CN1938315B - 吡啶衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对细胞因子的生产具有抑制作用的新颖吡啶衍生物，所述细胞因子的生产与炎性反应相关，因此认为所述化合物可以用作治疗与炎症、免疫、慢性炎症相关的疾病的治疗剂以及具有抗炎和止痛作用的治疗剂。此外，本发明涉及制备上述化合物的方法以及含有上述化合物的药物组合物。

Description

吡啶衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及对已知与炎性反应相关的细胞因子生产具有抑制作用的新颖吡啶衍生物，由此它们可以被用作治疗涉及炎症、免疫、慢性炎症的疾病的治疗剂以及具有抗炎和止痛作用的治疗剂。此外，本发明涉及制造上述化合物的方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术
炎性反应，主体的一种防御性机制，由非常复杂的通过炎症或者损伤的免疫学感知而引发的生物学信号转导组成，并且通过多种炎性细胞因子介导。一般而言，由于异常行为破坏正常组织使其产生上述炎性反应的疾病被称为“炎性疾病”，在全世界范围内已经对其进行了广泛地研究以阐明它的详细机制。此外，炎性细胞因子的增加与多种自身免疫疾病相关。
与炎症相关的信号传导系统是一系列的磷酸化作用-脱磷酸作用连锁反应，并且大体上被分为三个阶段：1)开始阶段，用生物膜受体将炎症信号带入生物膜内，从而引发一系列的信号传导连锁反应；2)终止阶段，通过细胞核内的转录因子控制编码与炎症相关的蛋白质的基因表达；和3)中间阶段，由一系列的在开始阶段和终止阶段之间发生联系的信号转导连锁反应组成。
在开始阶段，熟知的炎症信号因子的实例为肿瘤坏死因子(TNF；还被称为TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)。在终止阶段，熟知的炎症信号因子的实例为活化蛋白质-1(AP-1；活化蛋白质-1)、核转录因子卡巴B(NFkB)和活化T细胞核因子(NFAT)。中间阶段的连锁反应并没有很好地得到确定，但是似乎脂皮质蛋白、环加氧酶-1、2和PLA2都涉及此阶段。
关于主要在活化巨噬细胞和T细胞中产生的炎症引发因子TNF-α，它是最有效的炎性细胞因子，并且刺激其它炎性细胞因子(比如IL-1、IL-6和IL-8)以及转录因子(比如NK-kB和c-jun/Ap-1)的产生。事实上，TNF-α与炎性疾病或者免疫相关疾病的发展有关，比如与中毒性休克综合症、胰岛素-依赖性糖尿病、多发性脑脊髓硬化症、风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎有关。特别是，TNF-α还与慢性炎性疾病有关，比如牛皮癣性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、成年型斯提耳病、多肌炎、皮肤肌炎和血管炎(比如贝切特病和韦格纳肉芽肿病)。IL-1也是一种可以与TNF-α相比的有效炎性细胞因子，它促进PLA22型基因、COX-2和iNOS的表达，并且因此增加PAF、PGE2和NO的产生，从而诱发炎性反应。IL-1α和IL-1β都与比如风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病的自免疫疾病相关。比如TNF-α的IL-1β还是脓毒性休克和心肺衰竭、急性呼吸性综合症和多种器官衰竭的重要介体。IL-6是产生在多种细胞中的多功能细胞因子，并且与以下多种疾病有关，比如多发性骨髓瘤、牛皮癣、绝经后骨质疏松症、CNS损伤、病毒和细菌性脑膜炎、卡斯尔曼病、肾小球肾炎、AIDS痴呆综合症、比如阿兹海默氏病的特定神经元疾病、特定白血病和系统性红斑狼疮。IFN-γ主要由T细胞和NK细胞产生，并且与移植物抗宿主病、哮喘以及其它炎性疾病(比如异位性疾病)有关。此外，IL-8与以下疾病有关，比如中风、心肌梗塞、急性呼吸困难综合症、损伤后多重器官、急性肾小球肾炎、皮炎、化脓性脑膜炎或者其它CNS衰竭、异常的血液透析和坏死性小肠结肠炎。
此外，已知前列腺素在炎性反应中起着重要作用。抑制前列腺素(特别是PGG2、PGH2和PGE2)的产生在研制抗炎剂中起着重要作用。例如，前列腺素的产生可以通过抑制由炎性细胞因子诱发的环加氧酶(COX)而得到抑制。因此，前列腺素的产生可以通过抑制细胞因子而得到抑制。
据此，如上所述，使细胞因子降低可以是治疗炎性疾病以及免疫相关疾病的良好方法。
最近，本发明发明人成功地合成了具有新颖结构的吡啶衍生物，并且发现这些新颖衍生物抑制与炎性反应相关的细胞因子的形成。特别是，它们对TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ和PGE2的产生具有优良的抑制作用。从而，本发明发明人发现本发明合成的新颖化合物对比如炎性疾病、免疫相关疾病和慢性炎性疾病的疾病具有优良的治疗学作用，以及它们可以被用作具有抗炎和止痛作用的试剂，由此完成了本发明。
据此，在优选的实施方案中，本发明提供了新颖的吡啶衍生物。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了制备上述吡啶衍生物的方法。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗与细胞因子有关的疾病的药物组合物，所述疾病比如是炎性疾病、免疫相关疾病和慢性炎性疾病，该药物组合物还可以被用作抗炎剂和止痛剂。
发明详述
本发明涉及下式1吡啶衍生物及其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、酰基、羟基、氨基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基氨基、C4-C9环烷基氨基、C4-C9杂环烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、酰氧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C10杂芳烷基、芳氧基和杂芳氧基；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7通过与相邻的取代基连接而独立地形成环；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、酰基、芳基、杂芳基、C1-C10芳烷基和C1-C10杂芳烷基；或者通过与相邻的R6或者R7的取代基连接形成环；
上述芳基选自苯基、萘基和稠合的苯基；
上述杂芳基和饱和杂环基团是具有1～3个选自氧、氮和硫原子的五边形或者六边形杂环；或者为稠合杂环；和
上述芳基和杂芳基是被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的取代基取代的芳基和杂芳基。
上述式1的吡啶化合物可以通过与酸反应而形成它们药学上可接受的盐，所述酸比如是盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸和酒石酸。
此外，上述式1的吡啶衍生物可以通过与碱金属离子(比如钠和钾离子)或者铵离子反应而形成它们药学上可接受的盐。因此，根据本发明制备的新颖化合物还包括上述式1吡啶化合物的药学上可接受的盐。
在本发明优选的实施方案中，上述式1的吡啶化合物如下所述：
即，在上述式1中，R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；或者相邻的R2和R3通过彼此连接而形成环；
R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；或者R4、R5、R6和R7通过与相邻的取代基连接而独立地形成环；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基；
所述杂芳基和饱和杂环基选自呋喃、噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和苯并二氧杂环戊烯；和
所述芳基和杂芳基是被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的取代基取代的芳基和杂芳基。
更具体而言，上述式1的吡啶化合物可以进一步如下所述。即，上述式1的吡啶化合物是：
3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
5-乙烯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯，
8-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-呋喃-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-噻吩-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-吡啶-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氯-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
6-甲基-8-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氯-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-对-甲苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-乙氧苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯氧基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苄基氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-乙酰基氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苯甲酰氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯，
8-甲氧基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-二甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-吗啉-4-基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-8-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-乙酰氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苯甲酰氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-羟基-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基-6-(噻吩-2-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-(呋喃-2-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
