(环丙基甲基)-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物195)；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物196)；
6-(2-呋喃基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(化合物197)；
6-(2-呋喃基)-N-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基)]-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(*相应的反式结构)(化合物198)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸乙酯(化合物199)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸环戊基甲酯(化合物200)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苄酯(化合物201)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸3，4-二甲氧基苄酯(化合物202)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物203)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸4-甲氧基苯酯(化合物204)；和
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸3，4-二甲氧基苯酯(化合物202)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物203)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-甲氧基苯酯(化合物204)；和
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-氨基甲酸3，4-二甲氧基苯酯(化合物205)；
特别感兴趣的是：
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丙烷-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丁烷-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环己烷-羧酰胺；
3-环戊基-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基-3-苯基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]2-甲基-丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-环丙烷羧酰胺；
3-环戊基-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯基丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3基-乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-乙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基丁酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环戊烷-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-糠酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-(2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
本发明补充的化合物包括以下：
N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨基乙酰胺(化合物206)；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)乙酰胺(化合物207)；
2-甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)乙酰胺(化合物208)；
2-二乙基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物209)；
N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物210)；
N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物211)；
6-2-二甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-1-基-嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物212)；
2-二甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]乙酰胺(化合物213)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物214)；
2-二甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物215)；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物216)；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物217)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-呋喃-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物218)；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物219)；
2-二甲基氨基-N-(6-吡唑-1-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物220)；
2-二甲基氨基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物221)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物222)；
2-二甲基氨基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物223)；
2-二甲基氨基-N-(6-吡唑-1-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物224)；
2-二甲基氨基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物225)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物226)；
2-二甲基氨基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物227)；
2-二甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物228)；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物229)；
2-二甲基氨基-N-(2-噻吩-2-基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物230)；
2-二甲基氨基-N-(2-噻唑-2-基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物231)；
2-二甲基氨基-N-(2-吡啶-2-基-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物232)；
2-二甲基氨基-N-(2-吡唑-1-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物233)；
2-二甲基氨基-N-(6-噻唑-2-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物234)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物235)；
2-二甲基氨基-N-(6-吡啶-2-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物236)；
2-二甲基氨基-N-(2-噁唑-2-基-6-吡啶-1-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物237)；
2-二甲基氨基-N-(2-噁唑-2-基-6-噻啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物238)；
2-二甲基氨基-N-(2-噁唑-2-基-6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物239)；
2-二甲基氨基-N-(2-噁唑-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物240)；
2-二甲基氨基-N-[6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物241)；
2-甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物242)；
2-甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物243)；
2-甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物244)；
2-甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物245)；
2-甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物246)；
2-甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物247)；
2-甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-呋喃-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物248)；
2-甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物249)；
2-甲基氨基-N-(6-吡唑-1-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物250)；
2-甲基氨基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物251)；
2-甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物252)；
2-甲基氨基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物253)；
2-甲基氨基-N-(6-吡唑-1-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物254)；
2-甲基氨基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物255)；
2-甲基氨基-N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-乙酰胺(化合物256)；
2-甲基氨基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物257)；
N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物258)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物259)；
N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物260)；
N-(2-呋喃-2-基-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物261)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-呋喃-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物262)；
N-(2-呋喃-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物263)；
N-(6-吡唑-1-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物264)；
2-吡啶-3-基-N-(6-吡唑-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物265)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物266)；
2-吡啶-3-基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物267)；
N-(6-吡唑-1-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物268)；
2-吡啶-3-基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物269)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物270)；
2-吡啶-3-基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺(化合物271)；
N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物272)；
N-[2-(呋喃-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物273)；
N-[2-(噻吩-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物274)；
N-[2-(噻唑-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物275)；
N-[2-(吡啶-2-基)-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物276)；
N-(6-吡唑-1-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物277)；
N-(6-噻唑-2-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物278)；
N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物279)；
N-(6-吡啶-2-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物280)；
N-(2-噁唑-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物281)；
N-(2-噁唑-2-基-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物282)；
N-[6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-噁唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物283)；
N-(2-噁唑-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物284)；
N-[6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物285)；
N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物286)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物287)；
N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物288)；
N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1基-嘧啶-4-基)-3-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物289)；
N-(2-呋喃-2-基-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物290)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-呋喃-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物291)；
N-(2-呋喃-2-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物292)；
N-(6-吡唑-1-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物293)；
2-吡啶-3-基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基)-丙酰胺(化合物294)；
N-[6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物295)；
2-吡啶-3-基-N-[6-吡啶-2-基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基]-丙酰胺(化合物296)；
N-(6-吡唑-1-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物297)；
2-吡啶-3-基-N-(6-噻唑-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-丙酰胺(化合物298)；
N-[6-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物299)；和
2-吡啶-3-基-N-(6-吡啶-2-基-2-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-丙酰胺(化合物300)。
本发明的化合物可以用以下描述的方法之一制备。
可以按方案1所示获得式(I)化合物，特别是R1为通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基，且R2是通过氮原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基的式(VIIIa)或(IXa)的化合物。
方案1
在80-120°的温度下，在诸如苯、甲苯或二甲苯的溶剂中，通过式(XXXI)的腈与三甲基铝和氯化铵反应得到式(II)的甲脒，其中R1为通过碳原子连接到该甲脒基团的单环或多环杂芳基。也可以在室温下在甲醇中，通过式(XXXI)的腈与甲醇钠反应，接着在相同温度下与氯化铵反应得到该化合物。
在溶剂中和碱存在下，式(II)的甲脒可与丙二酸二乙酯在室温到溶剂沸点的温度下反应产生式(III)的嘧啶-4，6-二醇，所述溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃，所述碱例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
在诸如磷酰氯、苯或甲苯的溶剂中，在室温到溶剂沸点的温度下，以上得到的式(III)的嘧啶-4，6-二醇可与氯化剂反应产生式(IV)的4，6-二氯嘧啶化合物，该氯化剂例如磷酰氯、五氯化磷或其混合物。任意地，在该反应步骤中可能需要诸如二甲氨基苯胺、三乙胺或二异丙基-乙胺的碱存在。
式(IV)的4，6-二氯嘧啶化合物与氢氧化铵在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中、在80-140°的温度下反应产生式(V)的6-氯嘧啶-4-胺。
以上得到的式(V)的6-氯嘧啶-4-胺与式R2-H的化合物反应产生式(VIIIa)的化合物，其为本发明式(I)化合物的具体形式，其中R2是通过氮原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。该反应在诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，在诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，于60-140℃的温度下进行。
在溶剂中，在室温到溶剂沸点的温度下，可以通过酰氯和诸如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺的碱使式(VIIIa)的化合物酰化，产生式(IXa)的化合物，其为本发明式(I)化合物的具体形式。该溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶。也可以通过胺(VIIIa)与酸酐在80-160℃的温度下反应来制备式(IXa)的化合物。
式(IV)的4，6-二氯嘧啶化合物也可以通过与式R2-H化合物的反应转化成式(Xa)的4-氯嘧啶类化合物，其中R2是通过氮原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。该反应在诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，在诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，于60-140℃的温度下进行。
通过在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中，于80-140℃的温度下与氢氧化铵反应，以上得到的式(Xa)的4-氯嘧啶类化合物可以转化为本发明式(VIIIa)的化合物。
可选择地，也可以在诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，在室温到溶剂沸点的温度下，通过式(IXa)的化合物与诸如盐酸或硫酸的无机酸反应，得到本发明式(VIIIa)的化合物。
可以通过式(XII)的化合物与式R2-H化合物反应得到本发明式(IXa)的化合物，其中R2如上文所定义。该反应在诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，在诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，于60-140℃进行。
在诸如磷酰氯、五氯化磷或亚硫酰氯的氯化剂存在下，在60-120℃，通过式(VI)的6-氨基嘧啶-4-醇化合物与式R4COOH的羧酸反应得到式(XII)的化合物，其中，R4如上文所定义。
也可以通过式(II)的甲脒与氰基乙酸乙酯(ethylcyanoacetate)反应得到(VI)的6-氨基嘧啶-4-醇化合物。该反应在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃的溶剂中，在诸如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾的碱存在下，于室温至溶剂沸点的温度下进行。
可以按方案2所示得到式(I)的化合物，特别是式(VIIIb)或式(IXb)的化合物，其中R1是通过氮原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基，并且R2是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。
方案2
Figure A20048004145400561
在碱存在下，优选在二异丙胺锂(lithium diisopropylamide)或叔丁醇钾存在下，在诸如苯、甲苯或二甲苯的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，通过式(XIII)的腈与乙腈反应得到式(XIV)的氨基腈(aminonitrile)，其中R2如上文所定义。
在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃的溶剂中，在诸如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾的碱存在下，于60-140℃的温度，将以上得到的式(XIV)的氨基腈与硫脲反应产生式(XV)的4-氨基嘧啶-2硫醇类化合物。
在诸如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，在诸如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠的碱存在下，于室温至80℃的温度下，使式(XV)的4-氨基嘧啶-2硫醇类与碘甲烷或硫酸二甲酯反应产生式(XVI)的2-(甲硫基)嘧啶-4-胺类化合物。
在诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿的溶剂中，于0-70℃的温度下，式(XVI)的2-(甲硫基)嘧啶-4-胺类可与氧化剂，优选间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂oxone或单过氧化邻苯二甲酸镁，反应产生式(XVII)的2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺类，或者可选择地，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶的溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度下，式(XVI)的2-(甲硫基)嘧啶-4-胺可以被酰氯和诸如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺的碱酰化产生式(XXI)的2-(甲硫基)嘧啶-4-胺类化合物。
通过与式R1-H反应，式(XVII)的2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺类可以转化为本发明的化合物(VIIIb)，其中R1是通过氮原子连接到嘧啶环的单环和多环杂芳基。该反应在诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，在优选氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，于60-160℃的温度下进行。类似地，式(XXII)的2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺类可以遵循相同的方法转化成本发明的化合物(IXb)。
在诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿的溶剂中，于0-70℃的温度下，式(XXI)的2-(甲硫基)嘧啶-4-酰胺类可与优选为间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂或单过氧化邻苯二甲酸镁的氧化剂反应产生式(XXII)的2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺类。
最后，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，本发明式(VIIIb)化合物与酰氯和诸如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的碱反应转化为(IXb)化合物。也可以在80-160℃的温度下，通过胺(VIIIb)与酸酐反应制备式(IXb)化合物。
式(IXb)化合物转化成式(VIIIb)化合物的相反操作也是可能的，并且可以通过在诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，与诸如盐酸或硫酸的无机酸反应来进行。
可以按方案3所示得到式(I)的化合物，特别是式(VIIIc)或式(IXc)的化合物，其中R1是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基，并且R2是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。
方案3
Figure A20048004145400581
在优选氢化钠的碱存在下，在诸如苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，在40-120℃的温度下式(XXIII)的甲酮与碳酸二乙酯反应产生式(XXIV)的取代的3-氧-丙酸乙酯类化合物。
在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃的溶剂中，在诸如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾的碱的存在下，从室温至溶剂的沸点温度，式(XXIV)取代的乙基3-氧代-丙酰胺与式(II)的甲脒反应可以得到式(XXV)的嘧啶-4-醇化合物。
在诸如磷酰氯、苯或甲苯的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，式(XXV)的嘧啶-4-醇化合物可与诸如磷酰氯、五氯化磷或其混合物的氯化剂反应产生式(Xb)的4-氯嘧啶类化合物。任意地，在该反应步骤中可能需要诸如二甲基氨基苯胺、三乙胺或二异丙基-乙胺的碱存在。
在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中，在80-140℃的温度下，通过式(Xb)的4-氯嘧啶类化合物与氢氧化铵反应可制备本发明式(VIIIc)化合物。
最后，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶的溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度下，通过用酰氯和诸如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺的碱对式(VIIIc)化合物进行酰化制备本发明的(IXc)化合物。也可以在80-160℃的温度下，通过胺(VIIIc)与酸酐反应制备式(IXc)的化合物。
在诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，从室温至溶剂的沸点温度下，通过式(IXc)化合物与诸如盐酸或硫酸的无机酸反应也可以制备式(VIIIc)化合物。
也可以按方案4所示得到式(VIIIc)式(IXc)的化合物，其中R1是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环的杂芳基，并且R2是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环的杂芳基。
方案4
Figure A20048004145400591
优选在诸如碳酸钠或碳酸钾的碱以及诸如四(三苯基膦)钯(0)的钯(0)催化剂存在下，在诸如甲醇、乙醇、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯或甲苯的有机溶剂中，任意水存在下，于60-120℃的温度，进行式(IV)、(V)或(XII)的4-氨基嘧啶类化合物与式(XXIX)的硼酸的Suzuki反应，其中R2为通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。
优选在诸如碳酸钠或碳酸钾的碱以及诸如四(三苯基膦)钯(0)或氯化双(三苯基膦)钯(II)的催化剂存在下，在诸如甲醇、乙醇、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯或甲苯的有机溶剂中，任意水存在下，在60-120℃的温度，进行式(IV)、(V)或(XII)的4-氨基嘧啶类化合物与式(XXX)的有机锡衍生物的Stille反应，其中R2为通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基。
在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中，于80-140℃的温度下，式(Xb)的4-氯嘧啶化合物与氢氧化铵反应可以转化为式(VIIIc)的化合物。
最后，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，通过用酰氯和诸如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的碱对式(VIIIc)化合物进行酰化制备本发明的(IXc)化合物。也可以在80-160℃的温度下，通过胺(VIIIc)与酸酐反应制备式(IXc)化合物。
在诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，于室温至溶剂沸点的温度下，通过式(IXc)化合物与诸如盐酸或硫酸的无机酸反应也可得到式(VIIIc)化合物。
也可以按方案5所示得到式(VIIId)和式(IXd)的化合物，其中R1是通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基，并且R2是取代的杂环基。
方案5
Figure A20048004145400611
通过对应的式(Xc)的未取代的4-氯-2-(2-杂芳基)嘧啶类化合物的反应可以得到取代的4-氯-2-(2-杂芳基)嘧啶类化合物。当该杂芳基是呋喃基时，该反应优选在诸如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的溶剂中，于40-100℃的温度下用N-氯琥珀胺(X＝氯)或N-溴琥珀胺(X＝溴)来进行。可选择的卤化剂可以选自Cl2、Br2、SOCl2和SOBr2。
在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中，于80-140℃的温度下，式(Xd)的4-氯嘧啶化合物通过与氢氧化铵反应可以转化为式(VIIId)的化合物。
最后，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶的溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度下，通过用酰氯和诸如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺的碱对式(VIIId)化合物进行酰化制备本发明式(IXd)的化合物。也可以在80-160℃的温度下，通过胺(VIIId)与酸酐反应制备式(IXd)化合物。
在诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度下，通过式(IXd)化合物与诸如盐酸或硫酸的无机酸反应也可以得到式(VIIId)化合物。
按方案6所概括的方法可以合成式(XXVI)的氨基甲酸酯和式(XX)的脲。
方案6
Figure A20048004145400621
通过式(VIII)化合物与式Z-COOR4化合物的反应得到式(XXVI)的氨基甲酸酯，其中Z表示诸如卤原子，优选氯，或选自乙氧基、甲氧基、对-硝基苯氧基和咪唑基的离去基团。该反应在诸如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的溶剂中，在优选三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或氢氧化钠的碱存在下，在-70-100℃的温度进行。
在诸如苯、甲苯或二甲苯的溶剂中，在室温至140℃的温度下，式(VIII)化合物也可通过与式R4-N＝C＝O的异氰酸酯反应转化为式(XX)的脲，其中R5为氢原子。
按以下的方案7可以合成式(XXVII)的胺。
方案7
当R1表示通过碳原子连接到嘧啶环的单环或多环杂芳基时，可以通过式(Xa和Xb)化合物与式R4NH2的胺反应获得式(XXVII)的化合物。该反应在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中，在诸如过量的反应胺R4NH2或碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺的碱存在下，在室温至溶剂沸点的温度进行。
当定义的R1-R5在上文所述方法的条件下易发生化学反应、或与所述方法不匹配时，可以按照标准实践使用常规保护基团，该标准实践如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，′Protective Groups in OrganicChemistry′(有机化学中的保护基团)，3rd Edition，John Wiley & Sons(1999年)。脱保护可能成为式(I)化合物合成的最后步骤。
式(XIII)、(XXIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的化合物是已知的化合物，或者可以用与已知类似的方法制备。
特别地，可以用Tyrrell，E.；Brooks，P；Synthesis(合成)，2003年4月，469-483；Condret，C.Synthetic Communications 1996年，26(19)，3543-3547以及2002年由Ei-ichi Negishi.John与Sons编辑的两卷Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis(用于有机合成的有机钯化学手册)所述的方法制备(XXIX)和(XXX)化合物。
药理学活性
腺苷2A受体亚型竞争放射性配体结合分析
从Receptor Biology，Inc.(美国)购买重组A2a受体人膜。
通过将hA2a受体转染到HEK293细胞的膜、[3H]ZM241385作为放射性配体、缓冲剂(50mM Tris-HCl(pH＝7.4)、10mM MgCl2、1mMEDTA、2单位/ml的腺苷脱氨酶)、和未标记的配体以0.2ml的总体积在25℃孵育90分钟来进行竞争分析。NECA用于测定非特异性结合。在Brandel细胞收获器中，在Schleicher&Schuell GF/52过滤器上过滤(预浸泡0.5％的聚乙烯亚胺)。用3×3ml冰冷的50mMTris-HCl(pH＝7.4)，0.9％的NaCl除去未结合的放射性配体。
参考A2a受体结合亲和性，本发明A2a受体拮抗剂可以有低于10μM的IC50。在本发明的一个实施方案中，A2a受体拮抗剂有低于1μM的IC50。在本发明的另一个实施方案中，IC50为低于0.25μM(即250nM)。
本发明的嘧啶-4-胺衍生物可以用于治疗或预防已知易于通过用腺苷受体拮抗剂治疗而改善的疾病，特别是易于通过用A2A腺苷受体拮抗剂治疗而改善的疾病。这类疾病例如局部缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤，过敏反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、scleroderm(硬皮症)关节炎、其它的自身免疫疾病、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
因此，本发明的嘧啶-4-胺衍生物及其药物可接受的盐，以及包含这种化合物和/或其盐的药物组合物可以用在治疗人体疾病的方法中，该方法包括向需要治疗的个体给予有效量的本发明的嘧啶-4-胺衍生物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物，其含有与诸如载体或稀释剂的药物可接受的赋形剂结合的作为活性成分的至少一种式(1)的嘧啶-4-胺衍生物或其药物可接受的盐。依赖于制剂的性质以及在使用前是否进一步稀释，所述活性剂可以占组合物重量的0.001-99％，优选0.01-90％。优选所述组合物制成适合口服、局部、鼻、直肠、皮下或注射给药的形式。
与所述活性化合物或其盐混合形成本发明组合物的药物可接受的赋形剂本身是公知的，并且通常实际使用的赋形剂还依赖于所述组合物给药的方法。
本发明的组合物优选适合于可注射及口服给药。在这种情况下，口服给药的组合物可以是片剂、缓释片、舌下片、胶囊、吸入喷雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂、或液体制剂如混合物、甘香酒剂、糖浆或悬浮液的形式，全都包含本发明的化合物；这样的制剂可以用本领域熟知的方法制备。
可用于制备所述组合物的稀释剂包括与活性成分相容的液体和固体稀释剂，如果需要的话，还有着色剂和调味剂。片剂或胶囊通常可以包含2-500mg的活性成分或相当量的该活性成分的盐。
口服用的液体组合物可以是溶液或悬浮液的形式。该溶液可以是可溶性盐的水溶液，或活性化合物的其它衍生物与例如蔗糖结合形成糖浆。悬浮液可以含有与水结合的本发明的不溶性活性化合物或其药物可接受的盐，以及悬浮剂或调味剂。
可以用可溶盐制备肠胃外注射用组合物，该盐可以是冻干的也可以不是，并可以溶于无热原含水介质或其它适合的肠胃外注射液体。
有效剂量通常是每天2-2000mg活性成分。每日的剂量可以分一次或多次治疗给药，优选每日1-4次治疗。
通过以下实施例进一步说明本发明。该实施例仅是示例性地说明本发明而不应被认为是对本发明的限定。
通过以下实施例(1-250)，包括中间体1-83的制备，描述了本发明化合物以及其中所使用的中间体的合成，但并不以任何方式限制本发明的范围。
