CN1951905B - 一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，以赖氨酸为原料，在碱性pH＝7～11条件下与金属盐类发生α-氨基掩蔽反应生成中间产物，再与甲基化试剂在ε-氨基上反应生成季铵化赖氨酸衍生物，接着跟络合剂发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品，利用阳离子树脂交换柱进行吸附，后经洗涤纯化获得成品；特征是采用氨水作为pH值的调节剂。在阳离子树脂交换柱进行吸附过程中，将反应产物昆布氨酸混合溶液通过多级离子交换柱的分离去杂-解蔽-再分离去杂而提纯得到高纯度昆布氨酸。本发明首先从根本上控制副反应的发生，最大程度上控制副产物的来源；其次，采用多级离子交换柱分离提纯技术来达到获得更高纯度昆布氨酸产品的目的。

Description

一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，具体地说就是在整个昆布氨酸制备过程中采用无毒、环保型化工原料和特殊工艺条件，不仅保证了昆布氨酸作为医药或食品添加剂的质量要求，同时真正确保了昆布氨酸为绿色产品。

背景技术

海带中含有一种具有特殊生理作用的非蛋白氨基酸，即N-三甲基赖氨酸，因昆布是海带的别称，故N-三甲基赖氨酸亦称昆布氨酸。昆布氨酸具有特殊的降血压功效，通过降低胆固醇、降低血脂、防止血管粥样硬化作用预防高血压和脑溢血的发生。所以，昆布氨酸是对人体安全的绿色心脑血管原料药。

海带中昆布氨酸的含量仅有万分之三，如果从海带中萃取，不仅造成大量污染，还因造价昂贵而无工业生产价值。通过人工模拟合成的方法生产昆布氨酸是实现昆布氨酸工业化生产的必然途径。中国发明专利申请CN97123269.5公开了一种昆布氨酸的制备方法，但合成过程中采用有毒的碳酸铜、硫酸二甲酯和硫化氢作为原料，不仅会造成厂区和环境的严重污染，而且还难以保证作为药品的昆布氨酸的品质，所得昆布氨酸的纯度仅能达到60％，且含有难以去除的硫化氢异味。

科技兴国与可持续性发展战略的实施要求人类在生产的过程中要大力提倡绿色化学或清洁化学(Green Chemistry、Clean Chemistry)工艺。中国发明专利申请CN200410024504.3公开了一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产与应用方法，其根据绿色化学的原理通过引入新试剂和新的技术提出了对环境友好的昆布氨酸的清洁化合成路线和生产工艺。但该方法仍存在昆布氨酸纯度不高和难以控制的缺陷。主要原因在于：L-赖氨酸与重金属离子形成络合物的络合反应中采用强碱如氢氧化钠等作为pH调节剂，一方面在反应过程中很难控制pH值在适合的范围内，另一方面氢氧化钠极易与重金属离子形成难溶性盐类。难溶性盐类不仅混在反应体系中难以去除影响产物的纯度，而且L-赖氨酸的α-氨基掩蔽反应不完全，使得副产物增多也影响产品纯度。

再者，中国发明专利CN200410024504.3采用单级离子交换柱分离提纯昆布氨酸产物混合体系，由于混合体系中含有难溶性金属氢氧化物、未反应的赖氨酸原料、金属氨羧络合物、一甲基化赖氨酸、二甲基化赖氨酸、酯化赖氨酸、可溶性无机盐等多种杂质，使得单级离子交换柱一职多能、负荷超重，所以提纯效果较差，产品纯度不能达到98％以上。

发明内容

本发明作为上述现有技术一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产与应用方法的改进技术，主要任务在于解决现有技术中，在L-赖氨酸与重金属离子形成络合物的络合反应中采用强碱作为pH调节剂所带来技术缺陷，提供一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，其采取更为适宜的pH调节剂，能够解决现有技术中强碱pH调节剂易与重金属离子形成难溶化合物影响络合反应完成，进而造成产品纯度较低的难题，有利于进一步提高产品的纯度。

其技术解决方案是：

一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，以赖氨酸为原料，在碱性pH＝7～11条件下与金属盐类发生α-氨基掩蔽反应生成中间产物，再与甲基化试剂在ε-氨基上反应生成季铵化赖氨酸衍生物，接着跟络合剂发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品，利用阳离子树脂交换柱进行吸附，后经洗涤纯化获得成品；采用氨水作为上述pH值的调节剂。

在上述阳离子树脂交换柱进行吸附过程中，将反应产物昆布氨酸混合溶液通过多级离子交换柱的分离去杂-解蔽-再分离去杂而提纯得到高纯度昆布氨酸。

上述分离去杂采取分段式多级阳离子交换柱进行，在解蔽前先用一级柱分离除去未参与反应的副产物，再将解蔽后形成的含有金属氨羧络合物的昆布氨酸混合溶液通过二级柱分离除去金属氨羧络合物而得到高纯度昆布氨酸产物。

本发明首先从根本上控制副反应的发生，最大程度上控制副产物的来源；其次，采用多级离子交换柱分离提纯技术来达到获得更高纯度昆布氨酸产品的目的。具体说明如下：

昆布氨酸的合成有以下几步完成：

1、络合反应

此步反应会因pH值不适合生成重金属难溶性盐污染物，也会因重金属难溶性盐导致α-氨基掩蔽反应进行不完全而影响甲基化反应。

2、甲基化反应

α-氨基掩蔽反应进行不完全会导致甲基化试剂量的不足，不仅会发生酯化反应副反应，还会使ε-氨基甲基化反应不完全，使得副产物一甲基化产物、二甲基化产物量的增加从而降低昆布氨酸的纯度。