6-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-丙基-6-氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-吗啉-4-基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
N-(1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺，
3，4-二氢-2-氧杂-氮杂-菲-1-酮，
3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-硫酮，
(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2-苄基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
3-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
3-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2，8-二甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2-苄基-8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯，
8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-异丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯，
8-氯-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-异丙基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
和
它们药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了制备上述式1的吡啶衍生物的方法。
其中X和Y各自为氧原子的那些上述式1的本发明吡啶衍生物，可以根据以下反应方案1、2和3，通过3种不同的方法进行制备。
根据本发明，反应方案1简要说明了制备其中X和Y各自为氧原子的上述式1吡啶衍生物的第一种方法。
[方案1]
在上述反应方案1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如上述所定义，和M为碱金属原子，以及X1为卤原子。
在上述方法中用作原料的上述式2化合物可以通过已知的方法很容易地进行制备(J.Org.Chem.，Vol.41，No.15，2542，1976；Pharmazie，38(9)，591，1983)。
根据上述反应方案1中所示方法，首先将上述式2化合物溶于无水惰性非质子性溶剂中，在向其中滴加碱之后在约-100℃～约-40℃下进行搅拌，再将烷基酯(优选为甲酯(R6COOMe))滴加其中，并且在约-78℃～室温下使其反应约2～8小时，由此得到上述式3化合物。
在上述反应中，所用的非质子性溶剂包括四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环并且优选THF。所用的碱的实例包括二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)，并且优选LHMDS。
然后，向上述式3化合物中加入还原剂或者含有R7的金属试剂，并且使它们在约0℃～室温下进行反应，同时搅拌约6～12小时，由此得到上述式4的醇化合物。
所用还原剂的实例包括硼氢化钠(NaBH4)或者硼氢化锂(LiBH4)。
所用含有R7的金属试剂的实例包括由R7M表示的碱金属试剂或者由R7MgX1表示的格氏试剂，其中R7如上所定义，M表示比如锂、钾和钠的碱金属，X1表示卤原子。
然后，通过在浓HCl存在下回流约6～约12小时，使上述式4的醇化合物进行环化，由此最终得到上述式1化合物，其中X和Y各自表示氧原子。
以下反应方案2简要说明了第二种制备其中X和Y各自为氧原子的上述式1化合物的方法。
[方案2]
Figure G200480041948601D00091
在上述反应方案2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如上所定义。
根据上述反应方案2中所示方法，首先在无水惰性非质子性溶剂存在下，使上述式2化合物与由R6COR7(R6和R7如上所定义)表示烷基羰基化合物以及碱反应，由此得到上述式4化合物。
在上述反应中，所用非质子性溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)、乙醚和二氧六环，并且优选THF。
所用的碱的实例包括二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)，并且优选LHMDS。
然后，与上述反应方案1中同样，使上述式4的醇化合物进行环化，由此最终得到上述其中X和Y各自表示氧原子的式1化合物。
以下反应方案3简要说明了制备其中X和Y各自为氧原子的上述式1化合物的第三种方法。
[方案3]
Figure G200480041948601D00101
在上述反应方案3中，R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上所定义，并且X1为卤原子。
根据上述反应方案3中所示方法，首先在无水惰性非质子性溶剂存在下，使上述式2化合物与由ROCH2X1(R为C1-C6低级烷基、芳基或者芳烷基，优选为甲基、乙基或者苄基，X1为卤原子)所表示的烷氧基甲基化合物以及碱反应，从而得到上述式7化合物。
在上述反应中，所用非质子性溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)、乙醚和二氧六环，并且优选THF。
所用的碱的实例包括二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)，并且优选LHMDS。
然后，与上述反应方案1中相同，使上述式7化合物进行环化，由此最终得到其中X和Y各自表示氧原子的上述式1化合物。
以下反应方案3简要说明了制备上述式1化合物的第三种方法，其中R6和R7各自为氢原子，并且X和Y各自为氧原子。
在本发明的吡啶衍生物中，其中X为氧原子并且Y为N-R8的那些上述式1的本发明吡啶衍生物，可以根据以下反应方案4、5、6和7，通过4种不同的方法进行制备。
根据本发明，反应方案4简要说明了制备其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1吡啶衍生物的第一种方法。
[方案4]
在上述反应方案4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上所定义。
根据上述反应方案4中所示的方法，首先在有机溶剂存在下，使上述式4化合物与甲磺酰氯(MsCl)或者对-甲苯磺酰氯以及碱比如吡啶或者三乙胺(Et3N)反应，由此得到上述式5化合物。
在上述反应中，所述有机溶剂的优选实例为二氯甲烷(CH2Cl2)或者氯仿(CHCl3)。
然后，使上述式5化合物与由R8NH2表示的胺化合物反应，其中R8如上所定义，从而获得上述式6化合物，然后在酸性条件下(例如在含有盐酸或者硫酸的乙醇溶液中)使其进行环化，从而最终得到了其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物。
以下反应方案5简要说明了制备其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物的第二种方法。
[方案5]
Figure G200480041948601D00121
在上述反应方案5中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上所定义。
根据上述反应方案5所示方法，首先使其中X和Y各自表示氧原子的上述式1化合物与由R8NH2表示的胺化合物反应，其中R8如上所定义，从而获得上述式8化合物，然后使其进行环化，从而最终得到其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物。
在上述反应中，环化反应在有机溶剂比如四氢呋喃的存在下，通过与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应进行。
以下反应方案6简要说明了制备其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物的第三种方法。
方案6
在上述反应方案6中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上所定义，和R9为苄基或者4-甲氧苄基。
根据上述反应方案6中所示方法，其中R9为苄基或者4-甲氧基苄基的上述式1化合物首先在醇溶剂存在下，通过钯催化剂进行还原，或者在比如甲苯或者二氯甲烷的有机溶剂存在下，与比如对甲苯磺酸或者三氟醋酸盐的酸性试剂反应，从而得到上述式1化合物，然后使其进行环化，从而最终得到其中X为氧原子并且Y为NH的上述式1化合物。
然后，在比如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺的有机溶剂存在下，使其中X为氧原子并且Y为NH的上述式1化合物与由R8X(R8如上所定义和X为卤原子)表示的烷基化试剂以及碱(比如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钾和碳酸钠)反应，从而最终获得其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物。
以下反应方案7简要显示了制备其中X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1吡啶化合物的第四种方法。
[方案7]
在上述反应方案7中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、X和Y如上所定义，并且X1为卤原子。
根据上述反应方案7中所示方法，首先在比如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺的非质子性溶剂存在下，使其中R5为氢原子的上述式1化合物与N，N-二甲基甲酰胺醛缩二甲醇反应，从而获得上述式9化合物，然后在酸性条件下比如在硫酸或者乙酸中使式9化合物进行环化，由此得到上述式10化合物。
然后，在比如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺的有机溶剂存在下，使上述式10化合物与由R8X1(R8如上所定义和X1为卤原子)表示的烷基化试剂以及碱(比如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钾和碳酸钠)反应，从而得到上述式11化合物。