常规。从商业供应商购买反应物、原料和溶剂，并直接使用。浓缩指使用Büchi旋转蒸发器在真空下的蒸发。当需要时，用描述的溶剂系统通过在硅胶(40-63μm)上进行快速层析(flash chromatography)纯化反应产物。光谱数据在Varian Gemini 200分光计、Varian Gemini 300分光计、Varian Inova 400分光计和Brucker DPX-250分光计上记录。熔点在Büchi 535装置上记录。在Gilson设备上进行高效液相色谱-质谱分析(HPLC-MS)，该Gilson设备装有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空除气器、Gilson液压手柄(liquid handler)215、Gilson 189注射模块(injection module)、Gilson Valvemate 7000、1/1000分流器、Gilson 307补给泵、Gilson 170二极管阵列检测器和Thermoquest Finnigan aQa检测器。使用Symmetry C18反相柱(100Δ、5μm、19×100 mm，从WETERS购买)、并使用水/甲酸铵(0.1％，pH＝3)以及乙腈/甲酸铵(0.1％，pH＝3)作为流动相进行半制备规模的纯化。
中间体1.2-呋喃甲脒(HCI)
向甲醇钠(5.55mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入2-糠腈(furonitrile)(5.0g，53.2mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时。向所得的溶液缓慢加入氯化铵(3.14g，58.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌68小时。过滤所得到的悬浮液并在减压下除去溶剂。用乙醚(3×25mL)洗涤所得到的固体得到7.5g(96％)2-呋喃甲脒(HCl)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：6.88-6.86(m，1H)；7.89(d，J＝3.8Hz，1H)；8.19(s，1H)；9.22(s，3H)。
中间体2.2-(2-呋喃基)嘧啶-4，6-二醇
向乙醇钠(0.191mmol)的乙醇(90mL)溶液中缓慢加入中间体1(5.6g，38.2mmol)。该混合物在室温下搅拌3分钟，随后加入丙二酸二乙酯(4.87g，30.4mmol)。该悬浮液回流32小时。在减压下除去溶剂，残留物悬浮在水(100mL)中，并用5N盐酸酸化至pH＝6。过滤所得到的固体并用水(50mL)、乙醇/乙醚(4∶1，25mL)、乙醚(2×25mL)洗涤所得到的固体。得到浅黄色固体2-(2-呋喃基)嘧啶-4，6-二醇(4.2g，78％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：5.00(s，1H)；6.60-6.70(m，1H)；7.40(d，J＝3.4Hz，1H)；7.80(s，1H)。
中间体3.4，6-二氯-2-(2-呋喃基)嘧啶
中间体2(3.0g，16.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.85g，29.8mmol)在磷酰氯(17mL)中的悬浮液回流3小时。在减压下除去溶剂，并缓慢加入二氯甲烷(50mL)和冰。用水(2×25mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2×25mL)、盐水洗涤有机层，并干燥(Na2SO4)。减压下除去溶剂，得到灰色固体4，6-二氯-2-(2-呋喃基)嘧啶(3.15g，87％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.63-6.61(m，1H)；7.22(s，1H)；7.46(d，J＝3.4Hz，1H)；7.68(s，1H)。
中间体4.6-氯-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺
在加压反应器中，将中间体3(2.0g，9.3mmol)的甲醇(14mL)悬浮液和30％的氨水(27mL)加热20小时。在减压下部分除去溶剂。过滤所得的固体，用水(25mL)、乙醚(25mL)洗涤，并干燥。得到米白色固体6-氯-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺(1.48g，76％)。
δ(400MHz，CDCl3)：5.21(bs，2H)；6.31(s，1H)；6.54(m，1H)；7.28(d，J1＝3.7Hz，1H)；7.58(s，1H)。
实施例1.2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400671
向中间体4(1.0g，5.1mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入吡唑(0.7g，10.2mmol)和碳酸铯(3.34g，10.2mmol)。在85℃加热该混合物21小时。将溶液倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。所得的固体用硅胶进行柱层析提纯，用二氯甲烷/甲醇(3％)洗脱，得到米白色固体(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.64g，55％)。
δ(250MHz，CDCl3)：5.12(bs，2H)；6.48-6.46(m，1H)；6.57-6.55(m，1H)；6.90(s，1H)；7.31(d，J＝3.6Hz，1H)；7.61(s，1H)；7.75(d，J＝1.2Hz，1H)；8.63(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例2.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145400672
向实施例1的标题化合物(0.30g，1.32mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入吡啶(0.21g，2.64mmol)和乙酰氯(0.21g，2.64mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时，并添加更多的吡啶(52mg，0.66mmol)和乙酰氯(52mg，0.66mmol)。该反应在室温下再进行1.5小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该溶液，用10％氢氧化钠(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂。用硅胶通过柱层析提纯，用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)洗脱，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.33g，92％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.25(s，3H)；6.51-6.49(m，1H)；6.61-6.58(m，1H)；7.36-7.34(m，1H)；7.62(s，1H)；7.81(s，1H)；8.21(bs，1H)；8.54(s，1H)；8.65-8.63(m，1H)。
实施例3.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.34g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.33g，83％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.28(t，J＝7.3Hz，3H)；2.48(q，J＝7.3Hz，2H)；6.50-6.48(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(d，J＝3.6Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例4.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基丙酰胺
Figure A20048004145400682
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.10g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基丙酰胺(90mg，72％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；2.58(h，J＝7.0Hz，1H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.60(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)；7.36(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.65-7.63(m，1H)；7.80-7.78(m，1H)；8.08(bs，1H)；8.64-8.61(m，2H)。
实施例5.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺
Figure A20048004145400691
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(10∶90到15∶85)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(25mg，6％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.35(s，9H)；6.49-6.47(m，1H)；6.59(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.36-7.35(m，1H)；7.64-7.63(m，1H)；7.78-7.77(m，1H)；8.19(bs，1H)；8.62(d，J＝2.7Hz，1H)；8.66(s，1H)。
实施例6.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丙烷-羧酰胺
Figure A20048004145400692
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丙烷-羧酰胺(0.10g，39％)。
δ(250MHz，CDCl3)：0.98-0.91(m，2H)；1.20-1.13(m，2H)；1.59-1.51(m，1H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.35(d，J＝3.6Hz，1H)；7.64-7.63(m，1H)；7.77(d，J＝1.5Hz，1H)；8.42(bs，1H)；8.56(s，1H)；8.62(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例7.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丁烷-羧酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丁烷-羧酰胺(0.14g，67％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.50-1.93(m，6H)；3.22(q，J＝8.5Hz，1H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.35(d，J＝3.3Hz，1H)；7.63(m，1H)；7.79(m，1H)；7.97(bs，1H)；8.62(s，1H)；8.63(s，1H)。
实施例8.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环己烷-羧酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环己烷-羧酰胺(0.20g，91％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.00-1.26(m，10H)；2.35-2.23(m，1H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.34(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.63-7.62(m，1H)；7.78(m，1H)；8.14(bs，1H)；8.63-8.59(m，2H)。
实施例9.3-环戊基-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400712
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶9到2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-环戊基-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.29g，94％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.18-1.07(m，2H)；1.86-1.51(m，9H)；2.43(t，J＝7.4Hz，2H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)；7.34(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.63-7.62(m，1H)；7.80-7.79(m，1H)；8.16(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.63(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例10.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(63mg，27％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.73(s，2H)；3.82(s，3H)；6.50-6.48(m，1H)；6.58-6.56(m，1H)；6.91(s，1H)；6.94(s，1H)；7.32-7.23(m，3H)；7.61-7.60(m，1H)；7.80-7.79(m，1H)；8.06(bs，1H)；8.59(s，1H)；8.62(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例11.2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145400722
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(80mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(87mg，61％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.73(s，2H)；3.90(s，6H)；6.51-6.48(m，1H)；6.59-6.56(m，1H)；6.84(s，1H)；6.88(s，2H)；7.33(d，J＝3.3Hz，1H)；7.61(s，1H)；7.80(s，1H)；8.10(bs，1H)；8.59(s，1H)；8.63(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例12.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(0.27g，85％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.74(t，J＝7.8Hz，2H)；3.08(t，J＝7.8Hz，2H)；6.51-6.49(m，1H)；6.60-6.57(m，1H)；7.35-7.22(m，6H)；7.62(s，1H)；7.81(s，1H)；8.11(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.64(m，1H)。
实施例13.(2S)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-环丙烷羧酰胺
Figure A20048004145400732
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体(2S)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-环丙烷羧酰胺(0-23g，95％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.49-1.40(m，1H)；1.86-1.75(m，2H)；2.71-2.63(m，1H)；6.50-6.49(m，1H)；6.57(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.14-7.11(m，2H)；7.34-7.19(m，4H)；7.61(m，1H)；7.79(m，1H)；8.59-8.58(m，2H)；8.63(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例14.3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
向3，3，3-三氟丙酸(0.21g，1.65mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入草酰氯(0.21g，1.65mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌该混合物1小时。将此溶液冷却至0℃并在此温度下加入到实施例1的标题化合物(125mg，0.55mmol)与吡啶(123mg，1.65mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物22小时，并用二氯甲烷(8mL)稀释。用水(2×8mL)和盐水(8mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.16g，87％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.33(q，J＝10.0Hz，2H)；6.52-6.50(m，1H)；6.61-6.59(m，1H)；7.36(d，J＝3.6Hz，1H)；7.64-7.63(m，1H)；7.82-7.81(m，1H)；8.40(bs，1H)；8.54(s，1H)；8.65-8.63(m，1H)。
实施例15.3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400751
用实施例14描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(3∶7到2∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.27g，72％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.71(t，J＝7.6Hz，2H)；3.02(t，J＝7.6Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.86(s，3H)；6.50(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.80-6.76(m，3H)；7.34(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.62(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.81(dd，J1＝1.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.07(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.64(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例16.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基-3-苯基-丙酰胺(0.14g，51％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.29(d，J＝6.4Hz，3H)；2.79-2.62(m，2H)；3.16-3.08(m，1H)；6.51-6.49(m，1H)；6.59-6.57(m，1H)；7.34-7.16(m，6H)；7.62(m，1H)；7.80(m，1H)；7.97(bs，1H)；8.63-8.61(m，2H)。
实施例17.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基-丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(30∶70)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基-丙酰胺(0.23g，70％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.91(t，2H)；4.37(t，2H)；6.50-6.49(m，1H)；6.61-6.58(m，1H)；7.01-6.94(m，3H)；7.35-7.27(m，3H)；7.64(m，1H)；7.80(m，1H)；8.58(s，1H)；8.64(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例18.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺(0.19g，60％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.76(t，J＝7.3Hz，2H)；3.09(t，J＝7.3Hz，2H)；6.51-6.50(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.28-7.21(m，1H)；7.34(d，J＝3.6Hz，1H)；7.63-7.57(m，2H)；7.81(s，1H)；8.13(s，1H)；8.54-8.47(m，2H)；8.56(s，1H)；8.64(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例19.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺
Figure A20048004145400771
用实施例14描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺(0.70g，23％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：3.89(s，2H)；6.65(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.3Hz，1H)；6.75(dd，J1＝3.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.37(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.8Hz，1H)；7.49(dd，J1＝3.5Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.77(dt，J1＝7.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.91(m，1H)；7.97(m，1H)；8.40(s，1H)；8.48(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.55(d，J1＝1.7Hz，1H)；8.77(d，J1＝2.6Hz，1H)；11.50(s，1H)。
实施例20.(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺
将3，4-二甲氧基苯基丙烯酸(0.55g，2.64mmol)的亚硫酰氯(4mL)溶液在55℃下搅拌1小时。减压下去除溶剂。所得到的油溶解于二氯甲烷(2mL)中，该溶液冷却至0℃并加入至实施例1的标题化合物(0.20mg，0.88mmol)与吡啶(0.20mg，2.64mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌44小时，并用二氯甲烷(8mL)稀释。用水(2×8mL)和盐水(8mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)洗脱来提纯，得到米白色固体(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺(0.70g，19％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.93(s，3H)；3.94(s，3H)；6.40(d，J＝15.5Hz，1H)；6.52-6.50(m，1H)；6.61-6.59(m，1H)；6.90(d，J＝8.2Hz，1H)；7.06(d，J＝1.8Hz，1H)；7.16(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.36(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.64-7.63(m，1H)；7.76(d，J＝15.5Hz，1H)；7.82(m，1H)；8.33(bs，1H)；8.66-8.65(m，1H)；8.69(s，1H)。
实施例21.6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400782
向中间体4(2.0g，10.2mmol)的无水DMSO(50mL)溶液中加入3，5-二甲基吡唑(1.97g，20.5mmol)和碳酸铯(6.70g，20.6mmol)。在150℃加热该混合物9小时。将该溶液倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(3∶7到1∶1)洗脱来提纯所得固体，得到米白色固体6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺(1.86g，71％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)；2.78(s，3H)；5.10(bs，2H)；6.00(s，1H)；6.55-6.52(m，1H)；6.84(s，1H)；7.19(d，J＝2.4Hz，1H)；7.58(s，1H)。
实施例22.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145400791
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.25g，72％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.23(s，3H)；2.29(s，3H)；2.77(s，3H)；6.02(s，1H)；6.58-6.55(m，1H)；7.24(d，J＝3.3Hz，1H)；7.61-7.60(m，1H)；8.17(bs，1H)；8.48(s，1H)。
实施例23.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400801
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.26g，71％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.29(s，3H)；2.46(q，J＝7.6Hz，2H)；2.78(s，3H)；6.03(s，1H)；6.59-6.57(m，1H)；7.25(d，J＝2.7Hz，1H)；7.62-7.61(m，1H)；8.12(bs，1H)；8.55(s，1H)。
实施例24.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-甲基-丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-甲基-丙酰胺(0.11g，60％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；2.27(s，3H)；2.56(h，J＝7.0Hz，1H)；2.77(s，3H)；6.02(s，1H)；6.58-6.56(m，1H)；7.26(s，1H)；7.62-7.61(m，1H)；8.03(bs，1H)；8.58(s，1H)。
实施例25.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure A20048004145400811
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(15∶85)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(95mg，48％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.34(s，9H)；2-27(s，3H)；2.77(s，3H)；6.02(s，1H)；6.57(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.25(d，J＝0.9Hz，1H)；7.62(dd，Hz，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.14(bs，1H)；8.62(s，1H)。
实施例26.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-环丙烷羧酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-环丙烷羧酰胺(70mg，37％)。
δ(250MHz，CDCl3)：0.97-0.89(m，2H)；1.21-1.13(m，2H)；1.59-1.49(m，1H)；2.26(s，3H)；2.77(s，3H)；6.01(s，1H)；6.57(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.24(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.61(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.39(bs，1H)；8.52(s，1H)。
实施例27.3-环戊基-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400821
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/正己烷(从90％到纯二氯甲烷)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-环戊基-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.22g，99％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.16-1.07(m，2H)；1.83-1.51(m，9H)；2.28(s，3H)；2.42(t，J＝7.3Hz，2H)；2.77(s，3H)；6.02(s，1H)；6.57(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.24(d，J＝3.6Hz，1H)；7.61(s，1H)；8.16(bs，1H)；8.54(s，1H)。
实施例28.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.11g，46％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)；2.76(s，3H)；3.71(s，2H)；3.82(s，3H)；6.01(s，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.89(s，1H)；6.93(s，1H)；7.26-7.20(m，3H)；7.59-7.58(m，1H)；8.04(s，1H)；8.54(s，1H)。
实施例29.2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145400831
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.12g，47％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)；2.77(s，3H)；3.71(s，2H)；3.89(s，3H)；3.90(s，3H)；6.02(s，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.82(s，1H)；6.87(s，1H)；6.88(s，1H)；7.22(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.59(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.02(bs，1H)；8.54(s，1H)。
实施例30.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/正己烷(从90％到纯二氯甲烷)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯丙酰胺(0.23g，99％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)；2.72(t，J＝7.6Hz，2H)；2.77(s，3H)；3.07(t，J＝7.6Hz，2H)；6.02(s，1H)；6.57-6.55(m，1H)；7.34-7.18(m，6H)；7.60(m，1H)；8.15(bs，1H)；8.54(s，1H)。
实施例31.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(0.21g，49％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)；2.78(s，3H)；3.30(c，J＝10.0Hz，2H)；6.04-6.02(m，1H)；6.59-6.57(m，1H)；7.28-7.24(m，1H)；7.62-7.61(m，1H)；8.30(bs，1H)；8.50(s，1H)。
实施例32.3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400851
用实施例14描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.18g，67％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.70(t，J＝7.6Hz，2H)；2.77(s，6H)；3.02(t，J＝7.6Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；6.03(s，1H)；6.58-6.55(m，1H)；6.82-6.75(m，3H)；7.23(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.60(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.09(bs，1H)；8.54(s，1H)。
实施例33.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基丙酰胺(0.21g，88％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)；2.78(s，3H)；2.89(t，J＝6.1Hz，2H)；4.36(t，J＝6.1Hz，2H)；6.02(s，1H)；6.58-6.56(m，1H)；7.00-6.93(m，3H)；7.33-7.24(m，3H)；7.62(m，1H)；8.47(bs，1H)；8.54(s，1H)。
实施例34.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺(55mg，25％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2-19(s，3H)；2.74(s，3H)；3.87(s，2H)；6.20(s，1H)；6.73(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.30(d，J＝3.4Hz，1H)；7.37(dd，J1＝7.7Hz，J2＝4.7Hz，1H)；7.79-7.74(m，1H)；7.96(s，1H)；8.35(s，1H)；8.50-8.46(m，1H)；11.41(s，1H)。
实施例35.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺
Figure A20048004145400862
用实施例14描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺(97mg，31％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.23(s，3H)；2.74(s，3H)；2.97-2.81(m，4H)；6.22(s，1H)；6.73-6.71(m，1H)；7.34-7.27(m，2H)；7.71-7.66(m，1H)；7.95(m，1H)；8.37(s，1H)；8.42-8.39(m，1H)；8.49(m，1H)；11.13(s，1H)。
实施例36.2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400871
用实施例21描述的步骤从中间体4(0.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.29g，47％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.16(s，3H)；5.10(bs，2H)；6.57-6.55(m，1H)；6.83(s，1H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.56(s，1H)；7.61(m，1H)；8.39(s，1H)。
实施例37.N-[2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例36的标题化合物(0.19g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.20g，82％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.25(t，J＝7.3Hz，2H)；2.16(s，3H)；2.45(q，J＝7.3Hz，2H)；6.59-6.57(m，1H)；7.33(d，J＝3.3Hz，1H)；7.62-7.60(m，2H)；8.12(bs，1H)；8.37(s，1H)；8.51(s，1H)。
实施例38.2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400881
用实施例21描述的步骤从中间体4(0.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.47g，76％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.37(s，3H)；5.10(bs，2H)；6.26(d，J＝2.7Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.82(s，1H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.60(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.52-8.51(m，1H)。
实施例39.N-[2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例38的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.17g，70％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；2.36(s，3H)；2.46(q，J＝7.6Hz，2H)；6.28(d，J＝2.4Hz，1H)；6.58(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.33-7.31(m，1H)；7.61(s，1H)；8.11(bs，1H)；8.51-8.49(m，2H)。
实施例40.2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
用实施例21描述的步骤从中间体4(0.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(0.49g，65％)。