3、解蔽反应

此步主要副产物是重金属离子与氨羧络合剂的络合物。

可见，络合反应步骤是控制产物纯度的关键步骤，也是此后能分离提纯高纯度昆布氨酸的基础。本发明将此作为切入点和突破点，所提出的改进型技术方案，经实验验证，与现有技术相比具有以下有益效果：

(1)以氨水替代强碱作为络合反应中的pH调节剂，反应中可形成氨水-氯化铵缓冲体系，不仅pH易于控制在7～11之间，而且没有不溶性金属氢氧化物析出，彻底解决了强碱易与重金属离子形成难溶化合物影响络合反应完成，造成产品纯度较低的难题。

(2)利用多级离子交换柱代替单级离子交换柱技术，即将反应产物昆布氨酸混合溶液通过多级离子交换柱的分离去杂-解蔽-再分离去杂而提纯得到高纯度昆布氨酸。这种分段式多级离子交换柱技术在解蔽前先用第一柱分离除去未参与反应的赖氨酸原料、一甲基化赖氨酸、二甲基化赖氨酸、酯化赖氨酸等副产物，再将解蔽后形成的含有金属氨羧络合物的昆布氨酸混合溶液通过二级柱分离除去金属氨羧络合物而得到高纯度昆布氨酸产物。彻底解决了一步式、单柱负荷超重的不到高纯度昆布氨酸的关键技术。

具体实施方式

实施例1：

在100L反应釜中，先加入70公斤蒸馏水，在搅拌下将18公斤L-赖氨酸盐酸盐加入反应釜中溶解完全后，加入氨水调节pH值为7，再将25公斤硫酸锌徐徐加入，60℃恒温反应1、1.5或2小时，让赖氨酸与锌离子反应完全；继而与28公斤碳酸二甲酯反应得到昆布氨酸混合溶液。

将昆布氨酸络合物混合溶液通过强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸络合物，洗涤除去赖氨酸、一甲基化赖氨酸、二甲基化赖氨酸等杂质。

将脱附得到的昆布氨酸络合物溶液加入14公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应得昆布氨酸混合溶液，将此混合溶液通过第二根强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸，洗涤除去金属氨酸络合物等杂质，获得高纯度昆布氨酸溶液，减压真空蒸馏得纯度为98.3％的昆布氨酸晶体。

实施例2：

在500L反应釜中，先加入360公斤蒸馏水，加入氨水调pH值为9，在搅拌下将95公斤L-赖氨酸盐酸盐加入反应釜中溶解，加入氨水再次调pH值9、10或11，再加入105公斤硫酸锌，60℃恒温反应1、1.5或2小时，让赖氨酸与锌离子反应完全；继而与121公斤碳酸二甲酯反应得到昆布氨酸混合溶液。

将昆布氨酸络合物混合溶液通过强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸络合物，洗涤除去赖氨酸、一甲基化赖氨酸、二甲基化赖氨酸等杂质。

将脱附得到的昆布氨酸络合物溶液加入72公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应得昆布氨酸混合溶液，将此混合溶液通过第二根强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸，洗涤除去金属氨酸络合物等杂质，获得高纯度昆布氨酸溶液，减压真空蒸馏得纯度为98.1％的昆布氨酸晶体。

实施例3：

在500L反应釜中，先加入360公斤蒸馏水，加入氨水调pH值为11，在搅拌下将95公斤L-赖氨酸盐酸盐加入反应釜中溶解，加入氨水再次调pH值9、10或11，再加入105公斤硫酸锌，60℃恒温反应1、1.5或2小时，让赖氨酸与锌离子反应完全；继而与121公斤碳酸二甲酯反应得到昆布氨酸混合溶液。

将昆布氨酸络合物混合溶液通过强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸络合物，洗涤除去赖氨酸、一甲基化赖氨酸、二甲基化赖氨酸等杂质。

将脱附得到的昆布氨酸络合物溶液加入72公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应得昆布氨酸混合溶液，将此混合溶液通过第二根强酸性阳离子树脂交换柱吸附昆布氨酸，洗涤除去金属氨酸络合物等杂质，获得高纯度昆布氨酸溶液，减压真空蒸馏得纯度为98.1％的昆布氨酸晶体。

Claims (3)

1.一种高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，以赖氨酸为原料，在pH＝7～11条件下与金属盐类发生α-氨基掩蔽反应生成中间产物，再与甲基化试剂在ε-氨基上反应生成季铵化赖氨酸衍生物，接着跟络合剂发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品，利用阳离子树脂交换柱进行吸附，后经洗涤纯化获得成品；其特征在于：采用氨水作为上述pH值的调节剂。

2.根据权利要求1所述的高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，其特征在于：在所述阳离子树脂交换柱进行吸附过程中，将反应产物昆布氨酸混合溶液通过多级离子交换柱的分离去杂-解蔽-再分离去杂而提纯得到高纯度昆布氨酸。

3.根据权利要求2所述的高纯度昆布氨酸的清洁化生产方法，其特征在于：所述分离去杂采取分段式多级阳离子交换柱进行，在解蔽前先用一级柱分离除去未参与反应的副产物，再将解蔽后形成的含有金属氨羧络合物的昆布氨酸混合溶液通过二级柱分离除去金属氨羧络合物而得到高纯度昆布氨酸产物。