然后，在醇溶剂存在下，通过钯催化剂和氢气对上述式11化合物进行还原，从而获得其中R5、R6和R7各自为氢原子，X为氧原子和Y为N-R8的上述式1化合物。
同时，根据上述反应方案7，在醇溶剂存在下，通过使用钯催化剂和氢气对上述式10化合物还原时，还得到了其中R5、R6和R7各自为氢原子，X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物。
然后，在比如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺的有机溶剂存在下，使其中Y为NH的上述式1化合物与由R8X1(R8如上所定义和X1为卤原子)表示的烷基化试剂以及碱(比如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钾和碳酸钠)反应，从而获得其中R5、R6和R7各自为氢原子，X为氧原子并且Y为N-R8的上述式1化合物。
以下反应方案8简要说明了同时制备其中R5为氢原子并且X和Y各自为氧原子的上述式1吡啶化合物以及其中R5为氢原子并且X为氧原子和Y为NH的上述式1吡啶化合物的方法。
[方案8]
Figure G200480041948601D00141
在上述反应方案8中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、X和Y如上所定义。
根据上述反应方案8中所示方法，首先在醇溶剂存在下，使其中R5为氢原子的上述式4化合物与碱(比如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾)反应，从而得到上述式12化合物。
然后，在酸性条件下比如在磷酸中，通过使上述式12化合物进行环化，从而同时得到其中R5为氢原子并且X和Y各自为氧原子上述式1吡啶化合物，以及其中R5为氢原子、X为氧原子并且Y为NH的上述式1吡啶化合物。
以下反应方案9简要说明了制备其中X为硫原子并且Y为氧原子或者N-R8的上述式1吡啶化合物的方法。
[方案9]
在上述反应方案9中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X和Y如上所定义。
根据上述反应方案9中所示方法，在较高的温度下，使其中X为氧原子的上述式1化合物与硫化试剂(例如Lawesson′s试剂)反应，从而得到其中X为硫原子的上述式1化合物。
此外，根据本发明的吡啶化合物，其中R1、R2或者R3为氨基、C1-C10烷基氨基、C4-C9环烷基氨基、C4-C9杂环烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、C1-C6烷基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基的式1化合物可以通过以下方法得到制备。即，其中R1、R2或者R3各自为卤原子的式1化合物，可以通过在有机溶剂存在下与适宜的胺化合物反应，转化为其中R1、R2或者R3为氨基、C1-C10烷基氨基、C4-C9环烷基氨基、C4-C9杂环烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、C1-C6烷基磺酰基氨基或者芳基磺酰基氨基的式1化合物。在上述氨基化反应中，优选将三乙胺用作反应催化剂，和将乙醇或者乙腈用作反应溶剂。
此外，根据本发明的吡啶化合物，可以通过适当还原将其中R1、R2或者R3为苄基氨基或者4-甲氧基-苄基氨基的式1化合物转化为其中R1、R2或者R3为胺的式1化合物。上述还原可以在醇溶剂存在下，通过使用钯催化剂进行，或者作为一种替代方案，在比如甲苯或者二氯甲烷的有机溶剂存在下，通过使用酸性试剂(比如对甲苯磺酸或者三氟乙酸)进行。
此外，其中R1、R2或者R3为氨基的式1化合物可以转化为其中R1、R2或者R3为酰胺基、C1-C6烷基磺酰基氨基或者芳基磺酰基氨基的式1化合物。上述酰基化反应或者磺化反应可以在有机溶剂存在下，通过使用酰基化试剂或者磺化试剂以及比如三乙胺的碱进行。上述酰基化试剂的实例为酰基卤和酰化酸酐，而上述磺化试剂的实例为烷基磺酰卤化物和芳基磺酰卤化物。上述有机溶剂的实例为二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
此外，根据本发明的吡啶化合物，其中R1、R2或者R3为卤原子、C1-C6低级烷氧基、芳氧基或者酰氧基的式1化合物可以如下进行制备。
即，其中R1、R2或者R3各自为羟基的式1化合物可以通过使其与适宜的卤化试剂反应，转化为其中R1、R2或者R3各自为卤原子的式1化合物。上述卤化试剂的实例为磷酰氯、亚硫酰氯、三溴化磷、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺。
此外，可以通过适当烷基化将其中R1、R2或者R3为羟基的式1化合物转化为其中R1、R2或者R3为C1-C6低级烷氧基、芳氧基或者酰氧基的式1化合物。上述烷基化方法可以在比如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺的有机溶剂存在下，使上述化合物与碱(比如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钾和碳酸钠)以及适宜的烷基化试剂反应而进行。此外，上述烷基化反应可以通过使适宜的酰化试剂与碱(比如三乙胺)在有机溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺和四氢呋喃)反应进行。
用于上述烷基化反应的试剂的实例为：用作烷基化试剂的烷基卤；烷基卤试剂可以与酸性试剂而非碱一起使用；而酰基卤和酰化酸酐可以用作酰化试剂。
此外，根据本发明的吡啶化合物，其中R1、R2或者R3为C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10芳烷基或者C1-C10杂芳烷基的式1化合物可以由其中R1、R2或者R3为卤原子的式1化合物通过以下方法进行制备。即，其中R1、R2或者R3为C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10芳烷基或者C1-C10杂芳烷基的式1化合物，可以通过在有机溶剂存在下，使其中R1、R2或者R3为卤原子的式1化合物与铁催化剂(比如Fe(acac)3)和烷基化试剂或者芳基化试剂反应而进行制备。
上述烷基化试剂或者芳基化试剂优选为由RMgX1表示的格氏试剂，其中R为C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10芳烷基或者C1-C10杂芳烷基，X1为卤原子。
此外，其中R1、R2或者R3为羟基的式1化合物，可以通过在有机溶剂存在下使用钯催化剂(比如Pd(PPh3)4)以及适当的烷基化试剂或者芳基化试剂，转化为其中R1、R2或者R3为C2-C6低级烯基、芳基或者杂芳基的式1化合物。
在上述反应中，烷基化试剂或者芳基化试剂为由RSnR′3表示的烯基锡化合物、芳基锡化合物或者杂芳基锡化合物，其中R为C2-C6低级烯基、芳基或者杂芳基，R′为C1-C6低级烷基，优选为丁基。
此外，其中R1、R2或者R3为羟基的式1化合物，可以通过在有机溶剂(比如甲苯和苯)存在下使用钯催化剂(比如Pd(PPh3)4)以及碱(比如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾)和适当的烷基化试剂或者芳基化试剂，转化为其中R1、R2或者R3为芳基或者杂芳基的式1化合物。优选上述芳基化试剂为由RB(OH)2表示的芳基硼化合物或者杂芳基硼化合物，其中R为芳基或者杂芳基。
在另一实施方案中，本发明提供上述式1化合物及其药学上可接受的盐作为有效的治疗学组分。
本发明的药物组合物可以通过将上述式1化合物或者其药学上可接受的盐与一般载体、添加剂或者稀释剂包含在一起而被制备成适于口服和胃肠外给药的剂型。在制备口服制剂的情形中，可以将它配制成片剂、胶囊、液剂、糖浆剂和混悬剂。在制备胃肠外给药制剂的情形中，可以将它配制成用于腹膜内、皮下、肌内和经皮注射的制剂。
本发明的药物组合物用作抗炎和止痛剂的成人有效日剂量为约0.01～1,000mg/天，并且该日剂量可以取决于年龄、体重、性别、给药类型、健康状况和任何发生疾病的程度而变化。在经医生或者药师诊断之后，所述给药可以每日一次给药或者每日分为几等份给药。
在另一实施方案中，本发明提供了包含上述式1化合物或者其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗和预防疾病的用途。
即，本发明包括可以用作治疗炎性疾病、免疫疾病、慢性炎性疾病治疗剂以及抗炎和止痛剂的上述式1化合物或者其药学上可接受的盐，和包含上述化合物的药物组合物的医药用途。
本发明的药物组合物可以有效地用于治疗由TNF-α、IL-1α、IL-1β和IFN-γ引起的疾病。更具体而言，它在治疗以下疾病中是有效的，比如(i)炎性疾病或者免疫疾病，比如风湿性关节炎、多发性脑脊髓硬化症、克罗恩氏病、传染性肠道病(比如溃疡性结肠炎)、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、中毒性休克综合症、骨关节炎和胰岛素依赖型糖尿病；(ii)慢性炎性疾病，比如牛皮癣性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、成年型斯提耳病、多肌炎、皮肤肌炎、血管炎(比如贝切特病和韦格纳肉芽肿病)；并且它还可以有效地用作(iii)抗炎和止痛剂。此外，它在治疗以下疾病中也是有效的，比如肾小球肾炎、皮炎、哮喘、中风、心肌梗塞、急性呼吸困难综合症、术后多器官衰竭、化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、异常的血液透析综合征、脓毒性休克和绝经后骨质疏松症。
实施例
根据以下实施例可以更透彻地理解本发明，提出这些实施例是为了说明本发明，不应当将其视为是对本发明的限制。
实施例1：(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
将2.52g 4-甲基-烟腈溶于15mL无水THF中并且在-78℃下向其中滴加45mL 1M LHMDS，并且将其搅拌约1小时。在此温度下向上述混合物中滴加1.98mL碳酸二甲酯，将其搅拌约1小时。将上述混合物加热至0℃并且另外再搅拌约2小时。向上述混合物中加入5mL饱和氯化铵溶液，用300mL乙酸乙酯对其进行稀释。然后，将所得有机溶剂层用水和饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行过滤。所得滤液在减压下进行浓缩并且对所得残余物运行硅胶柱色谱，使用其中乙酸乙酯和己烷按1∶3体积比混合的乙酸乙酯和己烷混合洗脱液，从而得到3.21g(85％)无色油状的(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.75(d，1H，J＝5.1Hz)，7.41(d，1H，J＝5.1Hz)，3.89(s，2H)，3.77(s，3H).