δ(250MHz，CDCl3)：5.22(bs，2H)；6.58(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.72(d，J＝2.7Hz，1H)；6.95(s，1H)；7.32(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.62(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.70-8.69(m，1H)。
实施例41.N-{2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}丙酰胺
Figure A20048004145400892
用实施例2描述的步骤从实施例40的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/正己烷(从90％到纯二氯甲烷)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-{2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}丙酰胺(0.18g，99％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.27(t，J1＝7.6Hz，3H)；2.49(q，J1＝7.6Hz，2H)；6.60(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.73(d，J1＝2.7Hz，1H)；7.35(d，J1＝3.3Hz，1H)；7.64(s，1H)；8.18(bs，1H)；8.62(s，1H)；8.96(m，1H)。
实施例42.2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400901
用实施例21描述的步骤从中间体4(0.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶9到3∶7)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(0.13g，16％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.84(s，3H)；5.26(bs，2H)；6.45(s，1H)；6.57-6.55(m，1H)；6.91(s，1H)；7.22(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.61-7.60(m，1H)。
实施例43.N-{2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}丙酰胺
Figure A20048004145400911
用实施例2描述的步骤从实施例42的标题化合物(0.25g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-{2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}丙酰胺(0.23g，77％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；2.48(q，J＝7.6Hz，2H)；2.84(s，3H)；6.47(s，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.28-7.26(m，1H)；7.63(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.16(bs，1H)；8.58(s，1H)。
实施例44.2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基]嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400912
用实施例21描述的步骤从中间体4(1.90g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(3％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基]嘧啶-4-胺(1.64g，74％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.51-6.49(m，1H)；6.70(s，1H)；7.22(d，J＝3.0Hz，1H)；8.01(s，1H)；8.54(s，1H)；9.19(s，1H)。
实施例45.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例44的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(79mg，22％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.20(s，3H)；6.78-6.76(m，1H)；7.54(d，J＝3.8Hz，1H)；7.98(bs，1H)；8.36(s，1H)；8.40(s，1H)；9.60(s，1H)；11.35(s，1H)。
实施例46.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400922
用实施例2描述的步骤从实施例44的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(90mg，24％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J＝7.5Hz，3H)；2.51(q，J＝7.5Hz，3H)；6.79-6.77(m，1H)；7.57-7.54(m，1H)；7.99-7.98(m，1H)；8.41-8.39(m，2H)；9.61(s，1H)；11.30(s，1H)。
实施例47.3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400931
用实施例14描述的步骤从实施例44的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.18g，40％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：3.76(q，J＝10.9Hz，2H)；6.78-6.76(m，1H)；7.57-7.55(m，1H)；7.99-7.98(m，1H)；8.31(s，1H)；8.41(s，1H)；9.61(s，1H)；11.71(s，1H)。
中间体5.4-氯-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
向中间体3(0.34g，1.57mmol)的无水DMF(8mL)溶液中加入吡唑(97mg，1.43mmol)和碳酸铯(0.51g，1.57mmol)。在65℃加热该混合物7小时。在减压下除去溶剂。所得的固体用水(2×25mL)和乙醚洗脱，得到米白色固体4-氯-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(0.21g，54％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.58(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.65(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.45(d，J＝3.4Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.86(d，J＝1.6Hz，1H)；7.90(s，1H)；8.67(d，J＝2.7Hz，1H)。
中间体6.2-(5-溴-2-呋喃基)-4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
向中间体5(1.0g，4.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.78g，4.4mmol)。在50℃加热该混合物2小时。将该混合物倒入水(75mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体的标题化合物(0.67g，51％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.54-6.55(m，2H)；7.37-7.38(m，1H)；7.78(s，1H)；7.81-7.82(m，1H)；8.66-8.67(m，1H)。
实施例48.2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在120℃下，将中间体6(0.70g，2.13mmol)的乙醇(22mL)混悬液和30％的氨水(22mL)在压力反应器中加热2.30小时。减压下除去溶剂并将残渣溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤所得溶液，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(0.23g，36％)。
熔点：221.0-221.7℃。
δ(300MHz，DMSO-d6)：6.58(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.78(s，1H)；6.81(d，J＝3.3Hz，1H)；7.34(d，J＝3.3Hz，1H)；7.37(bs，2H)；7.85(d，J＝1.8Hz，1H)；8.66(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例49.N-[2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400942
在140℃下将实施例48标题化合物(0.10g，0.33mmol)的丙酸酐(1.5mL)溶液加热2小时。将混合物倒入冰中，并用二氯甲烷(30mL)萃取。用饱和碳酸氢钠(2×15mL)，水(15mL)，盐水(15mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(0.10g，84％)。
熔点：199.5-200.3℃。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.08(t，J＝7.6Hz，3H)；2.50(q，J＝7.6Hz，2H)；6.67(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.90(d，J＝3.3Hz，1H)；7.53(d，J＝3.3Hz，1H)；7.94(d，J＝1.7Hz，1H)；8.48(s，1H)8.81(d，J＝2.6Hz，1H)；11.19(bs，1H)。
中间体7.4-氯-2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
向中间体5(1.0g，4.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.59g，4.4mmol)。在50℃加热该混合物2小时。将溶液倒入水(75mL)中并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到米白色固体4-氯-2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.12g，99％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.55(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.41(d，J＝3.6Hz，1H)；7.78(s，1H)；7.82(d，J＝1.6Hz，1H)；8.66(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例50.2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145400951
用实施例48描述的步骤从中间体7(1.17g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.48g，44％)。
熔点：209.9-211.0℃。
δ(300MHz，DMSO-d6)：6.58(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.72(d，J＝3.6Hz，1H)；6.78(s，1H)；7.37-7.36(m，3H)；7.85(s，1H)；8.66(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例51.N-[2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例49描述的步骤从实施例50的标题化合物(0.28g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.23g，72％)。
熔点：189.3-190.1℃。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.05(t，J＝7.6Hz，3H)；2.46(q，J＝7.6Hz；2H)；6.64(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.78(d，J＝3.6Hz，1H)；7.54(d，J＝3.6Hz，1H)；7.92(d，J1＝1.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.45(s，1H)；8.78(d，J1＝2.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)；11.16(bs，1H)。
中间体8.5-甲基-2-呋喃甲脒(HCl)
用对中间体1描述的步骤从5-甲基-2-糠腈(2.85g)得到浅黄色标题化合物固体(3.71g，87％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.27(s，3H)；6.36(d，J＝3.6Hz，1H)；7.64(d，J＝3.6Hz，1H)；8.49(bs，4H)。
中间体9.6-氨基-2-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-4-醇
向中间体8(3.71g，23mmol)和氰基醋酸乙酯(2.60g，23mmol)的丁醇(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(5.45g，46mmol)。混合物在135℃下搅拌8小时。减压下除去溶剂并将残渣溶于乙酸乙酯(50mL)中。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(从2％到10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-氨基-2-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-4-醇(1.96g，44％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.19(s，3H)4.82(s，1H)6.16(d，J＝3.3Hz，1H)6.41(s，2H)7.23(d，J＝3.3Hz，1H)。
中间体10.6-氯-2-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-4-胺
在90℃下，将中间体9(2.45g，10.2mmol)和五氯化磷(2.12g，10.2mmol)的磷酰氯(7mL)混悬液搅拌2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并缓慢加入冰。倾出有机层，并用饱和碳酸氢钠(2×25mL)溶液，水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙醇(8％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-氯-2-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-4-胺(0.28g，13％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.35(s，3H)；6.27(s，1H)；6.28(d，J＝3.3Hz，1H)；7.05(d，J＝3.3Hz，1H)；7.32(bs，2H)。
实施例52.2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
用实施例21描述的步骤从中间体10(0.10g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(44mg，36％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.23(s，3H)；6.15-6.16(m，1H)；6.42-6.43(m，1H)；6.58(s，1H)；7.05(d，J＝3.0Hz，1H)；7.11(s，2H)；7.69(s，1H)；8.50(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例53.N-[2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例49描述的步骤从实施例52的标题化合物(40mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(11mg，19％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；2.26(s，3H)；2.36(q，J＝7.6Hz，2H)；6.24(dd，J1＝3.3 Hz，J2＝0.6Hz，1H)；6.51(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.25(d，J＝3.3Hz，1H)；7.80-7.78(m，1H)；8.28(s，1H)；8.63(dd，J＝2.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)；11.00(bs，1H)。
中间体11.6-氨基-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-醇
向甲醇钠(44mmol)的甲醇(10mL)溶液中缓慢加入中间体1(1.60g，11mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基乙酸乙酯(1.00g，8.8mmol)。混悬液回流18小时。减压下除去溶剂。将残余物悬浮在水中(20mL)，并用5N盐酸酸化至pH＝6。将所得固体过滤并用水洗涤(20mL)。得到浅黄色固体6-氨基-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-醇(0.79g，50％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：5.01(s，1H)；6.57(s，2H)；6.69(dd，J1＝3.4HZ，J2＝1.7Hz，1H)；7.43(d，J＝3.4Hz，1H)；7.91(d，J＝1.7Hz，1H)。
中间体12.N-[6-氯-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺
在90℃下将中间体11(1.20g，6.78mmol)和丙酸酐(1.5mL)的磷酰氯(12mL)溶液搅拌18小时。减压下除去溶剂。将所得油溶于二氯甲烷中(50mL)。用水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤。干燥有机层(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。将所得的固体过滤并用正戊烷洗涤(20mL)，得到棕色固体标题化合物(1.40g，80％)。
δ(200MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.4Hz，3H)；2.49(q，J＝7.2Hz，2H)；6.59(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.39(d，J＝3.4Hz，1H)；7.64(s，1H)；8.10(d，J＝1.71Hz，1H)；8.38(bs，1H)。
实施例54.N-[2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145400991
向中间体12(1.20g，4.77mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(120mL)溶液中加入吡啶-3-基硼酸(0.88g，7.15mmol)，碳酸钾(1.31g，9.54mmol)，水(8mL)和四(三苯膦)钯(0)(2.65g，2.38mmol)。在80℃下将混合物搅拌过夜。使用Celite过滤粗反应，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)溶液，水(2×50mL)，盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。柱层析提纯，乙酸乙酯/正己烷(从1∶6至纯乙酸乙酯)洗脱，然后在热乙腈中消化，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.30g，21％)。
熔点：251.8-253.2℃。
δ(200MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.5Hz，3H)；2.50(q，J＝7.5Hz，2H)6.75(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.43(d，J＝3.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.06(d，J＝5.6Hz，2H)；8.54(s，1H)；8.81(d，J＝5.6Hz，2H)；11.21(bs，1H)。
实施例55.2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401001
向实施例54的标题化合物(0.20g，0.687mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入2N盐酸(2mL)。混合物在80℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释溶液，加入2N氢氧化钠至pH＝10。使用二氯甲烷(2×10mL)萃取混合物。混合有机萃取物，用水(2×10mL)洗涤，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。所得固体使用乙醚洗涤，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(80mg，49％)。
熔点：232.7-233.1℃。
δ(200MHz，CDCCl3)5.13(bs，2H)；6.58(dd，J1＝3.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.75(s，1H)；7.37(d，J＝3.5Hz，1H)；7.64-7.63(m，1H)；7.93(d，J＝6.0Hz，2H)；8.77(d，J＝6.0Hz，2H)。
中间体13.噻吩-2-甲脒(HCl)
用对中间体1所述的步骤从噻吩-2-甲腈(10.0g)得到固体标题化合物(12.7g，85％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：7.32(m，1H)；8.13(m，1H)；8.17(m，1H)；8.94-8.33(bs，3H)。
中间体14.6-氨基-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-醇
用对中间体11描述的步骤从中间体13(7.00g)得到棕色固体标题化合物(6.13g，76％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：5.04(bs，1H)；6.52(bs，2H)；7.18(bs，1H)；7.78(bs，1H)；8.09(bs，1H)。
中间体15.6-氯-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
将中间体14(6.30g，32.6mmol)的磷酰氯(20mL)混悬液回流24小时。减压下除去溶剂，并缓慢加入冰和水。所得的固体过滤，用2N氢氧化钠洗涤，并干燥。得到棕色固体6-氯-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(4.40g，64％)。
MS(M+)：211
实施例56.6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
用实施例21描述的步骤从中间体15(3.00g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(1.00g，27％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.59-6.57(m，1H)；6.77(s，1H)；7.20-7.17(m，1H)；7.24(bs，2H)；7.72-7.70(m，1H)；7.85-7.84(m，1H)；7.97-7.95(m，1H)；8.67(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例57.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-乙酰胺
Figure A20048004145401012
用实施例2描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-乙酰胺(0.19g，55％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.20(s，3H)；6.44-6.43(m，1H)；7.08(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，20 1H)；7.43(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.74-7.73(m，1H)；7.91(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.39(m，1H)；8.59-8.57(m，1H)。
实施例58.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.2g，54％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；2.51(q，J＝7.6Hz，2H)；6.50-6.49(m，1H)；7.15(dd，J1＝5.2Hz，J2＝3.9Hz，1H)；7.49(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.80-7.79(m，1H)；8.00-7.98(m，2H)；8.54(s，1H)；8.66-8.65(m，1H)。
实施例59.3-环戊基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
Figure A20048004145401022
用实施例2描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶9)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-环戊基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.17g，57％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.18-1.10(m，2H)；1.63-1.51(m，H)；1.85-1.75(m，5H)；2.48(t，J＝7.3Hz，2H)；6.50-6.49(m，1H)；7.15(dd，J1＝4.9Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.50(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.99(dd，J1＝3.9Hz，J2＝1.2Hz，2H)；8.00(d，J＝1.2Hz，1H)；8.54(s，1H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例60.3-苯基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
Figure A20048004145401031
用实施例2描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-苯基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.29g，94％)。
δ(250MHz，CDCI3)：2.78(t，J＝7.6Hz，2H)；3.09(t，J＝7.6Hz，2H)；6.50(dd，J1＝2.7HzJ2＝1.8Hz，1H)；7.15(dd，J1＝5.2Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.35-7.22(m，5H)；7.49(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.81(m，1H)；7.94(bs，1H)；7.97(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.54(s，1H)；8.65(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例61.3，3，3-三氟-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
Figure A20048004145401041
用实施例14描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.33g，76％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.37(q，J＝10.3Hz，2H)；6.52-6.50(m，1H)；7.15(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.51(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.81-7.80(m，1H)；7.99(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.23(bs，1H)；8.48(bs，1H)；8.65-8.64(m，1H)。
实施例62.3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用柱层析提纯，二氯甲烷/甲醇(0.2％)洗脱，然后用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂再次进行柱层析纯化，得到米白色固体3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.18g，51％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.76(t，J＝7.6Hz，2H)；3.04(t，J＝7.6Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；6.50(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.80-6.77(m，3H)；7.15(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.49(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.81-7.80(m，1H)；7.92(bs，1H)；7.97(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.53(s，1H)；8.65(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例63.3-苯氧基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
Figure A20048004145401051
用实施例14描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-苯氧基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.28g，85％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.95(t，J＝6.0Hz，2H)；4.38(t，J＝6.0Hz，2H)；6.50-6.49(m，1H)；7.03-6.98(m，3H)；7.16(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.37-7.29(m，2H)；7.50(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.80-7.79(m，1H)；8.00(dd，J1＝3.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.53(s，1H)；8.63(bs，1H)；8.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例64.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(0.17g，56％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.82(s，2H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；7.16-7.13(m，1H)；7.37-7.32(m，1H)；7.50(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.78(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.04(bs，1H)；8.51(s，1H)；8.62-8.59(m，2H)；8.64(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例65.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(0.13g，43％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.81(t，J＝7.3Hz，2H)；3.10(t，J＝7.3Hz，2H)；6.51(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；7.15(dd，J1＝5.2Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.25-7.21(m，1H)；7.50-7.48(m，1H)；7.61(dt，J1＝7.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)；7.82-7.81(m，1H)；7.97(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.15(bs，1H)；8.5(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)；8.54-8.52(m，2H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例66.(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-基]丙烯酰胺
Figure A20048004145401071
用实施例20描述的步骤从实施例56的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-基]丙烯酰胺(0.20g，36％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.82(s，3H)；3.84(s，3H)；6.68(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.09-7.02(m，2H)；7.28-7.23(m，3H)；7.66(d，J1＝15.5Hz，1H)；7.84(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)；7.97(d，J1＝1.3Hz，1H)；8.12(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)；8.57(s，1H)；8.82(d，J1＝2.7Hz，1H)；11.08(s，1H)。
实施例67.6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401072
用实施例21描述的步骤从中间体15(3.00g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(3∶10)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(1.75g，45％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.19(s，3H)；2.72(s，3H)；6.13(s，1H)；6.73(s，1H)；7.08(bs，2H)；7.19-7.15(m，1H)；7.70-7.67(m，1H)；7.82-7.79(m，1H)。
实施例68.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401081
用实施例2描述的步骤从实施例67的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(3∶10)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]乙酰胺(80mg，23％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.20(s，3H)；2.23(s，3H)；2.74(s，3H)；5.96(s，1H)；7.07(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.40(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.84(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.94(bs，1H)；8.39(s，1H)。
实施例69.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺
Figure A20048004145401082
用实施例2描述的步骤从实施例67的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺(0.17g，47％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.27(t，J＝7.3HZ，3H)；2.28(s，3H)；2.49(q，J＝7.3Hz，2H)；2.80(s，3H)；6.02(s，1H)；7.13(dd，J1＝4.9Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.46(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.92-7.89(m，2H)；8.50(s，1H)。
实施例70.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺
Figure A20048004145401091
用实施例14描述的步骤从实施例67的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(15∶85)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(55mg，13％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.32(s，3H)；2.84(s，3H)；3.38(q，J＝10.0Hz，2H)；6.06(s，1H)；7.18-7.16(m，1H)；7.52-7.50(m，1H)；7.96-7.94(m，1H)；8.12(s，1H)；8.48(bs，1H)。
实施例71.2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
用实施例21描述的步骤从中间体15(1.86g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(1.81g，84％)。
δ(250MHz，MeOD)：6.67(s，1H)；7.06(dd，J1＝5.0Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.40(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)；7.88-7.86(m，1H)；8.01(s，1H)；9.19(s，1H).
实施例72.N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401101
用实施例2描述的步骤从实施例71的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1到1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.21g，63％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.15(s，3H)；7.20(dd，J1＝4.9HZ，J2＝3.8Hz，1H)；7.79(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.4Hz，1H)；8.11(dd，J1＝3.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)；8.29(s，1H)；8.34(s，1H)；9.57(s，1H)；11.00(s，1H)。
实施例73.N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401102
用实施例2描述的步骤从实施例71的标题化合物(0.14g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.13g，75％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.05(t，J＝7.4Hz，3H)；2.49(q，J＝7.4Hz，2H)；7.25-7.20(m，1H)；7.83-7.80(m，1H)；8.14-8.12(m，1H)；8.34(s，1H)；8.36(s，1H)；9.58(s，1H)；11.09(s，1H)。
实施例74.3，3，3-三氟-N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401111
用实施例14描述的步骤从实施例71的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.2mg，47％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：3.57(q，J＝11.0Hz，2H)；7.09-7.04(m，1H)；7.68-7.65(m，1H)；8.00-7：97(m，1H)；8.10(s，1H)；8.21(s，1H)；9.45(s，1H)；11.31(s，1H)。
中间体16.3-甲基噻吩-2-甲脒(HCl)
用对中间体1所述的步骤从3-甲基噻吩-2-甲腈(5.26g)得到米白色固体标题化合物(3.25g，43％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.36(s，3H)；7.42(bs，4H)；8.24(s，1H)。
中间体17.6-氨基-2-(3-甲基-2-噻吩基)嘧啶-4-醇
用对中间体11描述的步骤从中间体16(3.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，随后用制备HPLC-MS纯化得到米白色固体6-氨基-2-(3-甲基-2-噻吩基)嘧啶-4-醇(80mg，2％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.36(s，3H)；5.07(s，1H)；6.36(bs，2H)；6.82(d，J＝4.9Hz，1H)；7.40(d，J＝4.9Hz，1H)。
中间体18.N-[6-氯-2-(3-甲基-2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用对中间体12描述的步骤从中间体17(80mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-氯-2-(3-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(40mg，37％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；2.36-2.37(m，5H)；6.92(d，J＝5.0Hz，1H)；7.54(d，J＝5.0Hz，1H)；7.78(s，1H)。
实施例75.N-[2-(3-甲基-2-噻吩基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例21描述的步骤从中间体18(40mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶5)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3-甲基-2-噻吩基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(5mg，11％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.6Hz，3H)；2.54(q，J＝7.6Hz，2H)；2.74(s，3H)；6.68-6.67(m，1H)；7.08(d，J＝5.1Hz，1H)；7.95-7.94(m，1H)；8.42(s，1H)；8.63(d，J＝5.1Hz，1H)；10.89(bs，1H)。
中间体19.3-氨基-3-(2-呋喃基)丙烯腈
向-78℃冷却的二异丙胺(0.92g，9.13mmol)的无水四氢呋喃(17mL)溶液中缓慢加入1.6M的正丁基锂的己烷(5.85mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入乙腈(0.33g，8.06mmol)的无水四氢呋喃(3.5mL)溶液。相同温度下30分钟后，加入2-糠腈(0.50g，5.37mmol)溶液。混合物在-78℃静置20分钟，并在室温下过夜。加入水丙在减压下除去溶剂。所得固体用水(50mL)悬混并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到棕色固体标题化合物(0.70g，97％)，无需表征直接用于下一步。
中间体20.4-氨基-6-(2-呋喃基)嘧啶-2-硫醇
向中间体19(1.38g，10.3mmol)的乙醇(17mL)溶液中加入乙醇钠(1.54g，22.6mmol)和硫脲(1.56g，22.6mmol)。混合物回流45小时。冷却所得混悬液并加水(12mL)。用1N盐酸酸化该溶液至pH＝5。将所得固体过滤，并用水(2×20mL)，乙酸乙酯(10mL)洗涤，干燥(用Na2SO4)。得到固体4-氨基-6-(2-呋喃基)嘧啶-2-硫醇(1.20g，60％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.27(s，1H)；6.71(dd，J1＝3，4Hz，J2＝1，7Hz，1H)；7.76-7.53(m，2H)；7.95(dd，J1＝1，7Hz，J2＝0，8Hz，1H)；12.14(bs，1H)。
中间体21.6-(2-呋喃基)-2-甲基硫烷基嘧啶-4-胺
向中间体20(1.87g，9.68mmol)的10％氢氧化钠(15mL)溶液中加入碘代甲烷(1.51g，10.6mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。在减压下部分除去部分溶剂，并加入2N盐酸至pH＝10。将所得固体过滤并用水(2×20mL)洗涤，干燥(用Na2SO4)。得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-甲基硫烷基嘧啶-4-胺(1.90g，95％)。
δ(400MHz，MeOD)：3.46(s，3H)；7.48(s，1H)；7.52(dd，J1＝3，4Hz，J2＝1，7Hz，1H)；8.08(dd，J1＝3，4Hz，J2＝0，8Hz，1H)；8.59(dd，J1＝1，7Hz，J2＝0，8Hz，1H)。
中间体22.6-(2-呋喃基)-2-甲烷磺酰嘧啶-4-胺
向0℃下冷却的中间体21(1.90g，9.20mmol)的氯仿(70mL)溶液中加入70％的间氯过苯甲酸(4.53g，18.4mmol)。混合物在0℃下搅拌45分钟。在减压下部分除去溶剂并过滤所得固体，用乙醚洗涤并干燥。得到1.36g标题化合物。用2N氢氧化钠(2×25mL)洗涤有机溶液，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到0.47g标题化合物(总收率：83％)。
δ(400MHz，MeOD)：4.27(s，3H)；7.6(dd，J1＝3，4Hz，J2＝1，7Hz，1H)；7.86(s，IH)；8.27(dd，J1＝3，4Hz，J2＝0，8Hz，1H)；8.68(dd，J1＝1，7Hz，J2＝0，8Hz，1H)。
实施例76.6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401141
向中间体22(1.16g，4.85mmol)的无水DMSO(20mL)溶液中加入吡唑(0.36g，5.53mmol)和碳酸铯(1.71g，5.33mmol)。在110℃加热该混合物2.5小时，并在室温下过夜。将溶液倒入水(60mL)中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用水(2×25mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，随后用乙醚研磨，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.56g，51％)。
δ(250MHz，CDCl3)：5.33(bs，2H)；6.47-6.46(m，1H)；6.58-6.56(m，1H)；6.68(s，1H)；7.27(s，1H)；7.56(s，1H)；7.79(s，1H)；8.63(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例77.N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401151
用实施例2描述的步骤从实施例76的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.19g，80％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.21(s，3H)；6.46(bs，1H)；6.56-6.55(m，1H)；7.31(d，J＝3.6Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.77(s，1H)；8.29(s，1H)；8.55(bs，1H)；8.60(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例78.N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401152
用实施例2描述的步骤从实施例76的标题化合物(0.28g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到淡黄色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(84mg，24％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.27(t，J＝7.3Hz，3H)；2.47(q，J＝7.3Hz，2H)；6.49-6.48(m，1H)；6.58-6.57(m，1H)；7.33(d，J＝3.6Hz，1H)；7.61(s，1H)；7.79(s，1H)；8.34(bs，1H)；8.36(d，J＝1.2Hz，1H)；8.64(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例79.3，3，3-三氟-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401161
用实施例14描述的步骤从实施例76的标题化合物(0.25g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.19mg，49％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.32(q，J＝9.8Hz，2H)；6.51-6.49(m，1H)；6.61-6.59(m，1H)；7.37(d，J＝3.6Hz，1H)；7.63(s，1H)；7.80(s，1H)；8.32(s，1H)；8.63(d，J＝2.4Hz，1H)；8.68(bs，1H)。
实施例80.2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-胺
用实施例76描述的步骤从中间体22(3.00g)得到。用硅胶进行柱层析，并用氯仿/异丙醇(1∶1)作为洗脱剂，然后用硅胶再次进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-胺(0.15g，5％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.33(s，3H)；2.72(s，3H)；5.18(bs，2H)；6.01(s，1H)；6.54(dd，J1＝6.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.63(s，1H)；7.15-7.13(m，1H)；7.55-7.54(m，1H)。
实施例81.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例80的标题化合物(90mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-基]丙酰胺(50mg，43％)。
δ(250MHz，CDCl3，)：1.25(t，J＝7.6Hz，3H)；2.35(s，3H)；2.45(q，J＝7.6Hz，2H)；2.75(s，3H)；6.05(s，1H)；6.58-6.56(m，1H)；7.24-7.23(m，1H)；7.61(s，1H)；8.27(bs，1H)；8.33(s，1H)。
实施例82.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401172
用实施例2描述的步骤从实施例80的标题化合物(100mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)-嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(50mg，30％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.32(s，3H)；2.71(s，3H)；3.69(s，2H)；3.81(s，3H)；6.03(s，1H)；6.57-6.55(m，1H)；6.90(d，J＝8.8Hz，2H)；7.24-7.20(m，3H)；7.60(d，J＝1.5Hz，1H)；8.35(s，2H)。
实施例83.6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401181
向中间体22(0.21g，0.88mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入[1，2，4]三唑(60mg，0.88mmol)和碳酸钾(0.12g，0.88mmol)。在80℃加热该混合物2小时。将溶液倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(70mg，35％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：6.70(s，1H)；6.73-6.72(m，1H)；7.30(d，J＝3.4Hz，1H)；7.57(bs，2H)；7.93-7.92(m，1H)；8.22(s，IH)；9.35(s，1H)。
实施例84.N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401182
用实施例49描述的步骤从实施例83的标题化合物(45mg)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(16mg，28％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.I6(t，J＝7.4Hz，3H)；2.53(q，J＝7.4Hz，2H)；6.66(dd，J1＝3.4Hz，J2＝4.8Hz，1H)；7.43(dd，J1＝3.4，J2＝0.8Hz，1H)；7.79(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.8Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.44(s，1H)；9.34(s，1H)；11.16(bs，1H)。
中间体23.3-氨基-3-吡啶-2-基丙烯腈
向吡啶-2-甲腈(5.0g，48.0mmol)的甲苯(175mL)溶液中加入叔丁醇钾(16.2g，0.144mol)和乙腈(3.94g，96.0mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钾(200mL)溶液，用乙醚(2×200mL)萃取混合物。干燥(用Na2SO4)有机层，并在减压下除去溶剂。得到浅棕色固体标题化合物(5.44g，78％)，无需进一步表征直接用于下一步。
中间体24.4-氨基-6-吡啶-2-基嘧啶-2-硫醇
用对中间体20描述的步骤从中间体23(1.14g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体4-氨基-6-吡啶-2-基嘧啶-2-硫醇(1.28g，80％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.70(bs，1H)；7.60(m，1H)；7.79(bs，1H)；8.15-7.98(m，2H)；8.74(m，1H)；11.21(bs，1H)。
中间体25.2-甲基硫烷基-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺
用对中间体21描述的步骤从中间体24(4.0g)得到。用乙醚研磨提纯，得到橙色固体标题化合物(4.16g，97％)。
MS(M+)：218
中间体26.2-甲烷磺酰基-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺
用对中间体22描述的步骤从中间体25(4.16g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-甲烷磺酰基-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(3.89g，82％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：3.38(s，3H)；7.59-7.53(m，2H)；7.86(bs，1H)；8.05-7.97(m，1H)；8.34(m，1H)；8.73(m，1H)。
实施例85.2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺
用实施例76描述的步骤从中间体26(0.43g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(0.25g，47％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.54(t，J＝1.7HZ，1H)；7.38(s，1H)；7.46(bs，2H)；7.56-7.50(m，1H)；7.78-7.77(m，1H)；7.99(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.45(d，J＝7.7Hz，1H)；8.71(d，J＝2.7Hz，2H)。
实施例86.N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401202
用实施例2描述的步骤从实施例85的标题化合物(0.19g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.15g，65％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.28(t，J＝7.6Hz，2H)；2.49(q，J＝7.6Hz，2H)；6.53-6.51(m，1H)；7.45-7.39(m，1H)；7.90-7.83(m，2H)；8.30(bs，1H)；8.47(dd，J1＝7.9Hz，J2＝0.9Hz，1H)；8.77-8.72(m，2H)；9.08(s，1H)。
实施例87.2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺
用实施例76描述的步骤从中间体26(3.90g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/乙腈(从4∶1至1∶4)作为洗脱剂，然后用硅胶进行二次柱层析，以二氯甲烷/乙腈/甲醇(1∶4∶0.25)作为洗脱剂来提出，得到米白色固体2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(0.42g，10％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.35(s，3H)；2.79(s，3H)；5.26(bs，2H)；6.05(s，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.85(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.38-8.34(m，1H)；8.70-8.67(m，1H)。
实施例88.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401212
用实施例2描述的步骤从实施例87的标题化合物(0.17g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷到5％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.10g，64％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；2.36(s，3H)；2.46(q，J＝7.6Hz，2H)；2.81(s，3H)；6.08(s，1H)；7.40(ddd，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.85(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.36-8.31(m，2H)；8.76-8.73(m，1H)；9.05(s，1H)。
实施例89.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例87的标题化合物(0.17g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从1％至5％)作为洗脱剂，然后用硅胶进行二次柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至10％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(94mg，31％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.34(s，3H)；2.78(s，3H)；3.71(s，2H)；3.81(s，3H)；6.07(s，1H)；6.89-6.87(m，1H)；6.93-6.91(m，1H)；7.26-7.21(m，2H)；7.40(ddd，J1＝7.6Hz，J2＝4.8Hz，1H)；7.84(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.25(bs，1H)；8.33(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.74(dt，J1＝4.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；9.06(s，1H)。
中间体27.3-氨基-3-吡啶-3-基丙烯腈
用对中间体23描述的步骤从吡啶-3-甲腈(5.00g)得到(反应时间：3天)。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体3-氨基-3-吡啶-3-基丙烯腈(2.81g，40％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：4，58(s，1H)；6.96(s，2H)；7.46(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.6Hz，1H)；7.98-7.93(m，1H)；8.64(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；8.77(dd，J1＝2.5Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
中间体28.4-氨基-6-吡啶-3-基嘧啶-2-硫醇
用对中间体20描述的步骤从中间体27(2.81g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体4-氨基-6-吡啶-3-基嘧啶-2-硫醇(3.28g，83％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：7.53(dd，J1＝8.1Hz，J2＝4.7Hz，2H)；7.67(s，2H)；8.12-8.07(m，1H)；8.71(d，J＝4.7Hz，1H)；8.85(s，1H)；12.40(bs，1H)。
中间体29.2-甲基硫烷基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
用对中间体21描述的步骤从中间体28(3.00g)得到。用乙醚研磨提纯，得到固体标题化合物(2.96g，92％)，无需进一步表征直接用于下一步。
中间体30.2-甲烷磺酰基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
用对中间体22描述的步骤从中间体29(2.00g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-甲烷磺酰基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(1.90g，83％)。
MS(M+)：250
实施例90.2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401231
用实施例76描述的步骤从中间体30(1.00g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(从2％到3％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(0.24g，25％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.55-6.53(m，1H)；6.91(s，1H)；7.45(bs，2H)；7.56(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.9Hz，1H)；7.78(s，1H)；8.46-8.41(m，1H)；8.72-8.69(m，2H)；9.26-9.24(m，1H)。
实施例91.N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401241
用实施例2描述的步骤从实施例90的标题化合物(0.14g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂，然后用硅胶进行二次柱层析，以二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(54mg，31％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.4Hz，3H)；2.53(q，J＝7.4Hz，2H)；6.63(m，J1＝2.6Hz，J2＝1.4Hz，1H)；7.65-7.60(m，1H)；7.88-7.87(m，1H)；8.51(t，J＝1.4Hz，1H)；8.55(s，1H)；8.78(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.4Hz，1H)；8.84(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.5Hz，1H)；9.35(d，J＝1.9Hz，1H)；11.36(s，1H)。
实施例92.2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
用实施例76描述的步骤从中间体30(1.77g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(0.35g，8％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.18(s，3H)；2.63(s，3H)；6.09(s，1H)；6.86(s，1H)；7.37(bs，2H)；7.56(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.7Hz，1H)；8.34(dt，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)；8.69(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.6Hz 1H)；9.17(d，J＝2.2Hz 1H)。
实施例93.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例92的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至2％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(74mg，41％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.48(q，J＝7.6Hz，2H)；2.80(s，3H)；6.09(s，1H)；7.46(dd，J1＝8.2Hz，J2＝5.2Hz，1H)；8.40-8.35(m，2H)；8.54(s，1H)；8.60(d，J＝2.4Hz，1H)；8.77-8.74(m，1H)；9.39-9.38(m，1H)。
实施例94.N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401252
用实施例2描述的步骤从实施例92的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至5％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.20g，86％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.34(s，3H)；2.77(s，3H)；3.72(s，2H)；3.81(s，3H)；6.07(s，1H)；6.91(d，J＝8.8Hz，2H)；7.23(d，J＝8.8Hz，2H)；7.47-7.42(m，1H)；8.40-8.33(m，2H)；8.56(s，1H)；8.76-8.73(m，1H)；9.38-9.36(m，1H)。
中间体31.3-氨基-3-吡啶-4-基丙烯腈
用对中间体23描述的步骤从吡啶-4-甲腈(5.00g)得到(反应时间：12小时)。用乙醚研磨提纯，得到3-氨基-3-吡啶-4-基丙烯腈，无需进一步纯化直接用于下一步。
中间体32.4-氨基-6-吡啶-4-基嘧啶-2-硫醇
用对中间体20描述的步骤从中间体31得到。用乙醚研磨提纯，得到固体4-氨基-6-吡啶-4-基嘧啶-2-硫醇(7.43g，总收率76％)，无需进一步表征直接用于下一步。
中间体33.2-甲基硫烷基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺
用对中间体21描述的步骤从中间体32(7.00g)得到。用乙醚研磨提纯，得到固体标题化合物(6.12g，82％)，无需进一步表征直接用于下一步。
中间体34.2-甲烷磺酰基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺
用对中间体22描述的步骤从中间体33(2.00g)得到。用乙醚研磨提纯，固体2-甲烷磺酰基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(2.29g，99％)，无需进一步表征直接用于下一步。
实施例95.2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401271
用实施例76描述的步骤从中间体34(2.00g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(3％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(0.32g，17％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.56-6.54(m，1H)；6.95(s，1H)；7.53(bs，2H)；7.79-7.78(m，1H)；8.02-8.00(m，2H)；8.70-8.68(m，1H)；8.76-8.74(m，2H)。
实施例96.N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401272
用实施例2描述的步骤从实施例95的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(64mg，22％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.7Hz，3H)；2.53(q，J＝7.7Hz，2H)；6.65-6.63(m，1H)；7.89-7.88(m，1H)；8.12-8.10(m，2H)；8.59(s，1H)；8.83-8.80(m，3H)；11.4(bs，1H)。
中间体35.3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯
向60％氢化钠(95.4mmol)的碳酸二乙酯(90mL)溶液中缓慢加入2-乙酰呋喃(5.50g，45.4mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时并在90℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰/水中并加入醋酸(5mL)。混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行快速层析，以乙酸乙酯/正己烷(4∶1)作为洗脱剂来提纯，得到红色油状标题化合物(5.90g，71％)。
δ(200MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；3.86(s，2H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；6.58(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.28(d，J＝3.4Hz，1H)；7.62(d，J＝1.7Hz，1H)。
中间体36.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-醇
向叔丁醇钾(0.87g，7.79mmol)的丁醇(3mL)溶液中加入中间体35(1.00g，5.49mmol)和吡啶-2-甲脒(HCl)。混合物在135℃下加热5小时。过滤所得固体并用正戊烷洗涤。用硅胶进行快速层析，以二氯甲烷/甲醇(从1％至3％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-醇(0.33g，25％)。
δ(200MHz，CDCl3)：6.58(s，1H)；6.75(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.39(d，J＝3.4Hz，1H)；7.66-7.72(m，1H)；7.97(s，1H)；8.06-8.14(m，1H)；8.49(d，J＝7.7Hz，1H)；8.77(d，J＝4.7Hz，1H)。
中间体37.4-氯-6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶
用对中间体10描述的步骤从中间体36(0.33g)得到。得到棕色固体4-氯-6-(2-呋喃基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶(0.36g，78％)。
MS(M+)：257
实施例97.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401291
用实施例48描述的步骤从中间体37(0.28g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-胺(0.16mg，62％)。
δ(300MHz，CDCl3)：5.55(bs，2H)；6.51(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.78(s，1H)；7.26(d，J＝3.4Hz，1H)；7.34(dd，J1＝8.1Hz，J2＝5.3Hz，1H)；7.52-7.51(m，1H)；7.80(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.50(d，J＝8.1Hz，1H)；8.77-8.74(m，1H)。
实施例98.N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401292
用实施例49描述的步骤从实施例97的标题化合物(0.10g)得到。用正戊烷研磨提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺(63mg，51％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.24(t，J＝7.5Hz，3H)；2.45(q，J＝7.5Hz，2H)；6.56(dd，J1＝3.4，J2＝1.8Hz，1H)；7.36(d，J＝3.4Hz，1H)；7.43-7.39(m，1H)；7.60-7.59(m，1H)；7.88(dt，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.48(s，2H)；8.60(d，J＝8.1Hz，1H)；8.82-8.81(m，1H)。
中间体38.3-甲基吡啶-2-甲脒(HCl)
用对中间体1描述的步骤从3-甲基吡啶-2-甲腈(5.15g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体标题化合物(3.13g，42％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.41(s，3H)；7.56-7.67(m，5H)；8.40(s，1H)；8.56(d，J＝3.8Hz，1H)。
中间体39.6-氨基-2-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-醇
用对中间体11描述的步骤从中间体38(2.91g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从2％至5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-氨基-2-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-醇(0.58g，17％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：2.52(s，3H)；5.05(s，1H)；6.57(s，2H)；7.47(dd，J1＝7.6HZ，J2＝4.7Hz，1H)；7.80(d，J＝7.6Hz，1H)；8.50(d，J＝4.7Hz，1H)；11.26(bs，1H)。
中间体40.N-[6-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
用对中间体12描述的步骤从中间体39(0.60g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.14g，17％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.4Hz，3H)；2.40-2.50(m，5H)；7.60(dd，J1＝7.6Hz，J2＝4.7Hz，1H)；8.00(d，J＝7.6Hz，1H)；8.20(s，1H)；8.60(d，J＝4.7Hz，1H)；11.40(bs，1H)。
实施例99和100.2-(3-甲基吡啶2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺和N-[2-(3-甲基吡啶2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401301
实施例99
实施例100
用实施例21描述的步骤从中间体40(0.14g)得到(反应温度：110℃)。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3-甲基吡啶2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(12mg，8％)和N-[2-(3-甲基吡啶2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(5mg，4％)。