实施例2：4-(2-羟基-乙基)-烟腈的合成
将1.58g(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯溶于18mL乙醇中并且在0℃下向其中缓缓加入682mg硼氢化钠，将其搅拌约2小时。向上述混合物中加入3mL饱和氯化铵溶液，用200mL乙酸乙酯对其进行稀释。然后，将所得有机溶剂层用水和饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行过滤。所得滤液在减压下进行浓缩并且对所得残余物运行硅胶柱色谱，使用其中二氯甲烷和甲醇按50∶1体积比混合的二氯甲烷和甲醇混合洗脱液，从而得到1.02g(74％)无色油状的4-(2-羟基-乙基)-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.69(d，1H，J＝5.4Hz)，7.39(d，1H，J＝5.4Hz)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，3.10(t，2H，J＝6.3Hz).
实施例3：3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
向765mg 4-(2-羟基-乙基)-烟腈中加入13.6mL浓HCl，并且在回流的同时对其搅拌约12小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，从而除去溶剂。将所得滤液溶于水中，用饱和碳酸氢钠溶液将所得水层进行碱化，然后用乙酸乙酯对其进行提取。然后，将所得有机溶剂层用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行过滤。所得滤液在减压下进行浓缩并且对所得残余物运行硅胶柱色谱，使用其中乙酸乙酯和己烷按1∶2体积比混合的乙酸乙酯和己烷混合洗脱液，从而得到760mg(98％)白色固体形式的3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.72(d，1H，J＝4.8Hz)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，4.58(t，2H，J＝6.0Hz)，3.08(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例4：(5-氰基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.88g 4，6-二甲基-烟腈而非4-甲基-烟腈，从而得到3.2g(77％)无色油状的(5-氰基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.25(s，1H)，3.83(s，2H)，3.76(s，3H)，2.63(s，3H).
实施例5：4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.7g(5-氰基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，从而得到1.5g无色油状的4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.23(s，1H)，3.97(t，2H，J＝6.3Hz)，3.04(t，2H，J＝6.3Hz)，2.61(s，3H).
实施例6：6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方式，但是使用981mg 4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，从而得到1.19g(99.4％)白色固体形式的6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，7.79(s，1H)，4.60(t，2H，J＝6.0Hz)，3.26(t，2H，J＝6.0Hz)，2.70(s，3H).
实施例7：(3-氰基-5-乙烯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.42g 4-甲基-5-乙烯基-烟腈而非4-甲基-烟腈，从而得到2.5g(74％)无色油状的(3-氰基-5-乙烯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.77(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝17.4Hz，11.1Hz)，5.78(d，1H，J＝17.4Hz)，5.60(d，1H，J＝11.1Hz)，3.95(s，2H)，3.74(s，3H).
实施例8：4-(2-羟基-乙基)-5-乙烯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.0g(3-氰基-5-乙烯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到1.04g(60％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-5-乙烯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.84(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝17.4Hz，11.1Hz)，5.96(d，1H，J＝17.4Hz)，5.55(d，1H，J＝11.1Hz)，3.61(t，1H，J＝6.6Hz)，3.04(t，2H，J＝6.6Hz).
实施例9：5-乙烯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用780mg 4-(2-羟基-乙基)-5-乙烯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到817mg(85％)白色固体形式的5-乙烯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.84(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝17.7Hz，11.1Hz)，5.81(d，1H，J＝17.7Hz)，5.59(d，1H，J＝11.1Hz)，4.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.09(t，2H，J＝6.0Hz)
实施例10：(2，6-二氯-3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.57g 2，6-二氯-4-甲基-烟腈而非4-甲基烟腈，由此得到1.8g(54％)无色油状的(2，6-二氯-3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，3.88(s，2H)，3.78(s，3H).
实施例11：2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用1.0g 2，6-二氯-(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到600mg(68％)无色油状的2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，3.88(s，2H)，3.78(s，3H).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，3.98(t，2H，J＝6.0Hz)，3.09(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例12：6，8-二氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用300mg 2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到270mg(90％)为浅黄色固体的6，8-二氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，4.60(t，2H，J＝6.0Hz)，3.10(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例13：(2，6-二-苄氧基-3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.05g 2，6-二-苄氧基-4-甲基-烟腈而非4-甲基烟腈，由此得到840mg(35％)无色油状的(2，6-二-苄氧基-3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，10H)，6.41(s，1H)，5.46(s，2H)，5.35(s，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，3H).
实施例14：2，6-二-苄氧基-4-(2-羟基-乙基)-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用500mg(2，6-二-苄氧基-3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到285mg(62％)无色油状的2，6-二-苄氧基-4-(2-羟基-乙基)-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(m，10H)，6.41(s，1H)，5.44(s，2H)，5.35(s，2H)，3.97(t，2H，J＝6.3Hz)，3.10(t，2H，J＝6.3Hz).
实施例15：6，8-二羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用200mg 2，6-二-苄氧基-4-(2-羟基-乙基)-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到98mg(98％)为固体油的6，8-二羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.48(s，1H)，4.44(t，2H，J＝6.3Hz)，2.88(t，2H，J＝6.3Hz).
实施例16：2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈的合成
将2-氯-4，6-二甲基-烟腈(2.5g，15.01mmol)溶于无水甲醇(70mL)中，在0℃下向其中加入甲醇钠(4.27g，75.03mmol)并且在氮气气氛下将其搅拌约10小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，然后用饱和氯化铵溶液对其进行中和，然后用150mL二氯甲烷提取两次。用无水硫酸钠对所得有机层进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(20％EtOAc/己烷)，由此得到2.41g(99％)白色固体形式的2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.45(s，3H)，4.01(s，3H)，6.68(s，1H).
实施例17：(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.3g 2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈而非4-甲基烟腈，由此得到3.03g(97％)(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.03(s，3H)，6.79(s，1H).
实施例18：4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.65g(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到2.04g(88％)4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(brt，1H，J＝5.4Hz)，2.48(s，3H)，3.00(t，2H，J＝6.3Hz)，3.92-3.97(m，2H)，4.02(s，3H)，6.78(s，1H).
实施例19：8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用430mg 4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到337mg(84％)8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.63(t，2H，J＝6.0Hz)，4.44(t，2H，J＝6.0Hz)，6.67(s，1H)，12.26(brs，1H).
实施例20：8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
在氮气气氛中，将8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(280mg，1.561mmol)溶于三氯氧磷(POCl3，2.5mL)中，并且将其加热回流约15小时。向上述混合物中加入20mL蒸馏水并且在0℃搅拌下通过缓缓加入饱和碳酸钠溶液对其进行中和，然后用100mL二氯甲烷(MC)提取两次。将所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(2％MeOH/MC)，由此得到273mg(89％)白色固体形式的8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，3.03(t，2H，J＝6.0Hz)，4.48(t，2H，J＝6.0Hz)，7.03(s，1H).
实施例21：6-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯的合成
将8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(280mg，1.561mmol)悬浮在无水二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中，随后按所述次序向其中滴加三乙胺(0.65mL，4.683mmol)和乙酸酐(0.44mL，4.683mmol)，并且在氮气气氛中，在70℃下将其搅拌约24小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，向其中加入20mL蒸馏水，然后用30mL二氯甲烷对其提取两次。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(2％MeOH/MC)，由此得到224mg(65％)白色固体形式的8-氯-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)，4.51(t，2H，J＝6.0Hz)，7.05(s，1H).
实施例22：8-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(324mg，1.809mmol)和无水碳酸钾悬浮在无水二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中，随后向其中滴加碘代甲烷(1.13mL，18.09mmol)，并且在氮气气氛中，在70℃下将其搅拌约4小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，向其中加入50mL蒸馏水，然后用40mL 10％MeOH/MC提取六次。用无水硫酸钠对所得有机层进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(10％MeOH/MC)，由此得到215mg(62％)为浅黄色固体的8-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(s，3H)，2.82(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(s，3H)，4.29(t，2H，J＝6.0Hz)，6.20(s，1H).
实施例23：2，4，6-三甲基-烟腈的合成
将2-氯-4，6-二甲基-烟腈(700mg，4.201mmol)和Pd(PPh3)4(243mg，0.210mmol)溶于20mL无水THF中，然后向其中加入甲基氯化锌(2M CH3ZnCl/THF，12.6mL，25.21mmol)，并且在氮气气氛下将上述溶液回流约40小时。将上述混合物加入到饱和EDTA溶液(50mL)中，并且在0℃搅拌的同时用碳酸钾对上述溶液进行中和，随后用150mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(25％EtOAc/己烷)，由此得到535mg(87％)白色固体形式的2，4，6-三甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，2.54(s，3H)，2.72(s，3H)，6.95(s，1H).
实施例24：(3-氰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2，4，6-三甲基-烟腈(530mg，3.625mmol)而非4-甲基烟腈，由此得到592mg(80％)为浅黄色油的(3-氰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57(s，3H)，2.74(s，3H)，3.75(s，3H)，3.80(s，2H)，7.06(s，1H).
实施例25：4-(2-羟基-乙基)-2，6-二甲基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用(3-氰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯(580mg，2.840mmol)而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到433(87％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-2，6-二甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70(t，1H，J＝5.7Hz)，2.56(s，3H)，2.73(s，3H)，3.03(t，2H，J＝6.3Hz)，3.97(q，2H，J＝6.0Hz)，7.05(s，1H).
实施例26：6，8-二甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用4-(2-羟基-乙基)-2，6-二甲基-烟腈(280mg，1.589mmol)而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到274mg(97％)白色固体形式的6，8-二甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H)，2.87(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6.0Hz)，4.45(t，2H，J＝6.0Hz)，6.92(s，1H).
实施例27：6-甲基-8-呋喃-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.265mmol)和Pd(PPh3)4(146mg，0.127mmol)溶于12mL无水甲苯中，向其中滴加2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.80mL，2.530mmol)，然后在氮气气氛中将上述溶液加热回流约15小时。在0℃搅拌的同时，向上述混合物中加入15mL 2％KF溶液和20mL蒸馏水，然后用50mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(5％EtOAc/MC)，由此得到225mg(78％)白色固体形式的6-甲基-8-呋喃-2-基-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.63(s，3H)，3.01(t，2H，J＝5.7Hz)，4.52(t，2H，J＝5.7Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.6，1.8Hz)，6.97(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝3.6，0.6Hz)，7.57((dd，1H，J＝1.8，0.6Hz).
实施例28：6-甲基-8-噻吩-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例27中相同的方法，但是使用2-(三丁基甲锡烷基)噻吩而非2-(三丁基甲锡烷基)呋喃，由此得到247mg(80％)白色固体形式的6-甲基-8-噻吩-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，4.51(t，2H，J＝5.7Hz)，6.92(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.9Hz)，7.45(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.70(dd，1H，J＝3.9，1.2Hz).
实施例29：6-甲基-8-吡啶-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例27中相同的方法，但是使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶而非2-(三丁基甲锡烷基)呋喃，由此得到228mg(75％)白色固体形式的6-甲基-8-吡啶-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.05(t，2H，J＝5.7Hz)，4.58(t，2H，J＝5.7Hz)，7.12(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，8.62-8.64(m，1H).
实施例30：8-(4-氟苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.265mmol)、4-氟苯基硼酸(265mg，1.898mmol)、Pd(PPh3)4(146mg，0.127mmol)和无水碳酸钾(350mg，2.530mmol)悬浮在10mL无水甲苯中，然后在氮气气氛中将上述悬浮液回流约15小时。在0℃搅拌的同时，向上述混合物中加入20mL饱和氯化铵溶液和10mL蒸馏水，然后用60mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(5％EtOAc/MC)，由此得到135mg(42％)为浅黄色固体的8-(4-氟苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，3.04(t，2H，J＝6.0Hz)，4.56(t，2H，J＝6.0Hz)，7.05(s，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.51-7.55(m，2H).
实施例31：8-(4-氯-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例30中相同的方法，但是使用4-氯苯基硼酸而非4-氟苯基硼酸，由此得到95mg(27％)为浅黄色固体的8-(4-氯-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，3.05(t，2H，J＝5.7Hz)，4.56(t，2H，J＝5.7Hz)，7.06(s，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.46-7.50(m，2H).
实施例32：6-甲基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.265mmol)悬浮在8mL无水乙腈中，随后按在此所述次序向其中加入1.0mL三乙胺和哌啶(0.19mL，1.898mmol)，然后在氮气气氛中将上述混合物加热回流约3小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，向其中加入10mL饱和氯化铵溶液和10mL蒸馏水，然后用30mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤并进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(10％EtOAc/MC)，由此得到296mg(95％)白色固体形式的6-甲基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(brs，6H)，2.37(s，3H)，2.86(t，2H，J＝5.7Hz)，3.48(brs，4H)，4.39(t，2H，J＝5.7Hz)，6.32(s，1H).
实施例33：6-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是向8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入吗啉而非哌啶，由此得到284mg(90％)白色固体形式的6-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.90(t，2H，J＝5.7Hz)，3.53(dd，4H，J＝5.1，4.2Hz)，3.82(dd，4H，J＝5.1，4.2Hz)，4.41(t，2H，J＝5.7Hz)，6.42(s，1H).
实施例34：6-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是向8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入1-甲基哌嗪而非哌啶，由此得到323mg(98％)白色固体形式的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.54(dd，4H，J＝5.1，4.8Hz)，2.88(t，2H，J＝5.7Hz)，3.57(dd，4H，J＝5.1，4.8Hz)，4.40(t，2H，J＝5.7Hz)，6.38(s，1H).
实施例35：8-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(200mg，1.012mmol)溶于5mL乙醇中，然后向其中加入4-氟苯胺(224.9mg，2.024mmol)并且在80℃下将其搅拌过夜。在减压下对上述混合物进行浓缩。对所得残余物运行硅胶柱色谱(20％EtOAc/己烷)，由此得到250mg(90％)为浅黄色固体的8-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.42(s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H).