实施例99：δ(300MHz，DMSO-d6)：2.33(s，3H)；6.54(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.91(s，1H)；7.31(bs，2H)；7.37(dd，J1＝7.8Hz，J2＝4.7Hz，1H)；7.74-7.71(m，1H)；7.85(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.38(bs，1H)8.44(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.1Hz，1H)；8.50(dd，J1＝2.75Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例100：δ(300MHz，DMSO-d6)：1.08(t，J＝7.6Hz，3H)；2.40(s，1H)；2.46(q，J＝7.6Hz，2H)；6.63(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.81-7.78(m，1H)；7.96-7.94(m，1H)；8.51-8.49(m，1H)；8.62(s，1H)；8.64(dd，J1＝2.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)；11.24(bs，1H)。
中间体41.吡啶-3-甲脒(HCl)
用对中间体1描述的步骤从吡啶-3-甲腈(10.0g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体标题化合物(11.64g，99％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：7.66-7.70(m，1H)；8.23(d，J＝6.4Hz，1H)；8.80-8.90(m，5H)；9.00(s，1H)。
中间体42.2-(吡啶-3-基)嘧啶-4，6-二醇
用对中间体2描述的步骤从中间体41(11.64 g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体标题化合物(13.68g，75％)。
MS(M+)：189
中间体43.4，6-二氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶
用对中间体3描述的步骤从中间体42(12.80 g)得到(反应时间：40小时)。用乙醚研磨提纯，得到固体4，6-二氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶(6.50g，42％)，无需进一步表征直接用于下一步。
中间体44.6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
用对中间体48描述的步骤从中间体43(2.00g)得到(反应时间：21小时)。用乙醚研磨提纯，得到6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(2.14g，78％)，无需进一步表征直接用于下一步。
实施例101.6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401321
用实施例21描述的步骤从中间体44(1.80g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(1.40g，67％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.61-6.59(m，1H)；6.89(s，1H)；7.35(bs，2H)；7.57-7.51(m，1H)；7.87-7.86(m，1H)；8.71-8.66(m，2H)；8.86-8.83(m，1H)；9.55-9.53(m，1H)。
实施例102.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]乙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例101的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]乙酰胺(80mg，23％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.33(s，3H)；6.53-6.51(m，1H)；7.46-7.40(m，1H)；7.83-7.82(m，1H)；8.56(bs，1H)；8.70-8.64(m，3H)；8.75-8.72(m，1H)；9.65-9.64(m，1H)。
实施例103.N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例101的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.16g，41％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.30(t，J＝7.6，3H)；2.56(q，J＝7.6Hz，2H)；6.53-6.51(m，1H)；7.46-7.40(m，1H)；7.82-7.81(m，1H)；8.36(bs，1H)；8.75-8.64(m，4H)；9.64-9.63(m，1H)。
实施例104.6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401332
用实施例21描述的步骤从中间体44(1.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺(1.25g，63％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.20(s，3H)；2.76(s，3H)；6.15(s，1H)；6.86(s，1H)；7.18(bs，2H)；7.56-7.51(m，1H)；8.53-8.52(m，1H)；8.69-8.66(m，1H)；9.42-9.41(m，1H)。
实施例105.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401341
用实施例2描述的步骤从实施例104的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂，然后用硅胶进行二次柱层析，以乙酸乙酯/正己烷/甲醇(85∶13∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]乙酰胺(92mg，26％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.30(s，3H)；2.31(s，3H)；2.81(s，3H)；6.04(s，1H)；7.41(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.8Hz，1H)；8.46(bs，1H)；8.60-8.55(m，2H)；8.71(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)；9.58-9.56(m，1H)。
实施例106.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-丙酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例104的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从4％至10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.13g，34％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；2.30(s，3H)；2.53(q，J＝7.6Hz，2H)；2.83(s，3H)；6.05(s，1H)；7.42(ddd，J1＝8.1Hz，J2＝4.8Hz，1H)；8.08(bs，1H)；8.60(dt，J1＝8.1Hz，J2＝2.0Hz，1H)；8.65(s，1H)；8.72(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)；9.59-9.57(m，1H)。
实施例107.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺
用实施例14描述的步骤从实施例104的标题化合物(0.30g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(从4％到10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺(0.11g，28％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.24(s，3H)；2.81(s，3H)；3.77(q，J＝10.9Hz，2H)；6.25(s，1H)；7.61(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.7Hz，1H)；8.47(s，1H)；8.60(dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.4Hz，1H)；8.75(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.4Hz，1H)；9.46(s，1H)；11.41(s，1H)。
实施例108.2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401361
用实施例21描述的步骤从中间体44(1.50g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(4％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.26g，15％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.83(s，1H)；7.57-7.52(m，3H)；8.34(s，1H)；8.74-8.69(m，2H)；9.58-9.57(m，1H)；9.67(s，1H)。
实施例109.3，3，3-三氟-N-[2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401362
用实施例14描述的步骤从实施例108的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(从4％到10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，3，3-三氟-N-[2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(73mg，33％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：3.83(q，J＝10.9Hz，2H)；7.95-7.90(m，1H)；8.45(s，1H)；8.46(s，1H)；8.97-8.93(m，1H)；9.10(d，J＝8.2Hz，1H)；9.74(bs，1H)；9.95(s，1H)；11.81(s，1H)。
中间体45.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-醇
用对中间体36描述的步骤从中间体35(1.00g)和中间体41(1.08g)得到。用正戊烷研磨提纯，得到棕色固体标题化合物(0.27g，20％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：6.26(s，1H)；6.64(d，J＝1.7Hz，1H)；7.12(d，J＝3.4Hz，1H)；7.44-7.50(m，1H)；7.81(s，1H)；8.54(s，1H)；8.62(d，J＝4.7Hz，1H)；9.41(s，1H)。
中间体46.4-氯-6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶
用对中间体10描述的步骤从中间体45(0.69g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至15％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到棕色固体标题化合物(0.32g，43％)，无需进一步表征直接用于下一步。
实施例110.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基胺
Figure A20048004145401371
用实施例48描述的步骤从中间体46(0.32g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基胺(80mg，27％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：6.69(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.9Hz，1H)；6.70(s，1H)；7.15(bs，2H)；7.28(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.51(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.7Hz，1H)；7.89(dd，J1＝1.9Hz，J2＝0.8Hz，1H)；8.61(dt，J1＝8.0Hz，J2＝1.9Hz，1H)；8.66(bs，1H)；9.47(bs，1H)。
实施例111.N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401381
用实施例49描述的步骤从实施例110的标题化合物(55mg)得到。用正戊烷研磨提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺(28mg，41％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.11(t，J＝7.6Hz，3H)；2.53(q，J＝7.6Hz，2H)；6.79-6.77(m，1H)；7.51(d，J＝3.6Hz，1H)；7.59(dd，J1＝8.5Hz，J2＝4.4Hz，1H)；8.03-8.02(m，1H)；8.37(s，1H)；8.75-8.68(m，2H)；9.57(d，J＝1.8Hz，1H)；11.01(s，1H)。
中间体47.6-氨基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-醇
用对中间体9描述的步骤从盐酸吡啶-4-甲脒(2.13g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体标题化合物(1.22g，48％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：5.27(s，1H)；6.70(s，2H)；8.00(d，J＝6.1Hz，2H)；8.71(d，J＝6.1Hz，2H)；11.74(bs，1H)。
中间体48.N-[6-氯-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺
用对中间体12描述的步骤从中间体47(1.22g)得到。用硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(从2∶1至4∶1)作为洗脱剂进行提纯，得到不纯的N-[6-氯-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.90g)。用硅胶进行柱层析，并用氯仿/甲醇(3％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(0.35g，38％)。
δ(200MHz，ClCD3)：1.29(t，J＝7.5Hz，3H)；2.57(q，J＝7.5Hz，2H)；8.20(d，J＝6.1Hz，2H)；8.26(s，1H)；8.40(bs，1H)；8.80(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例112和113.N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺和6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺
实施例112
Figure A20048004145401392
实施例113
用实施例21描述的步骤从中间体48(0.17g)得到(反应温度：85℃，反应时间：20小时)。用制备HPLC-MS提纯，得到米白色固体N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(19mg，9％)和6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺(5mg，3％)。
实施例112：δ(300MHz，CDCl3)：1.30(t，J＝7.4Hz，3H)；2.30(s，3H)；2.53(q，J＝7.4Hz，2H)；2.85(s，3H)；6.05(s，1H)；8.12(bs，1H)；8.17(d，J＝6.1Hz，2H)；8.70(s，1H)；8.77(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例113：δ(300MHz，CDCl3)：2.33(s，3H)；2.84(s，3H)；5.02(bs，2H)；6.06(s，1H)；7.00(s，1H)；8.21-8.19(m，2H)；8.76(bs，2H)。
中间体49.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-醇
用对中间体36描述的步骤从中间体35(1.00g)和盐酸吡啶-4-甲脒得到。用正戊烷研磨提纯，得到棕色固体标题化合物(0.38g，29％)。
δ(200MHz，DMSO-d6)：6.74(dd，J1＝3.4HZ，J2＝1.7Hz，1H)；7.37(d，J＝3.4Hz，1H)；7.96(d，J＝1.7Hz，1H)；8.16(d，J＝6.4Hz，2H)；8.79(d，J＝6.4Hz，2H)。
中间体50.4-氯-6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶
用对中间体15描述的步骤从中间体49(0.63g)得到(反应时间：2小时)。得到棕色固体4-氯-6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶(0.51g，76％)。
δ(200MHz，CDCl3)：6.66-6.68(m，1H)；7.49(d，J＝3.4Hz，1H)；7.65(d，J＝1.7Hz，1H)；7.68(s，1H)；8.44(d，J＝4.9Hz，2H)；8.83(d，J＝4.9Hz，2H)。
实施例114.6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基胺
Figure A20048004145401401
用实施例48描述的步骤从中间体50(0.51g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至2％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基胺(0.24g，51％)。
δ(300MHz，CDCl3)：4.99(bs，2H)；6.57-6.55(m，1H)；6.75(s，1H)；7.28(d，J＝3.6Hz，1H)；7.55-7.54(m，1H)；8.25(d，J＝6.1Hz，2H)；8.72(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例115.N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401402
用实施例49描述的步骤从实施例114的标题化合物(0.14g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺(0.13g，75％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.10(t，J＝7.6Hz，3H)；2.53(q，J＝7.6Hz，2H)；6.78(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.51(d，J＝3.4Hz，1H)；8.03(d，J＝2.4Hz，1H)；8.29(d，J＝6.1Hz，2H)；8.41(s，1H)；8.80(d，J＝6.1Hz，2H)；11.07(s，1H)。
中间体51.6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇
用中间体36描述的步骤从盐酸噻唑-2-甲脒(用中间体1描述的步骤制备)和中间体35(1.00g)得到。用硅胶进行柱层析，并用氯仿/甲醇(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(0.40g，29％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.60(s，1H)；6.74-6.72(m，1H)；7.27-7.24(m，1H)；7.97(s，1H)；8.15-8.12(m，2H)。
中间体52.4-氯-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶
用对中间体10描述的步骤从中间体51(0.39g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂来提纯，得到淡黄色固体4-氯-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶(0.20g，48％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.64-6.62(m，1H)；7.53-7.51(m，1H)；7.59-7.57(m，1H)；7.64(s，1H)；7.67(s，1H)；8.09(s，1H)。
实施例116.6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
用实施例48描述的步骤从中间体52(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(95mg，51％)。
δ(300MHz，CDCl3)：5.22(bs，2H)；6.56(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.76(s，1H)；7.32(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.48(d，J＝3.0Hz，1H)；7.55(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.99(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例117.N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401421
用实施例49描述的步骤从实施例116的标题化合物(95mg)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(从1∶1至纯乙酸乙酯)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(68mg，58％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.27(t，J＝7.4Hz，3H)；2.48(q，J＝7.4Hz，2H)；6.59(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.40(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.53(d，J＝3.3Hz，1H)；7.63(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)；8.02(d，J＝3.3Hz，1H)；8.24(bs，1H)；8.47(s，1H)。
实施例118.2-(4-氟苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401422
在120℃下将实施例116的标题化合物(98mg，0.4mmol)和4-氟苯乙酰氯(164μL，1.20mmol)的吡啶(6mL)溶液加热过夜。在减压下除去溶剂。加入二氯甲烷(20mL)，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤溶液，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析来提纯，用乙酸乙酯/正己烷(从纯至50％正己烷)洗脱，得到米白色固体2-(4-氟苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(62mg，59％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.74(s，2H)；6.58(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.07(t，J＝8.6Hz，2H)；7.32-7.27(m，2H)；7.38(dd，J1＝3.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.52(d，J＝3.0Hz，1H)；7.61(d，J＝2.8Hz，1H)；8.00(d，J＝3.0Hz，1H)；8.22(bs，1H)；8.46(s，1H)。
实施例119.N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401431
将中间体5(0.50g，2.03mmol)和环丙基甲基胺(0.43g，6.08mmol)的戊醇(12.5mL)溶液在100℃加热过夜。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析提纯，用氯仿洗脱，得到固体N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.55g，70％)。
熔点：100.9-101.7℃
δ(300MHz，CDCl3)：0.27-0.32(m，2H)；0.57-0.63(m，2H)；1.06-1.18(m，1H)；3.24(bs，2H)；5.48(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.56(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.78(s，1H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.61(dd，J1＝9Hz，J2＝0.8Hz，IH)；7.76(d，J＝0.8Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例120.(2R)-2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇
Figure A20048004145401441
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和(R)-2-氨基丙醇(189μL，2.43mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至95∶5)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体(2R)-2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇(88mg，76％)。
熔点：163.0-163.8℃
δ(300MHz，CDCl3)：1.32(d，J＝6.7Hz，3H)；3.65-3.83(m，3H)；4.11(bs，1H)；5.27(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.84(s，1H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.61(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.75(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.7Hz，H)；8.64(dd，J1＝2.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例121.3-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇
Figure A20048004145401442
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和3-氨基-1-丙醇(93μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至95∶5)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇(104mg，90％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.80-1.86(m，2H)；3.70(bs，4H)；5.31(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.5Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.82(s，1H)；7.29(dd，J1＝3.5Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.61(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.75(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)8.64(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例122.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1，2-乙二胺
Figure A20048004145401451
用实施例119描述的步骤从中间体5(145mg)和N-BOC-乙二胺(279μL，1.76mmol)得到前体中间体2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至95∶5)作为洗脱剂来提纯，得到中间体351mg(80％)。
向在中间体2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.28g，0.76mmol)的氯仿(1.7mL)溶液中加入三氟乙酸(0.58mL，7.56mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。向剩余物中加入水(25mL)和碳酸钾至碱性pH，并加入二氯甲烷(2×20mL)。干燥有机层(用Na2SO4)并在减压下除去溶剂。所得剩余物用乙醚/异丙醚(1∶1)研磨提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1，2-乙二胺(77mg，38％)。
熔点：104.1-105.1℃
δ(300MHz，CDCl3)：2.99-3.03(t，J＝5.9Hz，2H)；3.46-3.50(m，2H)；5.69(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.83(s，1H)；7.29(d，J＝3.3Hz，1H)7.60-7.61(m，1H)；7.75-7.76(m，1H)；8.65(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例123.2-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和(4-甲氧基苯基)乙胺(177μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以正己烷/乙酸乙酯(从10∶1至2∶1)作为洗脱剂来提纯，得到油状2-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(111mg，76％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.92(t，J＝7.0Hz，2H)；3.65(bs，2H)；3.80(s，3H)；5.28(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.80(s，1H)；6.85-6.88(m，2H)；7.15-7.18(m，2H)；7.29(dd，J＝3.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)；7.59-7.60(m，1H)；7.76(d，J＝1.1Hz，1H)；8.65(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例124.N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401462
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(177μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至99∶1)作为洗脱剂来提纯，得到油状N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(77mg，49％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.92(t，J＝7.0Hz，2H)；3.67(bs，2H)；3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；5.30(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1，7Hz，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.75-6.76(m，1H)；6.80-6.82(m，3H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.60(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.75-7.77(m，1H)；8.65(dd，J＝2.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例125.2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401471
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和2-(2-氨乙基)吡啶(145μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至8∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺(86mg，64％)。
熔点：110.2-110.9℃
δ(300MHz，CDCl3)：3.14(t，J＝6.5Hz，2H)；3.88(bs，2H)；5.95(bs，IH)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1.7Hz，IH)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.84(s，1H)；7.14-7.20(m，2H)；7.29(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.59-7.65(m，2H)；7.75-7.76(m，1H)；8.56-8.59(m，1H)；8.65(dd，J1＝2.5Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例126.2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和3-(2-氨基乙基)吡啶(149mg，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(从纯氯仿至1％甲醇)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4胺(94mg，70％)。
熔点：164.0-164.9℃
δ(300MHz，CDCl3)：3.00(t，J＝6.9Hz，2H)；3.71-3.75(m，2H)；5.30(s，1H)；6.48(s，1H)；6.55-6.56(m，1H)；6.82(s，1H)；7.24-7.30(m，3H)；7.57-7.60(m，2H)；7.76(s，1H)；8.50-8.53(m，2H)；8.65-8.66(m，1H)。
实施例127.2-(2-呋喃基)-N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和3-苯丙胺(173μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从10∶1至2∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(124mg，89％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.01(q，J＝7.5Hz，2H)；2.76(t，J＝7.5Hz，2H)；3.41(bs，2H)；5.34(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.56(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.77(s，1H)；7.19-7.31(m，6H)；7.61(s，1H)；7.76(s，1H)；8.65-8.66(m，1H)。
实施例128.2-(2-呋喃基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
用实施例119描述的步骤从中间体5(100mg)和3-(咪唑-1-基)丙胺(145μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(从纯二氯甲烷至97∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(122mg，90％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.18(q，J＝6.7Hz，2H)；3.43-3.50(m，2H)；4.11(t，J＝6.7Hz，2H)；5.26(bs，1H)；6.49(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，IH)；6.58(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.79(s，1H)；6.97-6-98(m，1H)；7.10-7.11(m，1H)；7.30(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.8Hz，IH)；7.54(bs，1H)；7.63(dd，J1＝I.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)7.76-7.77(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
中间体53.2-(2-噻吩基)嘧啶-4，6-二醇
用对中间体2描述的步骤从中间体13(1.35g)得到。用二异丙醚研磨提纯，得到浅黄固体2-(2-噻吩基)嘧啶-4，6-二醇(0.44g，34％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：5.15(s，1H)；7.07-7.19(m，1H)；7.72-7.78(m，1H)；8.00-8.02(m，1H)。
中间体54.4，6-二氯-2-(2-噻吩基)嘧啶
用对中间体3描述的步骤从中间体53(0.44g)得到。用二异丙醚研磨提纯，得到棕色固体4，6-二氯-2-(2-噻吩基)嘧啶(0.41g，78％)。
δ(300MHz，CDCl3)：7.12-7.20(m，2H)；7.54-7.60(m，1H)；8.05-8.08(m，1H)。
中间体55.4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶
用对中间体5描述的步骤从中间体54(0.69g)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从纯正己烷至3∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶(0.49g，68％)。
δ(300MHz，CDCl3)：6.56(s，1H)；7.16-7.20(m，1H)；7.54-7.58(m，1H)；7.75(s，1H)；7.84(s，1H)；8.08-8.11(m，1H)；8.68(s 1H).