实施例36：6-甲基-8-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向150mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐而非4-氟苯胺，由此得到170mg(70％)白色固体形式的6-甲基-8-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.30(s，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(t，J＝4.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(m，4H)，3.63(m，4H)，2.57(s，3H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例37：8-(4-氯-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向200mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-氯-苯胺而非4-氟-苯胺，由此得到342mg(94％)白色固体形式的8-(4-氯-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(s，3H).
实施例38：8-(4-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向120mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-三氟甲基-苯胺而非4-氟-苯胺，由此得到130mg(67％)白色固体形式的8-(4-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.67(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49(s，3H).
实施例39：6-甲基-8-对-甲苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向150mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-甲基-苯胺而非4-氟-苯胺，由此得到188mg(92％)为浅黄色固体的6-甲基-8-对-甲苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.49(t，J＝6.3Hz，2H)，2.92(t，J＝6.3Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例40：6-甲基-8-苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向130mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入苯胺而非4-氟-苯胺，由此得到145mg(87％)为浅黄色固体的6-甲基-8-苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，6.41(s，1H)，4.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(s，3H).
实施例41：6-甲基-8-乙氧苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向200mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c ]吡啶-1-酮中加入乙氧苯胺而非4-氟-苯胺，由此得到175mg(61％)白色固体形式的6-甲基-8-乙氧苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.33-7.18(m，5H)，6.21(s，1H)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(dt，J＝7.5，1.8Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例42：8-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
利用与实施例35中相同的方法，但是向120mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入3，4-亚甲二氧苄胺而非4-氟-苯胺，由此得到139mg(74％)白色固体形式的8-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，6.87-6.72(m，3H)，6.23(s，1H)，5.91(s，2H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H).
实施例43：4，6-二甲基-2-苯基-烟腈的合成
利用与实施例30中相同的方法，但是使用600mg 2-氯-4，6-二甲基-烟腈而非8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，同时使用苯基硼酸而非4-氟苯基硼酸，由此得到752mg(100％)为黄色油的4，6-二甲基-2-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.10(s，1H)，2.63(s，3H)，2.58(s，3H).
实施例44：(3-氰基-6-甲基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用618mg 4，6-二甲基-2-苯基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到705mg(90％)为黄色固体的(3-氰基-6-甲基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.51-7.49(m，3H)，7.20(s，1H)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)，2.67(s，3H).
实施例45：4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用606mg(3-氰基-6-甲基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到542mg(100％)无色油状的4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.18(s，1H)，3.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.64(s，3H).
实施例46：6-甲基-8-苯基-3，4-二氢-吡喃并[46，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用405mg 4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到380mg(83％)白色固体形式的6-甲基-8-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.52(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.04(s，1H)，4.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03(J＝6.0Hz，2H)，2.63(s，3H).
实施例47：4，6-二甲基-2-苯氧基-烟腈的合成
将4，6-二甲基-2-氯-烟腈(600mg，3.60mmol)溶于30mL无水THF中，随后将三水合苯酚钠(3.06g，18.00mmol)加入其中并且在80℃下将上述溶液搅拌过夜。用二氯甲烷提取上述混合物、用无水硫酸钠干燥、过滤并且随后在减压下进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(10％EtOAc/己烷)，由此得到730mg(90％)白色固体形式的4，6-二甲基-2-苯氧基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.80(s，1H)，2.52(s，3H)，2.35(s，3H).
实施例48：(3-氰基-6-甲基-2-苯氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用556mg 4，6-二甲基-2-苯氧基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到580mg(83％)黄色固体形式的(3-氰基-6-甲基-2-苯氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.90(s，1H)，3.85(s，2H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例49：4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯氧基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用467mg(3-氰基-6-甲基-2-苯氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到380mg(90％)无色油状的4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯氧基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，6.89(s，1H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37(s，3H).
实施例50：6-甲基-8-苯氧基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用326mg 4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-2-苯氧基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到280mg(86％)白色固体形式的6-甲基-8-苯氧基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)，6.74(s，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(s，3H).
实施例51：8-苄基氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是向460mg 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入苄胺而非哌啶，由此得到313mg(51％)白色固体形式的8-苄基氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.0Hz)，4.44(t，2H，J＝6.0Hz)，4.78(d，2H，J＝5.7Hz)，6.24(s，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.55(brs，1H).
实施例52：8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是向2.0g 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-甲氧基-苄胺而非哌啶，由此得到2.97g(98％)白色固体形式的8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.86(t，2H，J＝6.0Hz)，3.79(s，3H)，4.43(t，2H，J＝6.0Hz)，4.69(d，2H，J＝5.7Hz)，6.23(s，1H)，6.83-6.88(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，8.48(brs，1H).
实施例53：8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(2.7g，9.05mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，然后按照在此所述次序将苯甲醚(1.97mL，18.10mmol)和三氟乙酸滴加其中，随后在氮气气氛下将其加热回流约15小时。上述混合物在减压下进行浓缩、向其中加入50mL蒸馏水并且通过加入饱和碳酸钠溶液对其进行中和，随后用150mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥和对其进行过滤。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％MeOH/MC)，由此得到1.53g(95％)白色固体形式的8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.0Hz)，4.39(t，2H，J＝6.0Hz)，6.39(s，1H)，7.26(brs，2H).
实施例54：N-(1-氧代-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺的合成
将8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(200mg，1.122mmol)溶于6mL无水乙腈中，然后按照在此所述次序将三乙胺(0.63mL，4.490mmol)和乙酸酐(0.42mL，4.490mmol)加入其中，随后在氮气气氛下将其加热回流约20小时。上述混合物在减压下进行浓缩、向其中加入15mL饱和碳酸钠溶液和15mL蒸馏水，并且用40mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥和对其进行过滤。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％MeOH/MC)，由此得到219mg(89％)白色固体形式的N-(1-氧代-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，2.54(s，3H)，3.00(t，2H，J＝6.0Hz)，4.52(t，2H，J＝6.0Hz)，6.75(s，1H)，10.89(brs，1H).
实施例55：N-(1-氧代-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-苯甲酰胺的合成
利用与实施例54中相同的方法，但是向200mg 8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入苯甲酸酐而非乙酸酐，由此得到220mg(69％)白色固体形式的N-(1-氧代-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(s，3H)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)，4.57(t，2H，J＝6.0Hz)，6.82(s，1H)，7.47-7.59(m，3H)，8.06-8.10(m，2H)，11.98(brs，1H).
实施例56：5-碘-2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈的合成
将2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈(1.0g，6.166mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，然后在0℃下在氮气气氛中按照在此所述的次序将6m L三氟乙酸和N-碘代丁二酰亚胺(2.2g，9.248mmol)加入其中，随后再在室温下搅拌约4小时。向上述混合物中加入60mL饱和碳酸钠溶液和60mL饱和Na2S2O3溶液，并且随后用80mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥和对其进行过滤。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)，由此得到1.67(94％)白色固体形式的5-碘-2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，2.75(s，3H)，4.01(s，3H).
实施例57：2-甲氧基-4，6-二甲基-5-苯基-烟腈的合成
将5-碘-2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈(1.6g，5.554mmol)、Pd(PPh3)4(642mg，0.555mmol)、苯基硼酸(1.05g，8.331mmol)和无水碳酸钾(1.54g，11.11mmol)悬浮在60mL无水甲苯和3mL无水乙醇的混合溶液中，然后在氮气气氛下将其加热回流约72小时。将上述混合物过滤，向其中加入100mL饱和氯化铵溶液，随后用100mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥，随后将其浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)，由此得到1.04(78％)为浅黄色固体的2-甲氧基-4，6-二甲基-5-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，4.06(s，3H)，7.08-7.12(m，2H)，7.37-7.49(m，3H).
实施例58：(3-氰基-甲氧基-6-甲基-5-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用800mg 2-甲氧基-4，6-二甲基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到851mg(86％)为浅黄色固体的(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-5-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.57(s，2H)，3.61(s，3H)，4.08(s，3H)，7.07-7.11(m，2H)，7.38-7.46(m，3H).
实施例59：4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-5-苯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用700mg(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基-5-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到429mg(68％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-5-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(brt，1H，J＝6.3Hz)，2.20(s，3H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，3.68(q，2H，J＝6.9Hz)，4.06(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.40-7.49(m，3H).
实施例60：8-羟基-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用492mg 4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-甲基-5-苯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到442mg(94％)白色固体形式的8-羟基-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.46(t，2H，J＝6.0Hz)，4.19(t，2H，J＝6.0Hz)，7.24-7.27(m，2H)，7.37-7.49(m，3H)，12.15(brs，1H).
实施例61：8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用280mg 8-羟基-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到267mg(89％)白色固体形式的8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.71(t，2H，J＝5.7Hz)，4.36(t，2H，J＝5.7Hz)，7.13-7.17(m，2H)，7.43-7.54(m，3H).
实施例62：6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(120mg，0.438mmol)、乙酸钯(5.0mg，0.022mmol)和乙酸钠(72mg，0.877mmol)悬浮在5mL无水甲醇中，然后在氢气气氛下将其在室温下搅拌约2小时。将上述混合物过滤，然后在减压下对其进行浓缩、向其中加入15mL饱和碳酸氢钠溶液并且用20mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后将其浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(2％MeOH/MC)，由此得到101mg(96％)白色固体形式的6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.71(t，2H，J＝6.0Hz)，4.43(t，2H，J＝6.0Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，9.18(s，1H).
实施例63：2-羟基-4-甲基-6-苯基-烟腈的合成
将1-苯甲酰基-丙酮(5g，30.52mmol)和氰基乙酰胺(2.56g，30.52mmol)溶于100mL无水乙醇中，将哌啶(2.598g，30.52mmol)加入其中，随后在80℃下将其搅拌2天。在减压下对上述混合物进行蒸发，从而除去溶剂。将所得固体过滤，并且用甲醇和水对其进行洗涤，随后对其进行干燥，从而得到4.75g(73％)2-羟基-4-甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.77(m，2H)，7.54-7.51(m，3H)，6.73(s，1H)，2.41(s，3H).
实施例64：2-氯-4-甲基-6-苯基-烟腈的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用2g 2-羟基-4-甲基-6-苯基-烟腈而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到2.17(92％)为褐色固体的2-氯-4-甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.62(s，1H)，7.51-7.48(m，3H)，2.65(s，3H).
实施例65：4-甲基-6-苯基-烟腈的合成
利用与实施例62中相同的方法，但是使用500mg 2-氯-4-甲基-6-苯基-烟腈而非8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到390mg(92％)4-甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.69(s，1H)，7.53-7.48(m，3H)，2.62(s，3H).
实施例66：(5-氰基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用500mg 4-甲基-6-苯基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到600mg(92％)无色油状的(5-氰基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.82(s，1H)，7.52-7.50(m，3H)，3.94(s，2H)，3.79(s，3H).
实施例67：4-(2-羟基-乙基)-6-苯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用500mg(5-氰基-2-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到400mg(90％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.77(s，1H)，7.51-7.49(m，3H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.15(t，J＝6.3Hz，2H).
实施例68：6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用300mg 4-(2-羟基-乙基)-6-苯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到286mg(95％)白色固体形式的6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.63(s，1H)，7.52-7.49(m，3H)，4.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H).
实施例69：2-甲氧基-4-甲基-6-苯基-烟腈的合成
将2-氯-4-甲基-6-苯基-烟腈(455mg，1.99mmol)溶于20mL DME中，向其中加入95％甲醇钠(1.13g，19.90mmol)，随后在室温下将其搅拌约1小时。将上述混合物加入到冷水中，并且用10％HCl将其调节至pH值为约6～7，然后用乙酸乙酯对其进行提取。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(10％EtOAc/己烷)，由此得到370mg(83％)白色固体形式的2-甲氧基-4-甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.30(s，1H)，4.14(s，3H)，2.65(s，3H).
实施例70：(3-氰基-2-甲氧基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用680mg 2-甲氧基-4-甲基-6-苯基-烟腈而非4-甲基-烟腈，从而得到770mg(90％)无色油状的(3-氰基-2-甲氧基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.40(s，1H)，4.16(s，3H)，3.89(s，2H)，3.76(s，3H)..
实施例71：4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-苯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用550mg(3-氰基-2-甲氧基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到414mg(95％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.39(s，1H)，4.14(s，3H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例72：8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用400mg 4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-苯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到360mg(95％)8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.84(m，2H)，7.54-7.51(m，3H)，7.17(s，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例73：8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用300mg 8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到230mg(82％)白色固体形式的8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.02(m，2H)，7.56(s，1H)，7.50-7.47(m，3H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例74：2，4-二甲基-6-苯基-烟腈的合成
将溴化铜(2.56g，17.49mmol)悬浮在20mL无水THF中，在-78℃下向其中滴加溴化镁(3.0M乙醚，11.66mL，34.99mmol)并且将上述混合物搅拌约20分钟。在上述温度下，将其中溶有2-氯-6-苯基-4-甲基-烟腈的无水TNF滴加到上述混合物中，然后在室温下将其搅拌约1小时。向上述混合物中加入饱和氨水溶液，并且用1N NaOH将其pH值调节为10。然后，用乙酸乙酯对其进行提取、用无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)，由此得到550mg(55％)白色固体形式的2，4-二甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，2.82(s，3H)，2.59(s，3H).
实施例75：(3-氰基-2-甲基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用500mg 2，4-二甲基-6-苯基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到610mg(95％)白色固体形式的(3-氰基-2-甲基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.61(s，1H)，7.50-7.47(m，3H)，3.91(s，2H)，3.77(s，3H)，2.85(s，3H).
实施例76：4-(2-羟基-乙基)-2-甲基-6-苯基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用550mg(3-氰基-2-甲基-6-苯基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到465mg(95％)白色固体形式的4-(2-羟基-乙基)-2-甲基-6-苯基-烟腈。
1H NMR(300M Hz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49-7.47(m，3H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(s，3H).
实施例77：8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用444mg 4-(2-羟基-乙基)-2-甲基-6-苯基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到440mg(99％)白色固体形式的8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.04(m，2H)，7.49-7.47(m，3H)，4.50(t，J＝5.7Hz，2H)，3.08(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(s，3H).
实施例78：1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯的合成
利用与实施例21中相同的方法，但是使用300mg 8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到255mg(84％)白色固体形式的1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.57(s，1H)，7.49-7.46(m，3H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H).
实施例79：8-甲氧基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(300mg，1.080mmol)、碘代甲烷(3.68g，25.92mmol)、氧化银(936mg，4.04mmol)和硫酸钙(239.7mg，1.76mmol)溶于20mL无水中，然后将其在室温下搅拌过夜。在减压下对上述混合物进行蒸发。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(30％EtOAc/MC)，由此得到193mg(70％)白色固体形式的8-甲氧基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.02(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，7.21(s，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(s，3H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例80：8-甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向230mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入甲胺而非4-氟-苯胺，由此得到101mg(45％)白色固体形式的8-甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.51-7.44(m，3H)，6.83(s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(d，J＝4.8Hz，3H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例81：8-二甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向137mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入二甲基胺而非4-氟-苯胺，由此得到140mg(99％)白色固体形式的8-二甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.05(m，2H)，7.46-7.44(m，3H)，6.95(s，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(s，6H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例82：6-苯基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向110mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入哌啶而非4-氟-苯胺，由此得到127mg(98％)白色固体形式的6-苯基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.01(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，6.93(s，1H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(m，4H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，1.70(s，6H).