实施例129.N-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和环丙基甲基胺(99μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从95∶5至90∶10)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(98mg，87％)。
熔点：134.6-135.3℃
δ(300MHz，CDCl3)：0.31(m，2H)；0.60(m，2H)；1.08-1.18(m，1H)；3.27(bs，2H)；5.32(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.76(s，1H)；7.13(dd，J1＝4.9Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.44(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.75(bs，1H)；7.97(d，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.67(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例130.(2R)-2-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇
Figure A20048004145401511
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和(R)-2-氨基丙醇(177μL，2.28mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从纯正己烷至3∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体(2R)-2-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇(87mg，76％)。
熔点：135.7-136.9℃
δ(300MHz，CDCl3)：1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；3.66-3.72(m，1H)；3.81-3.87(m，1H)；4.23(bs，1H)；5.15(bs，1H)；6.48-6.49(m，1H)；6.82(s，1H)；7.14(dd，J1＝5.1Hz，J2＝3.7Hz，1H)；7.46(dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.76(m，1H)；7.97(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.9Hz，1H)。
实施例131.3-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}丙基-1-醇
Figure A20048004145401521
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和3-氨基-1-丙醇(87μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从纯正己烷至3∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}-1-丙醇(94mg，82％)。
熔点：129.9-130.8℃
δ(300MHz，CDCl3)：1.87(q，J＝6.0Hz，2H)；3.73(bs，5H)；5.30(s，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.79(s，1H)；7.13(dd，J1＝4.9Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.45(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.75(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.96(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.65(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例132.N-(2-氨乙基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]胺
Figure A20048004145401522
用实施例122描述的合成步骤从中间体55(100mg)和N-BOC-乙二胺(180μL，1.44mmol)得到中间体2-{[2-(2-噻吩基)-6-(吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95∶2.5∶2.5)作为洗脱剂来对最终产物进行提纯，得到固体N-(2-氨乙基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]胺(86mg，47％)。
熔点：146.6-147.1℃
δ(300MHz，CDCl3)：.01(t，J＝5.8Hz，2H)；3.50(bs，2H)；5.59(bs，1H)；6.46-6.48(m，1H)；6.80(s，1H)；7.11-7.15(m，1H)；7.45(dt，J1＝4.9Hz，J2＝1.1Hz，IH)；7.75-7.76(m，1H)；7.97(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.1Hz，1H)；8.66(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例133.N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401531
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和(4-甲氧基苯基)乙胺(166μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从纯正己烷至4∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基-6-(吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(121mg，84％)。
熔点：99.6-100.4℃
δ(300MHz，CDCl3)：2.92(t，J＝7.0Hz，2H)；3.67(bs，2H)；3.81(m，3H)；5.12(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.87(dt，J1＝4.4Hz，J2＝2.6Hz，2H)；7.11-7.26(m，3H)；7.45(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.4Hz，1H)；7.75(d，J＝0.8Hz，1H)；7.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.1Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例134.N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401541
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(192μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从85∶15至70∶30)作为洗脱剂来提纯，得到油状N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(117mg，76％)。
熔点：116.2-117.3℃
δ(300MHz，CDCl3)：2.93(t，J＝7.0Hz，2H)；3.70(bs，2H)；3.88(s，3H)；3.89(m，3H)；5.16(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.77-6.85(m，4H)；7.13(dd，J1＝4.9Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.45(dd，J1＝4.9Hz，J2＝1.4Hz，1H)；7.75(d，J＝0.8Hz，1H)；7.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.1Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
实施例135.6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401551
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和2-(2-氨乙基)吡啶(137μL，1.22mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从纯正己烷至2∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-N-2-(吡啶-3-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(58mg，44％)。
熔点：132.9-133.6℃
δ(300MHz，CDCl3)：3.16(t，J＝6.5Hz，2H)；3.90(bs，2H)；5.88(t，J＝5.2Hz，1H)；6.46(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.79(s，1H)；7.11-7.21(m，3H)；7.44(dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.63(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.9Hz，1H)；7.74-7.75(m，1H)；7.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)8.58(m，1H)8.65(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例136.6-(1H-吡唑-1-基)-N-2-(吡啶-2-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401552
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和3-(2-氨乙基)吡啶(139mg，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从1∶1至纯乙酸乙酯)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(106mg，80％)。
熔点：159.0-160.5℃
δ(300MHz，CDCl3)：3.02(t，J＝7.14Hz，2H)3.75(m，2H)5.16(s，1H)6.48(m，J＝2.75，1.65Hz，1H)6.78(s，1H)7.14(dd，J＝5.08，3.71Hz，1H)7.25(dd，J＝4.53，0.69Hz，1H)7.28(dd，J＝4.81，0.69Hz，1H)7.47(dd，J＝4.94，1.37Hz，1H)7.59(m，J＝7.69，1.65，0.55Hz，IH)7.75(dd，J＝1.51，0.69Hz，1H)7.99(dd，J＝3.71，1.24Hz，1H)8.51(dd，J＝4.67，1.65Hz，1H)8.55(d，J＝1.65Hz，1H)8.67(dd，J＝2.75，0.82Hz，1H)。
实施例137.N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401561
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和3-苯丙胺(162μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从95∶5至90∶10)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(98mg，72％)。
熔点：83.6-84.5℃
δ(300MHz，CDCl3)：2.02(q，J＝7.4Hz，2H)；2.76(t，J＝7.4Hz，2H)；3.44(bs，2H)；5.17(bs，1H)；6.47(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.74(s，1H)；7.22-7.31(m，6H)；7.45(dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.75(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.95(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例138.N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401571
用实施例119描述的步骤从中间体55(100mg)和3-(1H-咪唑-1-基)丙胺(136μL，1.14mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺(130mg，98％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.20(q，J＝7.0Hz，2H)；3.46-3.54(m，2H)；4.11(t，J＝7.0Hz，2H)；5.14(bs，1H)；6.48(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.77(s，1H)；6.97(t，J＝1.2Hz，1H)；7.10(t，J＝1.2Hz，1H)；7.14(dd，J1＝5.1Hz，J2＝3.7Hz，1H)；7.47(dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.54(s，1H)；7.75(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)7.97(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例139.6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基氨基甲酸乙酯
Figure A20048004145401572
将实施例56的标题化合物(0.37g，1.52mmol)，二碳酸二乙酯(246μL，1.67mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液在45℃下加热过夜。将反应倒入水中(40mL)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基氨基甲酸乙酯(34mg，7％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；4.31(d，J＝7.0Hz，2H)；6.50(dd，J1＝2.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)；7.15(dd，J1＝5.1Hz，J2＝3.7Hz，1H)；7.49(dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.52(bs，1H)；7.80(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)；7.99(dd，J1＝3.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)；8.33(s，1H)；8.66(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)。
实施例140.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]脲(*相对反式构型)
Figure A20048004145401581
向-78℃下冷却的实施例1标题化合物(0.22g，0.97mmol)的无水四氢呋喃(14mL)溶液中缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷(0.78mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入(1S*，2R*)-2-苯基环丙基异氰酸酯(0.22mg，1.40mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。混合物在室温下保持2小时。加入水(15mL)并用乙酸乙酯(20mL)稀释有机相。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱来纯化，然后用制备HPLC-MS提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]脲(*相对反式构型)(150mg，40％)。
δ(400MHz，DMSO-d6)：1.18-1.32(m，1H)；2.05-2.12(m，1H)：2.81-2.88(m，1H)：6.64(s，1H)；6.76(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.14-7.22(m，3H)；7.26-7.31(m，2H)；7.44(d，J＝3.1Hz，1H)；7.89(s，1H)；7.91(s，1H)；7.98(s，1H)；8.10(bs，1H)；8.75(d，J＝2.3 Hz，1H)；9.96(bs，1H)。
实施例141.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]N′-丙脲
Figure A20048004145401591
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和丙基异氰酸酯(0.12g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4基]-N′-丙脲(68mg，20％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；1.53(h，J＝7.4Hz，2H)；3.18(q，J＝7.4Hz，2H)；6.65(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；6.75(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.44(dd，J1＝3.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.86(bs，1H)；7.92(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)；7.96(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)；8.75(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)；9.97(bs，1H)。
实施例142.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-异丙脲
Figure A20048004145401601
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和异丙基异氰酸酯(0.12g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-异丙脲(147mg，48％)。
δ(400MHz，DMSO-d6)：1.19(d，J＝6.7Hz，6H)；3.84(h，J＝6.7Hz，1H)；6.64(s，1H)；6.75(s，1H)；7.42(d，J＝3.1Hz，1H)；7.80(s，1H)；7.92(s，1H)；7.97(s，1H)；8.75(d，J＝2.3Hz，1H)；9.87(s，1H)。
实施例143.N-环戊基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和环戊基异氰酸酯(0.16g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-环戊基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲(125mg，38％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：1.42-1.54(m，2H)；1.55-1.66(m，2H)；1.67-1.75(m，2H)；1.84-1.96(m，2H)；3.99-4.09(m，1H)；6.65(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.76(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.43(d，J＝2.7Hz，1H)；7.76(s，1H)；7.92(d，J＝1.1Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.10(bs，1H)；8.75(d，J＝2.7Hz，1H)；9.89(s，1H)。
实施例144.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和4-甲氧基苯异氰酸酯(0.21g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲(82mg，22％)。
δ(400MHz，DMSO-d6)：3.75(s，3H)；6.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.78(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.93-7.0(m，2H)；7.46-7.52(m，3H)；7.89(s，1H)；7.94(s，1H)；8.03(s，1H)；8.78(d，J＝2.7Hz，1H)；10.13(s，1H)；10.17(bs，1H)。
实施例145.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(2-苯基乙基)脲
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和苯乙基异氰酸酯(0.21g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(2-苯基乙基)脲(35mg，10％)。
δ(400MHz，DMSO-d6)：2.83(t，J＝7.0Hz，2H)；3.47(q，J＝7.0Hz，2H)；6.64(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.72(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.18-7.24(m，1H)；7.26-7.34(m，5H)；7.64(bs，1H)；7.90-7.92(m，2H)；7.93-7.95(m，1H)；8.73(d，J＝2.7Hz，1H)；9.98(bs，1H)。
实施例146.N-苄基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲
Figure A20048004145401621
用实施例140描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)和异氰酸苄酯(0.19g，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(从99∶1至85∶5)作为洗脱剂来提纯，然后用制备HPLC-MS提纯，得到米白色固体N-苄基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲(10mg，3％)。
MS(M+)：360。
实施例147.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基丁酰胺
Figure A20048004145401622
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.24g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基丁酰胺(0.38g，85％)。
δ(400MHz，CDCl3)：1.21(s，9H)；2.38(s，2H)；6.51-6.48(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(d，J＝3.6Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例148.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，3-二甲基丁酰胺
Figure A20048004145401631
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.24g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，3-二甲基丁酰胺(0.41g，91％)。
δ(400MHz，CDCl3)：1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；2.36(d，J＝7.0Hz，2H)；2.58(h，J＝7.0Hz，1H)；6.51-6.48(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(d，J＝3.6Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例149.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环戊烷甲酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷作为洗脱剂，随后用二乙醚研磨来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环戊烷甲酰胺(0.12g，55％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.98-1.60(m，8H)；2.76(q，J＝7.8Hz，1H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.34(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.63(m，1H)；7.78(m，1H)；8.16(bs，1H)；8.61(s，1H)；8.62(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例150.2-氯-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯乙酰胺
Figure A20048004145401642
向实施例1的标题化合物(0.10g，0.44mmol)和催化量的4-二甲氨基嘧啶的二氯甲烷(2.3mL)溶液中加入吡啶(71μL，0.88mmol)和氯(苯基)乙酰氯(139μL，0.88mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，加入更多的吡啶(36μL，0.44mmol)和氯(苯基)乙酰氯(70μL，0.44mmol)。反应在室温下继续进行12小时。用二氯甲烷(20mL)稀释溶液，用1N柠檬酸(2×10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(3∶7)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-氯-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯乙酰胺(0.108g，65％)。
δ(400MHz，CDCl3)：5.53(s，1H)；6.49-6.50(m，1H)；6.61(dd，J1＝2.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.30-7.42(m，4H)；7.50-7.60(m，2H)；7.66(s，1H)；7.78(s，1H)；8.57(s，1H)；8.64(d，J＝2.8Hz，1H)；8.97(s，1H)。
实施例151.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯乙酰胺
Figure A20048004145401651
用实施例150描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和苯乙酰氯(0.136g，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯乙酰胺(58mg，38％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.79(s，2H)；6.49(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.25-7.45(m，6H)；7.64(s，1H)；7.79(s，1H)；8.07(bs，1H)；8.59(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例152.2-(4-氟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401652
用实施例150描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和4-氟苯乙酰氯(121μL，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(3∶7)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(4-氟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(82mg，51％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.78(s，2H)；6.51(dd，J1＝2.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.60(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.10(t，J＝8.6Hz，2H)；7.25-7.35(m，3H)；7.64(s，1H)；7.81(s，1H)；8.08(s，1H)；8.61(s，1H)；8.64(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例153.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401661
向实施例1的标题化合物(0.10g，0.44mmol)和催化量的4-二甲氨基嘧啶的吡啶(2.3mL)溶液中加入(3-甲氧基苯基)乙酰氯(0.162g，0.88mmol)的吡啶(1.3mL)溶液。在80℃下将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释溶液，用1N柠檬酸(3×20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×15mL)，盐水(10mL)洗涤，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析来提纯，用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)洗脱，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(0.06g，36％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.76(s，2H)；3.83(s，3H)；6.47-6.51(m，1H)；6.55-6.59(m，1H)；6.80-7.00(m，3H)；7.20-7.40(m，2H)；7.61(s，1H)；7.80(s，1H)；8.07(s，1H)；8.55-8.65(m，2H)。
实施例154.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401671
用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(2-甲氧基苯基)乙酰氯(0.162g，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(78mg，47％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.78(s，2H)；3.96(s，3H)；6.46-6.49(m，1H)；6.56-6.59(m，1H)；6.93-7.03(m，2H)；7.27-7.35(m，3H)；7.62(s，1H)；7.78(s，1H)；8.54(bs，1H)；8.56(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例155.2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
用实施例150描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(3，4-二氯苯基)乙酰氯(0.197g，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(3∶7)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(58mg，32％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.72(s，2H)；6.49(dd，J1＝2.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.59(dd，J1＝3.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)；7.16-7.20(m，1H)；7.32-7.35(m，1H)；7.42-7.47(m，2H)；7.62(s，1H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.55(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例156.2-(1，3-二苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401681
用实施例150描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙酰氯(0.175g，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作为洗脱剂来提纯，得到黄色固体2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(92mg，54％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.70(s，2H)；5.99(s，2H)；6.49(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.75-6.84(m，3H)；7.33(d，J＝3.6Hz，1H)；7.61(d，J＝0.8Hz，1H)；7.79(d，J＝1.6Hz，1H)；8.04(s，1H)；8.59(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例157.2-(3，4-二羟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
在-40℃和氮气氛中，向实施例11的标题化合物(0.10g，0.247mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷(2mL，2mmol)溶液。在加热至室温前溶液在-40℃下搅拌30分钟。在0℃下通过缓慢加入乙醇(3.5mL)使反应猝灭，并将反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL)稀释并分层。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层，干燥(用Na2SO4)有机层，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二羟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(39mg，42％)。
δ(400MHz，DMSO-d6)：3.61(s，2H)；6.58-6.70(m，3H)；6.75(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.77(d，J＝2.0Hz，1H)；7.48(d，J＝3.2Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.97(s，1H)；8.42(s，1H)；8.74(s，1H)；8.77(d，J＝2.2Hz，1H)；8.86(s，1H)；11.29(s，1H)。
实施例158.2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401691
用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰氯(0.19g，0.88mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(165mg，93％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.75(s，2H)；3.78(s，3H)；3.92(s，3H)；6.48(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.80-6.92(m，3H)；7.30(d，J＝3.6Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.78(s，1H)；8.55(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H).
中间体56.(4-氯-3-甲苯基)乙酸
将4-氯-3-甲基苯乙酮(25g，0.148mol)和硫(4.70g，0.146mol)在吗啉(14.1mL，0.16mol)中的混悬液在140℃下搅拌过夜。将混合物冷却并用乙醚(50mL)稀释。过滤所得固体，用乙醚(2×25mL)洗涤，并溶于乙醇(540mL)中。向该溶液中加入水(100mL)和氢氧化钾(84g，1.5mol)。混合物在90℃下搅拌一夜。在减压下除去溶剂并用水稀释反应粗产物。用乙醚(2×50mL)洗涤水层，用1N盐酸酸化并用乙醚(3×50mL)萃取。用1N盐酸(2×25mL)，水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。过滤所得固体并用正己烷(50mL)洗涤得到黄色固体标题化合物(11.15g，41％)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.34(s，3H)；3.60(s，2H)；7.02-7.11(m，1H)；7.16-7.22(m，1H)；7.27-7.34(m，1H)。
实施例159.2-(4-氯-3-甲苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401701
向(4-氯-3-甲苯基)乙酸(0.162g，0.88mmol)和催化量的DMF的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(84μL，0.97mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂得到(4-氯-3-甲苯基)乙酰氯，无需进一步纯化直接用于下一步。用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(4-氯-3-甲苯基)乙酰氯(0.179g，0.88mmol)得到2-(4-氯-3-甲苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶9)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(55mg，32％)。
δ(400MHz，CDCl3)：2.39(s，3H)；3.71(s，2H)；6.49(dd，J1＝2.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.58(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.08-7.13(m，1H)；7.19-7.26(m，1H)；7.32-7.37(m，2H)；7.62(s，1H)；7.79(s，1H)；8.06(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H).
实施例160.2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2.(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401711
用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.30g)和(3，5-二甲氧基苯基)乙酰氯(0.567g，2.64mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(188mg，35％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.71(s，2H)；3.79(s，6H)；6.41-6.44(m，1H)；6.45-6.48(m，2H)；6.49(dd，J1＝2.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)；7.32(d，J＝3.6Hz，1H)；7.61(d，J＝1.6Hz，1H)；7.80(d，J＝1.6Hz，1H)；8.08(bs，1H)；8.59(s，1H)；8.63(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例161.2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401721
向(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)乙酸(0.299g，1.10mmol)和催化量的DMF的二氯甲烷(2.2mL)溶液中加入草酰氯(105μL，1.21mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂得到(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)乙酰氯，无需进一步纯化直接用于下一步。用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)乙酰氯(0.320g，1.10mmol)得到2-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作为洗脱剂来提纯，得到黄色固体标题化合物(86mg，41％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.67(s，2H)；3.90(s，3H)；5.16(s，2H)；6.49-6.51(m，1H)；6.58(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.82-6.94(m，3H)；7.20-7.26(m，1H)；7.30-7.36(m，3H)；7.42-7.45(m，2H)；7.62(s，1H)；7.81(s，1H)；7.99(bs，1H)；8.57(s，1H)；8.63(d，J＝2.8Hz，1H)。
中间体57.[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸甲酯
向(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙酸(5.0g，18mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入浓缩硫酸(1mL)，反应加热回流过夜。在减压下除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)，盐水(50mL)洗涤并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到米白色固体[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸甲酯。
MS(M+)：286
中间体58.(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯
向中间体57(5.22g，18mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入钯碳(0.52g，1.83mmol)。在氢气气氛和室温下将混合物搅拌7小时。使用Celite过滤钯碳并在减压下除去溶剂。得到油状(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.40g，64％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.57(s，2H)；3.71(s，3H)；3.86(s，2H)；6.79-6.89(m，3H)。
中间体59.[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基)]乙酸甲酯
向中间体58(0.33g，1.7mmol)的DMF(2mL)溶液中加入环丁基溴(0.165mL，1.75mmol)和碳酸铯(0.56g，1.75mmol)。在65℃加热反应过夜。冷却混合物，用10％盐酸(25mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤混合的有机萃取物，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体标题化合物(100mg，23％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.59-1.72(m，1H)；1.77-1.89(m，1H)；2.20-2.28(m，2H)；2.39-2.51(m，2H)；3.55(s，2H)；3.69(s，3H)；3.86(s，3H)；4.62(qt，J＝7.0Hz，1H)；6.70(d，J＝8.0Hz，1H)；6.76(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.79(s，1H)。
中间体60.[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基)]乙酸
将中间体59(0.17g，0.67mmol)和氢氧化锂(72mg，1.72mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在减压下除去有机溶剂，用乙酸酸化所得水溶液至pH＝5，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。干燥有机层(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂得到油状[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基)]乙酸(0.16g，99％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.64-1.71(m，1H)；1.72-1.86(m，1H)；2.17-2.39(m，2H)；2.40-2.50(m，2H)；3.57(s，2H)；3.85(s，3H)；4.63(qt，J＝7.0Hz，1H)；6.68(d，J＝8.0Hz，1H)；6.75(dd，J1＝8.0 Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.79(s，1H)。
实施例162.2-[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基)]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
向中间体60(0.21g，0.89mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(0.11g，0.89mmol)和催化量的DMF。反应混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入实施例1标题化合物(135mg，0.59mmol)和吡啶(71mg，0.89mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时并用二氯甲烷(8mL)稀释。用水(2×8mL)，盐水(8mL)洗涤有机层，并干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，然后用硅胶进行二次柱层析，以二氯甲烷/乙腈(10％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基)]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(29mg，11％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.71(s，2H)；3.88(s，3H)；4.67(q，J＝7.0Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.57(m，1H)；6.74(m，1H)；6.83(m，2H)；7.35-7.26(m，1H)；7.62(m，1H)；7.81(m，AH)；8.08(bs，1H)；8.61(m，2H)。
中间体61.4-(二氟甲氧基)-3-甲氧苯甲醛
将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(2.7g，0.013mol)，2-氯-2，2-二氟乙酸钠(4.8g，0.031mol)和碳酸铯(72mg，0.018mol)在DMF(14mL)和水(14mL)中的溶液在100℃加热3.5小时。混合物用浓硫酸酸化并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到油状4-(二氟甲氧基)-3-甲氧苯甲醛(2.41g，91％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.76(s，3H)；6.49(t，JF-H＝74.0Hz，1H)；7.11(d，J＝8.0Hz，1H)；7.27(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.31(d，J＝1.7Hz，1H)；9.74(s，1H)。
中间体62.[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]甲醇
向在0℃下冷却的中间体61(2.0g，0.013mol)溶液的四氢呋喃(25mL)溶液和甲醇(5mL)中，加入少量硼氢化钠(0.62g，0.016mol)。混合物在室温下搅拌30分钟，在0℃下冷却并加入氯化铵溶液(25mL)。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取粗产物。用水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到油状标题化合物(2.7g，99％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.85(s，3H)；4.63(s，2H)；6.52(t，JF-H＝75.0Hz，1H)；6.86(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；6.98(d，J＝2.0Hz，1H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)。
中间体63.4-(氯甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯
向中间体62(1.46g，7.1mmol)的二氯甲烷(20mL)冷溶液中加入吡啶(1.43g，18mmol)和甲烷磺酰氯(1.57g，13.7mmol)。反应在室温下搅拌11小时。混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液(40mL)中，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用碳酸氢钠饱和溶液(2×15mL)，1N盐酸(2×15mL)，盐水(1×15mL)洗涤混合的有机萃取物，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到油状4-(氯甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯(1.2g，60％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.60(s，3H)；4.56(s，2H)；6.55(t，JF-H＝75.0Hz，1H)；6.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.01(d，J＝2.0Hz，1H)；7.13(d，J＝8.0Hz，1H)。
中间体64.[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙腈
向中间体63(0.15g，0.69mmol)的二甲基亚砜(1.6mL)溶液中加入氰化钠(40mg，0.82mmol)。混合物在室温下搅拌7小时。反应物倒入水中(10mL)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。得到标题化合物(144mg，98％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.71(s，2H)；3.84(s，3H)；6.53(t，JF-H＝75.0Hz，1H)；6.83(s，1H)；6.88(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.10(d，J＝8.0Hz，1H)。
中间体65.[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸
将溶于1N氢氧化钠(20mL)中的中间体64(0.60g，2.8mmol)混悬液在110℃下加热3.5小时。所得溶液用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×5mL)洗涤混合的萃取物，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来提纯，得到[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸(0.31g，48％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.63(s，2H)；3.87(s，3H)；6.53(t，JF-H＝75.0Hz，1H)；6.83(s，1H)；6.87(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)；7.11(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例163.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-4-(二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401761
用实施例162描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.11g)和中间体65(0.16g，0.70mmol)得到。用硅胶进行柱层析，并用二氯甲烷/乙腈(5％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-4-(二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(31mg，15％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.75(s，2H)；3.89(s，3H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.55(t，J＝75.2Hz，1H)；6.58(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.95-6.86(m，2H)；7.16(d，J＝7.9Hz，1H)；7.33(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.62(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.79(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.15(bs，1H)；8.58(bs，1H)；8.62(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)。
实施例164.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401771
向(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸(0.199g，0.88mmol)和催化量的DMF的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(84μL，0.968mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂得到(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氯，无需进一步纯化直接用于下一步。用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氯(0.215g，0.88mmol)得到N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到红色固体标题化合物(27mg，14％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.72(s，2H)；3.86(s，3H)；3.88(s，6H)；6.50(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.53(s，2H)；6.58(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.33(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.61(dd，J1＝2.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)；7.80(d，J＝0.8Hz，1H)；8.11(bs，1H)；8.60(s，1H)；8.63(dd，J1＝2.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)。
中间体66.(3，4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯
用对中间体57描述的步骤从(3，4-二甲氧基苯基)乙酸得到米白色固体(3，4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.74g，88％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.52(s，2H)；3.69(s，3H)；3.92(s，6H)；6.81(s，3H)。
中间体67.2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯
在-78℃下氮气气氛中，将1.6M正丁基锂的己烷(4.83mL，7.74mmol)溶液加入到搅拌的二异丙胺(1.18mL，8.40mmol)的四氢呋喃(7mL)的溶液中。15分钟后，在-78℃下缓慢加入中间体66(1.0g，4.75mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液，并在相同温度下搅拌1小时。然后加入碘代甲烷(0.59mL，9.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，随后加热至室温。反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂得到棕色油状2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(1.03g，97％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.46(d，J＝7.0Hz，3H)；3.64(s，3H)；3.65(q，J＝7.0Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.89(s，3H)；6.82(s，3H)。
中间体68.2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
用对中间体60描述的步骤从中间体67(1g，4.45mmol)得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(4.74g，88％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.51(d，J＝7.0Hz，3H)；3.66(q，J＝7.0Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.89(s，3H)；6.80-6.97(m，3H)。
实施例165.2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401781
向2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(0.185g，0.88mmol)和催化量的DMF的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(84μL，0.968mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂得到2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氯，无需进一步纯化直接用于下一步。用实施例153描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.1g)和2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰氯(0.201g，0.88mmol)得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(2∶8)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(178mg，96％)。
δ(400MHz，CDCl3)：1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；3.68(q，J＝7.0Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.89(s，3H)；6.49(dd，J1＝2.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)；6.82-6.91(m，3H)；7.31(d，J＝2.4Hz，1H)；7.60(d，J＝0.8Hz，1H)；7.79(d，J＝0.8Hz，1H)；8.00(bs，1H)；8.61(d，J＝2.4Hz，1H)；8.63(s，1H)。
实施例166.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯酰胺
Figure A20048004145401791
向实施例1标题化合物(0.20g，0.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加2入吡啶(89mg，1.06mmol)和苯甲酰氯(0.15g，1.06mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，并加入更多的吡啶(0.13g，1.6mmol)和苯甲酰氯(0.22g，1.5mmol)。在室温下再反应96小时。用二氯甲烷稀释(50mL)该溶液，用水(20mL)，l％氢氧化钠(2×20mL)洗涤，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷作为洗脱剂，然后用硅胶进行二次柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯酰胺(0.16g，49％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.52(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.61(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.38(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.63-7.5(m，3H)；7.66(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.83(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.98(m，2H)；8.67(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.78(s，1H)；8.81(bs，1H)。
实施例167.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基苯酰胺
Figure A20048004145401801
向实施例1标题化合物(0.14g，0.62mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(30mg，1.23mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入3，4-二甲氧基苯酰氯(0.49g，2.47mmol)的DMF(4mL)溶液。反应在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(25mL)溶解粗产物，用10％氢氧化钠(2×25mL)，水(2×25mL)洗涤，并干燥(用Na2SO4)，在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂，然后用乙醚研磨来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基苯酰胺(48mg，13％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.97(s，3H)；3.99(s，3H)；6.51(m，1H)；6.61(m，1H)；6.95(m，1H)；7.39(m，1H)；7.55(m，2H)；7.66(m，1H)；7.82(bs，1H)；8.66(m，1H)；8.77(m，1H)；8.80(bs，1H)。
实施例168.2，6-二氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯酰胺
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.25g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2，6-二氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯酰胺(0.38g，82％)。
δ(400MHz，CDCl3)：6.51-6.48(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(m，2H)；7.62(m，2H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例169.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-糠酰胺
Figure A20048004145401812
用实施例166描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-糠酰胺(210mg，65％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.51(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.61(m，2H)；7.36(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.38(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.57(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.66(dd，J14.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.82(m，1H)；8.66(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.70(s，1H)；8.96 (bs，1H)。
实施例170.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]噻吩-2-甲酰胺
用实施例166描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]噻吩-2-甲酰胺(195mg，58％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.51(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)；6.61(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.18(dd，J1＝5.2Hz，J2＝3.9Hz，1H)；7.38(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.67-7.64(m，2H)；7.76(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.81(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.65(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.6Hz，1H)；8.68(bs，1H)；8.71(s，1H)。
实施例171.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]烟酰胺
用实施例166描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]烟酰胺(43mg，13％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.69(m，1H)；6.77(m，1H)；7.56(m，2H)；7.98(m，2H)；8.37(m，1H)；8.60(bs，1H)；8.80(m，2H)；9.15(bs，1H)；11.75(s，1H)。
实施例172.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]异烟酰胺
用实施例166描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用二氯甲烷/二乙醚研磨提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]异烟酰胺(43mg，36％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.53(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.61(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.38(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.65(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.85-7.78(m，3H)；8.66(m，1H)；8.74(s，1H)；8.86(m，2H)；8.91(bs，1H)。
实施例173.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1-萘甲酰胺
Figure A20048004145401832
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.22g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1-萘甲酰胺(0.44g，87％)。
δ(400MHz，CDCl3)：6.51-6.48(m，AH)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(m，4H)；7.62(m，5H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例174.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]喹啉-2-甲酰胺
Figure A20048004145401841
用实施例2描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]喹啉-2-羧酰胺(0.32g，67％)。
δ(400MHz，CDCl3)：6.51-6.48(m，1H)；6.60-6.58(m，1H)；7.34(m，4H)；7.62(m，4H)；7.79(s，1H)；8.13(bs，1H)；8.58(s，1H)；8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例175.(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺
Figure A20048004145401842
用实施例20描述的步骤从实施例21的标题化合物(0.30g)，(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(2.24g，10.8mmol)和吡啶(6mL，74mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(0.3％)作为洗脱剂，然后用乙醚研磨来提纯，得到米白色固体(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺(0.15g，27％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.26(s，3H)；2.76(s，3H)；3.81(s，3H)；3.83(s，3H)；6.24(s，1H)；6.75(s，1H)；7.32-6.99(m，6H)；7.64(d，J＝15.5Hz，1H)；7.98(s，1H)；8.51(s，1H)。
实施例176和177.2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺和2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401851
实施例176
Figure A20048004145401852
实施例177
用实施例21描述的步骤从中间体4(0.51g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(从0.5％至2％)作为洗脱剂，然后用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.16g，27％)和2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-胺(0.30g，51％)。
实施例176：δ(250MHz，CDCl3)：5.25(bs，2H)；6.55-6.57(m，1H)；6.99(s，1H)；7.25(s，1H)；7.60(s，1H)；7.92(s，1H)。
实施例177：δ(250MHz，CDCl3)：6.67-6.68(m，1H)；6.70(s，1H)；7.32(s，1H)；7.52(bs，2H)；7.89(s，1H)；7.99(s，1H)；8.86(s，1H)。
实施例178.N-[2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401861
用实施例2描述的步骤从实施例176的标题化合物(0.11g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(从0.5％至1％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(95mg，70％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1-27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.50(c，J＝7.6Hz，2H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)；7.46(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.64(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.96(s，2H)；8.26(bs，1H)；8.72(s，1H)。
实施例179.2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401862
用实施例2描述的步骤从实施例176的标题化合物(0.10g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己醇(1∶1)作为洗脱剂，然后用乙醚/正己烷研磨来提纯，得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(74mg，42％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.75(s，2H)；3.90(s，6H)；6.57(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.89(bs，2H)；7.42(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.62(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.96(s，2H)；8.20(bs，1H)；8.72(s，1H)。
实施例180.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401871
用实施例2描述的步骤从实施例177的标题化合物(0.15g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(0.5％)作为洗脱剂，然后用乙醚研磨提纯，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(95mg，56％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J＝7.4Hz，3H)；6.76(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.51(d，J＝3.7Hz，1H)；7.98(bs，1H)；8.07(d，J＝1.0Hz，1H)；8.64(s，1H)；9.02(d，J＝1.0Hz，1H)；11.36(s，1H)。
中间体69.3-氧代-3-(1，3-噻唑-2-基)丙酸乙酯
用对中间体35描述的步骤从2-乙酰噻唑(5.0g)得到。通过在减压下蒸馏，得到油状标题化合物(4.4g，56％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.23(t，3H)；4.15(m，4H)；7.71(d，J＝5.3Hz，1H)；7.99(d，J＝5.3Hz，1H)。
中间体70.2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇
用对中间体36描述的步骤从中间体69(2.30g)和中间体1(2.00g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇(1.3g，46％)。
δ(250MHz，CDCl3)：6.76-6.78(m，1H)；6.87(m，1H)；7.62(s，1H)；8.05(m，1H)；8.09(m，2H)；12.92(bs，1H)。
中间体71.4-氯-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶
用对中间体15描述的步骤从中间体70(2.80g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(3％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体4-氯-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶(1.87g，62％)。
MS(M+)：263
实施例181.2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401881
用实施例48描述的步骤从中间体71(1.87g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(从2％至5％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(1.30g，74％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.66(dd，Jl＝3.3Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.04(s，1H)；7.17(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.6Hz，1H)；7.30(bs，2H)；7.88-7.87(m，1H)；7.93(d，J＝3.0Hz，1H)；8.03(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例182.N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401882
用实施例2描述的步骤从实施例181的标题化合物(0.22g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(0.22g，90％)。
δ(250MHz，CDCl3)：1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；2.48(c，J＝7.6Hz，2H)；6.59(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.40(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.55(d，J＝3.3Hz，1H)；7.64(m，1H)；8.02(d，J＝3.3Hz，1H)；8.13(bs，1H)；8.78(s，1H)。
实施例183.3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺
Figure A20048004145401891
用实施例14描述的步骤从实施例181的标题化合物(0.2g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(1％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺(86mg，24％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.72(t，J＝7.6Hz，2H)；3.02(t，J＝7.6Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.86(s，3H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.79-6.76(m，3H)；7.39(d，J＝3.3Hz，1H)；7.56(d，J＝3.3Hz，1H)；7.63(m，1H)；8.03(d，J＝3.3Hz，1H)；8.05(bs，1H)；8.77(s，1H)。
实施例184.2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-胺
用实施例54描述的步骤从中间体4(0.2g)得到。用硅胶进行柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(7∶3)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-胺(0.27g，89％)。
δ(250MHz，CDCl3)：5.09(bs，2H)；6.62-6.46(m，3H)；7.28-7.17(m，2H)；7.57-7.47(m，2H)。
实施例185.N-(2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A20048004145401902
用实施例2描述的步骤从实施例184的标题化合物(0.2g)得到。用硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(7∶3)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体N-(2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺(0.22g，60％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.72(s，2H)；3.90(2s，6H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.57(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.83(m，1H)；6.88(m，2H)；7.32(m，2H)；7.60(m，2H)；8.12(bs，1H)；8.34(s，1H)。
中间体72.N-[6-氯-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺
用实施例2描述的步骤从中间体4(0.89g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷/甲醇(从0.5％至1％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体N-[6-氯-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺(1.03g，95％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.21(s，3H)；6.56-6.57(m，1H)；7.29(d，J＝3.8Hz，1H)；7.60(m，1H)；8.03(s，1H)；8.29(bs，1H)。
实施例186.6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401911
向中间体72(0.15g，0.63mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入2-三丁基锡烷基(stannanyl)苯并噻唑(0.32g，0.76mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(90mg，0.13mmol)。在90℃下将混合物搅拌过夜，并加入更多的三丁基锡烷基苯并噻唑(0.30g，0.70mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(70mg，0.10mmol)。在80℃搅拌该混合物6小时。使用Celite过滤粗反应，在减压下除去溶剂。将残渣溶于氯仿(25mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)，水(2×25mL)，盐水(25mL)洗涤所得溶液，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，使用乙酸乙酯/正己烷(从3∶7至2∶3)作为洗脱剂来纯化，得到N-[6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-乙酰胺(0.15g，71％)。在70℃下，将所得固体在甲醇(5mL)和15％盐酸(10mL)中水解3小时，然后用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(2％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体标题化合物(93mg，71％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：6.69(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.22(m，2H)；7.41(bs，2H)；7.56(m，2H)；7.90(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)；8.12(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)；8.20(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)。
中间体73.2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇
向叔丁醇钾(0.57g，6.03mmol)的丁醇(2mL)溶液中加入中间体69(0.85g，4.26mmol)和中间体8(0.75g，4.69mmol)。混合物在135℃下加热3小时。将反应倒入水中(20mL)并用10％盐酸(25mL)酸化。过滤所得固体，用水(2×25mL)洗涤并干燥。得到米白色固体标题化合物(0.64g，50％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.45(s，3H)；6.38(d，J＝2.8Hz，1H)；6.77(s，1H)；7.44(d，J＝2.8Hz，1H)；7.98(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝2.8Hz，1H)。
中间体74.4-氯-2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶
用对中间体15描述的步骤从中间体73(0.63g)得到。用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体4-氯-2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶(0.44g，66％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.41(s，3H)；6.15(d，J＝4.8Hz，1H)；7.31(d，J＝3.2Hz，1H)；7.53(d，J＝3，.2Hz，1H)；7.81(s，1H)；8.03(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例187.2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401921
用实施例48描述的步骤从中间体74(0.25g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.12g，53％)。
δ(250MHz，DMSO-d6)：2.38(s，3H)；6.29(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)；6.99(m，1H)；7.08(d，J＝3.4Hz，1H)；7.28(bs，2H)；7.93(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)；8.03(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)。
中间体75.6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-醇
用对中间体73描述的步骤从中间体69(1.00g)和中间体13(0.98g)得到。用iwtyh乙醚研磨提纯，得到米白色固体标题化合物(0.44g，66％)。
MS(M+)：261
中间体76.4-氯-6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶
用对中间体15描述的步骤从中间体75(0.45g)得到。用硅胶进行柱层析，以二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体4-氯-6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶(0.48g，99％)。
MS(M+)：279
实施例188.6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-醇
Figure A20048004145401931
用实施例48描述的步骤从中间体76(0.25g)得到。用乙醚研磨提纯，得到米白色固体6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-醇(94mg，40％)。
δ(250MHz，CDCl3)：5.08(bs，2H)；7.10(s，IH)；7.14(dd，J1＝4.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)；7.46(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz 1H)；7.52(d，J＝3.3Hz1H)；7.96(d，J＝3.3Hz，1H)；8.01(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)。
实施例189.2-(3，4-二-甲氧基苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401941
用实施例2描述的步骤从实施例116的标题化合物(0.14g)得到。用硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(从1∶1至纯乙酸乙酯)作为洗脱剂来纯化，得到米白色固体2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(0.17g，75％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.73(s，2H)；3.89(s，3H)；3.90(s，3H)；6.59(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.82(m，1H)；6.87(m，2H)；7.39(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.52(d，J＝3.3Hz，1H)；7.63(m，1H)；8.00(d，J＝3.3Hz，1H)；8.26(bs，1H)；8.50(s，1H)。
中间体77.6-氨基-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇
向叔丁醇钾(2.5g，22.24mmol)的丁醇(12.7mL)溶液中加入氰基乙酸乙酯(2.37mL，22.24mmol)和噻唑-2-甲脒(HCl)(1.82g，11.12mmol)。混合物在135℃下加热3小时。蒸发溶剂并用水(50mL)稀释残余物。加入乙酸中和水溶液，用乙醚(2×25mL)洗涤，并用Bond-Elut C18柱提纯。使用甲醇作为洗脱剂洗脱最终产品。用硅胶进行快速层析，用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂来进行最后的纯化，得到黄色固体6-氨基-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-醇(350mg，16％)。
δ(300MHz，DMSO-d6)：5.21(s，1H)，6.72(s，2H)，8.00-8.10(m，2H)，11.60(s，1H)。
中间体78.6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
将中间体77(687mg，3.54mmol)的磷酰氯(2.14mL，23.0mmol)溶液在100℃下加热2小时。在减压下除去溶剂，并用冰水处理所得残余物。用碳酸氢钠固体中和溶液并用氯仿(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)洗涤混合的有机萃取物，干燥(用Na2SO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色固体6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(122.4mg，16％)。
δ(300MHz，CDCl3)：5.37(bs，2H)；6.47(s，1H)；7.54(d，J＝3.1Hz，1H)；8.01(d，J＝3.1Hz，1H)。
实施例190.6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401951
将中间体78(122.4mg，0.58mmol)，吡唑(58.5mg，0.86mmol)和碳酸钾(118.9mg，0.86mmol)的DMSO(4mL)混悬液在150℃下搅拌6小时。反应时间过后，加入更多的吡唑(58.5mg，0.86mmol)和碳酸钾(118.9mg，0.86mmol)，并在150℃下搅拌混合物过夜。用水(25mL)稀释反应混合物并用氯仿(2×25mL)萃取。在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，然后用乙醚研磨提纯，得到米白色固体6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(50mg，35％)。
δ(300MHz，CDCl3)：5.30(bs，2H)；6.50(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.04(s，1H)；7.54(d，J＝3.0Hz，1H)；7.78(s，1H)；8.04(d，J＝3.3Hz，1H)；8.69(d，J＝1.9Hz，1H)。
实施例191.2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure A20048004145401952
用实施例150描述的步骤从实施例190的标题化合物(50mg)和3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(106μL，0.615mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇(75∶1)作为洗脱剂来提纯，得到固体泡沫2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺(35mg，40％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.74(s，2H)；3.89(s，6H)；6.53(dd，J1＝2.7Hz，J2＝1.4Hz，1H)；6.83(s，1H)；6.85-6.89(m，2H)；7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；7.83(m，1H)；8.03(d，J＝3.3Hz，1H)，8.26(s，1H)；8.66(m，1H)；8.77(s，1H)。
实施例192.2-(2-呋喃基)-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
将中间体71(0.2g，0.76mmol)在33％甲胺的乙醇(5mL)溶液中的混悬液在40℃下在压力反应器中加热2小时。在减压下部分除去溶剂。过滤所得固体，用乙醚洗涤(25mL)并干燥。得到米白色固体2-(2-呋喃基)-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(90mg，46％)。
δ(250MHz，CDCl3)：3.06(d，J＝5.2Hz，3H)；5.40(bs，1H)；6.55(dd，J1＝3.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.05(s，AH)；7.34(dd，J1＝3.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.52(d，J＝3.3Hz，1H)；7.61(dd，J1＝1.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)；7.96(d，J＝3.3Hz，1H)。
实施例193.N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401971
向中间体71(0.2g，0.76mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入氨甲基环丙烷(60mg，0.84mmol)和碳酸铯(0.27g，0.84mmol)。在80℃加热该混合物8小时。将溶液倒入水(75mL)中并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。所得的固体通过硅胶柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(从10％至20％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.11g，81％)。
δ(250MHz，CDCl3)：0.32-0.26(m，2H)；0.63-0.55(m，2H)；1.25-1.05(m，1H)；3.26(bs，2H)；5.48(bs，1H)；6.56-6.54(m，1H)；7.02(s，1H)；7.33(d，J＝3.3Hz，1H)；7.51(d，J＝3.0Hz，1H)；7.51(d，J＝3.0Hz，1H)；7.95(d，J＝3.3Hz，1H)。
实施例194.N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401972
用实施例193描述的步骤从中间体71(0.20g)得到。用硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(从20％至35％)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.13g，66％)。
δ(250MHz，CDCl3)：2.92(t，J＝6.9Hz，2H)；3.69(bs，2H)；3.86(s，3H)；3.87(s，3H)；5.24(bs，1H)；6.56-6.54(m，1H)；6.84-6.75(m，3H)；7.04(bs，1H)；7.33(d，J＝3.3Hz，1H)；7.51(d，J＝3.0Hz，1H)；7.61(bs，1H)；7.95(d，J＝3.3Hz，1H)。
实施例195.N-(环丙基甲基)-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401981
用实施例119描述的步骤从中间体52(100mg)和环丙基甲胺(81mg，98μL)得到。用10g硅Bond-Elut筒进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从1∶0至3∶7)来洗脱，然后用10g硅Bond-Elut筒进行二次柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从4∶1至3∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-(环丙基甲基)-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(85mg，75％)。
熔点：135.9-136.4℃。
δ(400MHz，CDCl3)：0.33(m，2H)；0.60(m，2H)；1.14(m，1H)；3.27(bs，2H)；5.48(bs，1H)；6.56-6.58(m，1H)；6.67(s，1H)；7.33(d，J＝3.1Hz，1H)；7.47(m，1H)；7.56(s，1H)；8.00(m，1H)。
实施例196.N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401982
用实施例119描述的步骤从中间体52(100mg)和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(207mg，192μL)得到。用10g硅Bond-Elut筒进行柱层析，用氯仿/甲醇(99∶1)来洗脱，然后用10g硅Bond-Elut筒进行二次柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从1∶0至3∶2)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(110mg，71％)。
熔点：83.0-83.8℃。
δ(400MHz，CDCl3)：2.94(t，J＝6.8Hz，2H)；3.70(bs，2H)；3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；5.30(bs，1H)；6.55-6.58(m，1H)；6.64(s，1H)；6.76-6.85(m，3H)；7.33(d，J＝3.2Hz，1H)；7.47(d，J＝2.7Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.99(d，J＝3.1Hz；1H)。
实施例197.6-(2-呋喃基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺
Figure A20048004145401991
用实施例119描述的步骤从中间体52(100mg)和2-吡啶-3-基乙胺(139mg，1.14mmol)得到。用10g硅Bond-Elut筒进行柱层析，用氯仿/甲醇(从纯氯仿至98∶2)洗脱，然后用10g硅Bond-Elut筒进行二次柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(从1∶1∶0至1∶1∶0.1)作为洗脱剂来提纯，得到油状6-(2-呋喃基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(103mg，77％)。
δ(400MHz，CDCl3)：3.02(t，J＝7.2Hz，2H)；3.75(bs，2H)；5.30(bs，1H)；6.58(dd，J1＝3.5Hz，J2＝2.0Hz，1H)；6.66(s，1H)；7.25-7.28(m，1H)；7.35(d，J＝3.5Hz，1H)；7.48(d，J＝3.1Hz，1H)；7.56(s，1H)；7.60(m，1H)；8.01(d，J＝3.1Hz，1H)；8.51(m，1H)；8.56(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例198.6-(2-呋喃基)-N-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(*相对反式构型)
Figure A20048004145402001
用实施例119描述的步骤从中间体52(100mg)和反-2-苯基环丙胺(187mg，1.40mmol)得到。用10g硅Bond-Elut筒进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从1∶10至6∶4)洗脱，得到固体泡沫6-(2-呋喃基)-N-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(*相对反式构型)(115mg，84％)。
熔点：90.0-91.9℃。
δ(400MHz，CDCl3)：1.32-1.37(m，1H)；1.46-1.51(m，1H)；2.15-2.20(m，1H)；2.81(bs，1H)；5.82(bs，1H)；6.56(m，1H)；6.93(s，1H)；7.19-7.38(m，6H)；7.47(m，1H)；7.54(s，1H)；7.99(m，1H)。
实施例199.[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶4-基]氨基甲酸乙酯
用实施例139描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.79g)得到。用硅胶进行柱层析，用氯仿作为洗脱剂，然后用制备HPLC/MS提纯，得到米白色固体[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸乙酯(45mg，2％)。
熔点：121.3-121.8℃。
δ(400MHz，CDCl3)：1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；4.30(q，J＝7.2Hz，2H)；6.49(m，1H)；6.58(m，1H)；7.34(d，J＝3.1Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.64(s，1H)，7.79(s，1H)，8.37(s，1H)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
中间体79.环戊基甲基4-硝基苯基碳酸酯
向0-5℃下和氮气气氛中冷却的溶于不含乙醇的氯仿(5mL)中的环戊基甲醇(0.54mL，4.99mmol)和吡啶(0.60mL，7.43mmol)的溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.26g，6.24mmol)溶于不含乙醇的氯仿所得的溶液。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时并用氯仿(150mL)稀释。用水(50mL)，2N盐酸(40mL)，水(2×50mL)，4％碳酸氢钠(2×40mL)和水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。所得油状物在乙醚/异丙醚混合物中在0-5℃下搅拌1小时得到固体，过滤，用异丙醚洗涤并丢弃该固体。混合过滤母液，用等体积的正己烷稀释，在室温下搅拌15分钟。过滤所得固体并在减压下浓缩母液得到油状环戊基甲基4-硝基苯基碳酸酯(1.04g，78％)。
δ(300MHz，CDCl3)：1.23-1.40(m，2H)；1.56-1.74(m，4H)；1.77-1.89(m，2H)；2.32(h，J＝9.0Hz，1H)；4.19(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz 2H)；8.29(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例200.环戊基甲基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯
Figure A20048004145402011
向在-78℃下氮气气氛中冷却的实施例1标题化合物(0.34g，1.51mmo1)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.18mL，1.89mmol)。30分钟后，在-78℃下加入中间体79(0.5g，1.89mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液。反应混合物在-78℃下保持30分钟，加热至室温并在此温度下搅拌68小时。反应混合物倒入水中(150mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(用Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂来纯化，得到固体泡沫环戊基甲基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(180mg，34％)。
熔点：60.0-61.3℃。
δ(400MHz，CDCl3)：1.24-1.34(m，2H)；1.54-1.68(m，4H)；1.74-1.82(m，2H)；2.22-2.32(m，1H)；4.13(m，2H)；6.50(m，1H)；6.59(m，1H)；7.34(d，J＝3.1Hz，1H)；7.63(m，1H)；7.64(s，1H)；7.79(s，1H)；8.36(s，1H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例201.[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苄基酯
用实施例200描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.79g)和苄基氯甲酸酯(0.2mL，1.40mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂来提纯，然后用HPLC/MS提纯，得到米白色固体[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苄基酯(38mg，10％)。
δ(400MHz，CDCl3)：5.27(s，2H)；6.49(m，1H)；6.57(dd，J1＝3.5Hz，J2＝1.6Hz，1H)；7.30-7.44(m，6H)；7.62(s，1H)；7.73(s，1H)；7.80(s，1H)；8.38(s，1H)；8.64(d，J＝2.7Hz，1H)。
中间体80.3，4-二甲氧基苄基4-硝基苯基碳酸酯
用对中间体79描述的步骤从3，4-二甲氧基苄醇(0.50g，2.97mmol)得到。用乙醚/异丙醚(1∶2)混合物研磨，然后用乙醚二次研磨来提纯，得到标题化合物(0.71g，71％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.91(s，3H)；3.92(s，3H)；5.24(s，2H)；6.89(d，J＝8.4Hz，1H)；6.99(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；7.38(d，J＝9.3Hz，2H)；9.28(d，J＝9.3Hz，2H)。
实施例202.3，4-二甲氧基苄基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯
Figure A20048004145402031
用实施例200描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.20g)和中间体80(0.37g，1.10mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从2∶1到0∶1)作为洗脱剂来提纯，得到米白色固体3，4-二甲氧基苄基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(90mg，24％)。
熔点：147.8-148.5℃。
δ(400MHz，CDCl3)：3.88(s，3H)；3.91(s，3H)；5.21(s，2H)；6.50(m，1H)；6.58(m，1H)；6.85-7.01(m，3H)；7.33(m，1H)；7.62(s，1H)；7.68(s，1H)；7.80(s，1H)；8.38(s，1H)；8.65(m，1H)。
中间体81.4-硝基苯基吡啶-3-基甲基碳酸酯
用对中间体79描述的步骤从吡啶-3-基甲醇(0.51g，4.63mmol)得到。用乙醚/二异丙醚(1∶2)混合物研磨，然后用乙醚二次研磨来提纯，得到标题化合物(0.57g，45％)。
δ(300MHz，CDCl3)：5.35(s，2H)；7.36(s，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz，2H)；7.75-7.83(m，1H)；8.29(d，J＝9.0Hz，2H)；8.64-8.65(m，1H)；8.71(s，1H)。
实施例203.吡啶-3-基甲基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯
Figure A20048004145402041
用实施例200描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.375g)和中间体81(0.57g，2.06mmol)得到。用乙醚研磨来纯化，得到米白色固体吡啶-3-基甲基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(0.26g，43％)。
熔点：253.6-255.8℃。
δ(400MHz，DMSO-d6)：5.29(s，2H)；6.66(s，1H)；6.74(s，1H)；7.45(m，2H)；7.88-7.96(m，3H)；8.23(s，1H)；8.57(s，1H)；8.69(s，1H)；8.77(s，1H)；11.17(s，1H)。
中间体82.4-甲氧基苯基4-硝基苯基碳酸酯
用对中间体79描述的步骤从4-甲氧基苯酚(0.50g，4.03mmol)得到。用异丙醚研磨提纯，然后用乙醚二次研磨，得到4-甲氧基苯基4-硝基苯基碳酸酯(0.79g，68％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.84(s，3H)；6.94(d，J＝9.0Hz，2H)；7.20(d，J＝9.0Hz，2H)；7.51(d，J＝9.0Hz，2H)；8.35(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例204.4-甲氧基苯基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯
Figure A20048004145402051
用实施例200描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.49g)和中间体82(0.78g，2.70mmol)得到。用硅胶进行柱层析，以正己烷/乙酸乙酯(从5∶2到2∶1)作为洗脱剂，然后用二乙醚/二异丙醚(1∶1)混合物研磨提纯，得到米白色固体4-甲氧基苯基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(0.11g，13％)。
熔点：171.9-173.0℃。
δ(400MHz，CDCl3)：3.82(s，3H)；6.49(m，IH)；6.61(m，1H)；6.92(m，2H)；7.13(m，2H)；7.37(d，J＝3.1Hz，1H)；7.65(m，1H)；7.77(s，1H)；7.94(s，1H)；8.40(s，IH)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
中间体83.3，4-二甲氧基苯基4-硝基苯基碳酸酯
用中间体79描述的步骤从3，4-二甲氧基苯酚(0.50g，3.24mmol)得到。用异丙醚研磨提纯，得到3，4-二甲氧基苯基4-硝基苯基碳酸酯(0.96g，92％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.90(s，6H)；6.82(s，1H)；6.85-6.91(m，2H)；7.51(d，J＝9.0Hz，2H)；8.32(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例205.3，4-二甲氧基苯基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯
Figure A20048004145402061
用实施例200描述的步骤从实施例1的标题化合物(0.54g)和中间体83(0.95g，2.98mmol)得到。用硅胶进行柱层析，用正己烷/乙酸乙酯(从2∶1到1∶2)作为洗脱剂，然后用制备HPLC/MS来提纯，得到米白色固体3，4-二甲氧基苯基[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(46mg，5％)。
δ(300MHz，CDCl3)：3.89(s，3H)；3.90(s，3H)；6.49(dd，J1＝2.7Hz；J2＝1.6Hz，1H)；6.61(dd，J1＝3.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)；6.72-6.90(m，3H)；7.38(d，J＝3.3Hz；AH)；7.66(m，1H)；7.78(m，1H)；8.05(s，1H)；8.40(s，1H)；8.65(d，J＝2.7Hz，1H)。
方案8
Figure A20048004145402062
实施例206.N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-2-甲氨基乙酰胺
向5mL二氯甲烷中加入0.3g(1.3mmol)实施例1化合物(即化合物1)，0.22g氯乙酰氯(0.20mmol，1.5eq)和0.16g吡啶。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用5mL饱和碳酸氢钠冷却促灭并萃取；水溶液用另外5mL二氯甲烷清洗。合并有机层并用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(0.4g，100％粗收率)。
向1mL DMF中加入100mg上述所得产品，50mg甲胺盐酸盐和100mg碳酸钾。在80℃加热反应混合物6小时。用制备LC-MS提纯分离。馏出物浓缩，再次溶解于二氯甲烷中并用稀氨水萃取以除去TFA。以硫酸钠干燥有机层，浓缩得到浅黄色固体(25mg，25.4％收率)。
LCMS(APCI)m/z299.0(MH+)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.52(s，3H)，3.43(s，2H)，6.48-6.50(m，1H)，6.57-5.59(m，1H)；7.36(d，J＝3.3Hz，1H)，7.64-7.65(m，1H)，7.80(s，1H)，8.62-8.67(m，2H)，9.97(s，1H)。
实施例207.2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺
向5mL二氯甲烷加入0.3g(1.3mmol)实施例1化合物(即化合物1)，0.22g氯乙酰氯(0.20mmol，1.5eq)和0.16g吡啶。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用5mL饱和碳酸氢钠溶液促灭并萃取；水溶液用另外5mL二氯甲烷清洗。合并有机层并用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(0.4g，100％粗收率)。
向1mL DMF中加入100mg上述所得产品，1.0mL二甲胺的THF(2.0M)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。用制备LC-MS提纯分离。馏出物浓缩，再次溶解于二氯甲烷中，并用稀氨水萃取以除去TFA。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体(50mg，48.6％收率)。
LCMS(APCl)m/z313.0(MH+)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.48(s，6H)，3.32(s，2H)，6.46-6.48(m，1H)，6.54-6.56(m，1H)，7.32(s，1H)，7.61(s，1H)，7.77(s，1H)，8.55-8.60(m，2H)，10.0(s，1H)。
实施例208.2-甲氨基-N-(2-(5-甲基-呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺
用实施例187的产品(即化合物187)为原料，按照实施例206的步骤得到所述化合物。混合物用RPHPCL-MS提纯，得到19.5mg TFA盐形式的产物。
LCMS(APCl)m/z330.0(MH+)。
实施例209.2-二甲氨基-N-(2-(5-甲基-呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺
Figure A20048004145402082
用实施例187的产物(即化合物187)为原料，按照实施例207的步骤得到所述化合物。混合物用RPHPCL-MS提纯，得到28.0mg TFA盐形式的产品。
LCMS(APCl)m/z330.0(MH+)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.45(s，3H)，2.99(s，3H)，3.40(m，3H)，4.05(s，2H)，6.21(d，J＝3.3Hz，1H)，7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)。
方案9
Figure A20048004145402091
实施例210.N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺
向3mL THF中加入200mg(1.5mmol，1eq)3-吡啶基乙酸，200mg(1.1eq)草酰氯，然后加入一滴DMF。反应混合物在室温下搅拌1小时。用氮气流除去溶剂，残余物重悬在3mL二氯甲烷中，然后用苯胺和0.2mL吡啶。反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用3mL饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，使用95％氯仿，4.9％甲醇以及0.1％氨进行制备TLC板提纯。得到白色固体。
LCMS(APCl)m/z377.9(MH+)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.45(s，3H)，3.78(s，2H)，6.18-6.20(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝3.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.58(s，2H)，8.69(s，1H)。
实施例211.N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺
根据实施例210描述的步骤，如方案9所示制备化合物211。
LCMS(APCl)m/z392.0(MH+)。
δ(300MHz，CDCl3)：2.45(s，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，6.18-6.20(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.31(d，J＝3.3Hz，1H)，7.54(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57-7.60(m，1H)，8.02(d，J＝3.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.49(d，J＝3.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.70(s，1H)。

Claims (34)

1.通式(I)化合物或其药物可接受的盐
其中
R1和R2独立地表示任意被一个或多个取代基取代的单环或多环杂芳基，所述取代基选自：卤原子，直链或支链的任意取代的低级烷基、环烷基、羟基，直链或支链的任意取代的低级烷氧基、-SH，直链或支链的任意取代的低级烷硫基、氰基、-NR′R″、-CO2R′，其中R′和R″各自独立地表示氢原子、或直链或支链的任意取代的低级烷基，或者R′和R″及其相连的氮原子一起形成环基；
R3表示选自-COR4、-CON(R4)R5、-COOR4和-R6的基团；
其中R4表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G选自任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；且
R5表示氢原子或低级烷基、环烷基或苄基；或者
R4和R5及其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和的环，该环任意被一个或多个低级烷基、环烷基或苄基取代；
且R6表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤素原子或者被一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
Figure A2004800414540003C1
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G选自任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
其条件是，所述化合物不属于以下化合物：
2，6-联吡啶-4-基嘧啶-4-胺、4-(3-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2，5-二甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶、4-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶和4-(2，5-二甲基苯胺)-2，6-二(2-吡啶基)嘧啶。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R6表示选自以下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
●下式所示的基团：
其中：
m、o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G选自任意被一个或多个卤原子或者一个或多个以下取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基选自低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧羰基和腈基；
其条件是，当p，m和o同时为0时，G不是任意取代的芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示单环杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、嘧啶基以及吡啶基，这些基团任意被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤原子，直链或者支链的任意取代的低级烷氧基，以及直链或者支链的任意取代的低级烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1表示单环杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、噻唑基以及吡啶基，这些基团任意被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤原子，直链或者支链的任意取代的低级烷氧基，以及直链或者支链的任意取代的低级烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1表示单环杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基和吡唑基，这些基团任意被一个或多个选自卤原子，以及直链或者支链的任意取代的低级烷基的取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1表示未取代的呋喃基。
7.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R2表示单环杂芳基，其选自吡唑基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、咪唑基以及三唑基，这些基团任意被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤原子，直链或者支链的任意取代的低级烷氧基，以及直链或者支链的任意取代的低级烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2表示单环杂芳基，其选自吡唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、噻吩基以及三唑基，这些基团任意被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤原子，直链或者支链的任意取代的低级烷氧基，以及直链或者支链的任意取代的低级烷基。
9.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R4和R6独立地表示选自如下的基团：
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子取代；
●下式所示的基团：
Figure A2004800414540006C1
其中：
o和p独立地为0或1；
n和q独立地选自0-6的整数；
Ra和Rb独立地为氢原子或低级烷基；
G选自任意被一个或多个卤原子或者一个或多个低级烷氧基取代的环烷基、芳基或杂芳基；
且R5表示氢原子。
10.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R4和R6独立地表示选自如下的基团：
●氢原子，
●直链或支链的低级烷基，其任意被一个或多个卤原子取代；
●选自环烷基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯氧基烷基和杂芳氧基烷基的基团，这些基团任意被一个或多个卤原子、一个或多个低级烷基、或者一个或多个低级烷氧基取代；
且R5表示氢原子。
11.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R3表示氢原子或者选自式-COR4的基团；其中R4表示下式的基团：
其中，
n是选自0或1的整数；
G是选自苯基或杂芳基的基团，该苯基和杂芳基任意被一个或多个卤原子、一个或多个低级烷基、或者一个或多个低级烷氧基取代。
12.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R1是2-呋喃基，并且R2是任意被一个或多个低级烷基取代的吡唑基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R3表示氢原子或选自式-COR4的基团；其中R4表示下式的基团：
其中，
n是选自0或1的整数；
G是选自苯基或杂芳基的基团，该苯基和杂芳基任意被一个或多个卤原子、一个或多个低级烷基、或者一个或多个低级烷氧基取代。
14.如权利要求1所述的化合物，选自：
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丙烷-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环丁烷-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环己烷-羧酰胺；
3-环戊基-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺；
(2S)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-环丙烷羧酰胺；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-甲基-3-苯基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]2-甲基-丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-环丙烷羧酰胺；
3-环戊基-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯基丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-苯氧基丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3基-乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3基-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
N-{2-(2-呋喃基)-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}-丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(5-溴-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(5-氯-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-环戊基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-苯基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3，3，3-三氟-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-苯氧基-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-基]乙酰胺；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3，3，3-三氟-N-[2-(2-噻吩基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(3-甲基-2-噻吩基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3，3，3-三氟-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-丙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-2-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺；
N-[2-(1H-吡唑-1-基)-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-乙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
3，3，3-三氟-N-[2-吡啶-3-基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-胺；
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]丙酰胺；
6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(2R)-2-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺}丙烷-1-醇；
3-{[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺}丙烷-1-醇；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二胺；
2-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，4--二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶-4-胺；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-(2-呋喃基)-N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
2-(2-呋喃基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶-4-胺；
N-(环丙基甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
(2R)-2-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}-丙烷-1-醇；
3-{[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基}丙烷-1-醇；
N-(2-氨基乙基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]胺；
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
N-(3-苯丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶-4-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基甲酸乙酯；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基]脲(*相应的反式结构)；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-丙脲；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-异丙脲；
N-环戊基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(4-甲氧基-苯基)脲；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-N′-(2-苯乙基)-脲；
N-苯基-N′-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]脲；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基丁酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，3-二甲基-丁酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]环戊烷-羧酰胺；
2-氯-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲氧基-苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-(1，3-二苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-(3，4-二羟苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-氯-3-甲苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶4-基]乙酰胺；
2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-[3-(苯氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-[4-(环丁氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)乙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
2，6-二氟-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-2-糠酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]烟酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]异烟酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-1-萘甲酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-基]丙烯酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺；
2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]丙酰胺；
2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-胺；
N-(2，6-二-2-呋喃基嘧啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；
6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-呋喃基)嘧啶-4-胺；
2-(5-甲基-2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
6-(1，3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺；
2-(2-呋喃基)-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-(环丙基甲基)-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(2-呋喃基)-6-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-(环丙基甲基)-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-(2-呋喃基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
6-(2-呋喃基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺；
6-(2-呋喃基)-N-[(1S*，2R*)-2-苯基环丙基)]-2-(1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(*相应的反式结构)；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸乙酯；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸环戊基甲酯；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苄酯；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸3，4-二甲氧基苄酯；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸4-甲氧基苯酯；以及
[2-(2-呋喃基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸3，4-二甲氧基苯酯。
15.用于治疗病理疾病状态或疾病的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述病理疾病状态或疾病易于通过对腺苷受体的拮抗作用而得到改善。
16.如权利要求15所述的用于治疗病理疾病状态或疾病的化合物，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、过敏反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、硬皮症关节炎、其它自身免疫疾病、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
17.用于治疗病理疾病状态或疾病的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述病理疾病状态或疾病易于通过对腺苷A2A受体的拮抗作用而得到改善。
18.如权利要求17所述的用于治疗病理疾病状态或疾病的化合物，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
19.药物组合物，包含与药物可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物。
20.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗易于通过对腺苷受体的拮抗作用而得到改善的病理疾病状态或疾病。
21.如权利要求20所述的化合物用途，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤，过敏反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、硬皮症关节炎、其它自身免疫疾病、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
22.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗易于通过对腺苷A2A受体的拮抗作用而得到改善的病理疾病状态或疾病。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
24.治疗个体的病理疾病状态或疾病的方法，所述病理疾病状态或疾病易于通过对腺苷受体的拮抗作用而得到改善，所述方法包括对所述个体给予有效量的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤，过敏反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、硬皮症关节炎、其它自身免疫疾病、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
26.治疗个体的病理疾病状态或疾病的方法，所述病理疾病状态或疾病易于通过对腺苷A2A受体的拮抗作用而得到改善，所述方法包括对所述个体给予有效量的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述病理疾病状态或疾病是局部缺血、室上性心律失常、帕金森病、亨廷顿病、诸如腿多动综合征的肌张力障碍、诸如那些由长期使用精神抑制药和多巴胺能药导致的疾病的运动障碍、或者睡眠障碍。
28.组合产品，包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物；以及用于同时、单独或后续使用的选自如下的另一化合物：
(a)L-DOPA，(b)多巴胺拮抗剂，(c)多巴胺脱羧酶抑制剂，(d)儿茶酚-O-转甲基酶抑制剂和(e)单胺氧化酶抑制剂。
29.如权利要求1所述的化合物，其中R3是-COR4。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R2是吡唑基，取代的吡唑基、噻唑基或者取代的噻唑基，并且R1是呋喃基或者取代的呋喃基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R2是吡唑基或者噻唑基，并且R1是呋喃基或者甲基呋喃基。
32.如权利要求29所述的化合物，其中R4是单烷基氨基烷基或者二烷基氨基烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨基乙酰胺；
2-二甲基氨基-N-(2-呋喃-2-基-6-吡唑-1-基-嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-甲基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基)乙酰胺；及
2-二乙基氨基-N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]乙酰胺。
34.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物是N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基-丙酰胺，或者N-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-噻唑-2-基-嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺。
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