实施例83：8-吗啉-4-基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向110mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入吗啉而非4-氟-苯胺，由此得到128mg(98％)白色固体形式的8-吗啉-4-基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.46-7.43(m，3H)，7.02(s，1H)，4.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(t，J＝5.1Hz，4H)，3.63(t，J＝5.1Hz，4H)，2.99(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例84：6-苯基-8-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向110mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入吡咯烷而非4-氟-苯胺，由此得到120mg(97％)白色固体形式的6-苯基-8-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.04(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，6.93(s，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(s，4H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，1.99-1.95(m，4H).
实施例85：8-(4-氟-苯基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是使用110mg 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到134mg(95％)为浅黄色固体的8-(4-氟-苯基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，7.10-7.03(m，3H)，4.57(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例86：8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向1.5g 8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-甲氧基-苄胺而非4-氟-苯胺，由此得到2.03g(98％)为浅黄色固体的8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.98(t，2H，J＝6.0Hz)，3.79(s，3H)，4.49(t，2H，J＝6.0Hz)，4.82(d，2H，J＝5.4Hz)，6.84-6.89(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，8.02-8.05(m，2H)，8.57(brs，1H).
实施例87：8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例53中相同的方法，但是使用2.03g 8-氯-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到1.30g(96％)白色固体形式的8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(t，2H，J＝6.0Hz)，4.52(t，2H，J＝6.OHz)，6.91(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.95-7.99(m，2H).
实施例88：N-(1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺的合成
利用与实施例54中相同的方法，但是使用200mg 8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到212mg(90％)白色固体形式的N-(1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c ]吡啶-8-基)-乙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.12(t，2H，J＝6.3Hz)，4.57(t，2H，J＝6.3Hz)，7.33(s，1H)，7.47-7.52(m，3H)，8.05-8.10(m，2H)，10.99(brs，1H).
实施例89：N-(1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-苯甲酰胺的合成
利用与实施例55中相同的方法，但是使用220mg 8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到260mg(83％)白色固体形式的N-(1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(t，2H，J＝6.0Hz)，4.62(t，2H，J＝6.0Hz)，7.41(s，1H)，7.47-7.61(m，6H)，8.08-8.12(m，2H)，8.21-8.25(m，2H)，12.02(brs，1H).
实施例90：2，6-二氯-4-甲基-烟腈的合成
向2，6-二羟基-4-甲基-烟腈(6g，39.96mmol)和苄基三乙基氯化铵(18.20g，79.92mmol)中加入三氯氧磷(30.63g，199.8mmol)，并且将其在120℃下搅拌过夜。将上述混合物缓缓加入冷水中并且将所得固体过滤，从而得到6.64g(89％)2，6-二氯-4-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，2.59(s，3H).
实施例91：2-氯-6-甲氧基-4-甲基-烟腈的合成
将2，6-二氯-4-甲基-烟腈(3.70g，19.83mmol)溶于30mL甲醇中，向其中加入4.28mL含有25％甲醇钠的甲醇，然后将其在室温下搅拌约3小时。将上述混合物加入到冷水中，并且用10％HCl将其调节至pH值为约6～7，然后用二氯甲烷对其进行提取。所得提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下进行蒸发。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(10％EtOAc/己烷)，由此得到1.8g(50％)浅黄色固体的2-氯-6-甲氧基-4-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，4.29(s，3H)，2.60(s，3H).
实施例92：6-甲氧基-2，4-二甲基-烟腈的合成
利用与实施例74中相同的方法，但是使用500mg 2-氯-6-甲氧基-4-甲基-烟腈而非2-氯-6-苯基-4-甲基-烟腈，由此得到266mg(60％)白色固体形式的6-甲氧基-2，4-二甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，2.64(s，3H)，2.43(s，3H).
实施例93：(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用786mg 6-甲氧基-2，4-二甲基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到1.0g(93％)白色固体形式的(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，3.96(s，3H)，3.76(s，2H)，3.75(s，3H)，2.67(s，3H).
实施例94：4-(2-羟基-乙基)-6-甲氧基-2-甲基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用1g(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到862mg(98％)无色油状的4-(2-羟基-乙基)-6-甲氧基-2-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，3.94(s，3H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H).
实施例95：6-羟基-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用860mg 4-(2-羟基-乙基)-6-甲氧基-2-甲基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到1.17g(100％)6-羟基-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(s，3H).
实施例96：6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用200mg 6-羟基-8-甲基-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到196mg(89％)6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，(CDCl3)δ7.12(s，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(s，3H).
实施例97：8-甲基-6-(噻吩-2-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
将2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(940mg，2.52mmol)滴加到6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.26mmol)和Pd(PPh3)4(146mg，0.13mmol)的甲苯溶液中，然后在100℃下将其搅拌过夜。将上述溶液冷却至室温，向其中加入15mL 0.4M KF溶液，然后用二氯甲烷对其进行提取。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后在减压下进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(33％EtOAc/己烷)，由此得到298mg(96％)为黄色固体的8-甲基-6-(噻吩-2-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝1.1Hz，3.75Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.1Hz，3.75，1H)，7.36(s，1H)，7.14(dd，J＝3.9Hz，5.1Hz，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(t，J＝5.9Hz，2H)，2.91(s，3H).
实施例98：6-(呋喃-2-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例97中相同的方法，但是向6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.26mmol)中加入2-(三丁基甲锡烷基)呋喃而非2-(三丁基甲锡烷基)噻吩，由此得到251mg(87％)为淡红色固体的6-(呋喃-2-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.23(d，J＝3.3Hz，1H)，6.57(q，J＝1.8Hz，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，2.92(s，1H).
实施例99：6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
向橙色的6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.26mmol)和Fe(acac)3(22mg，0.06mmol)的THF/NMP(6mL/0.6mL)溶液中缓缓加入3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁(1M甲苯/THF＝1/1溶液，2.5mL，2.5mmol)溶液，然后在室温下将其搅拌约10分钟。向上述混合物中滴加50mL饱和氯化铵溶液、加入20mL水，然后用100mL乙酸乙酯对其进行提取。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后在减压下进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(33％EtOAC/己烷)，由此获得214mg(59％)6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，用MC/乙醚对其进行重结晶，从而得到116mg为白色粉末的上述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(s，2H)，4.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t.J＝5.7Hz，2H)，2.94(s，3H).
实施例100：6-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例99中相同的方法，但是向6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.26mmol)中加入4-(N，N-二甲基)-苯胺溴化镁而非3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁，由此得到160(45％)为浅黄色固体的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-8.03(m，2H)，7.34(s，1H)，6.76-6.79(m，2H)，4.47(t，J＝5.7Hz，2H)，3.01-3.05(m，8H)，2.93(s，3H).
实施例101：2-甲氧基-4-甲基-6-丙基-烟腈的合成
向透明的红色6-氯-2-甲氧基-4-甲基-烟腈(2.00g，11.0mmol)和Fe(acac)3(387mg，1.1mmol)的THF/NMP(50mL/5mL)溶液中缓缓加入11mL正丙基溴化镁(2M乙醚溶液)，随后将其搅拌约20分钟。然后，向上述混合物中加入10mL 1M HCl溶液并且用300mL乙酸乙酯对其进行稀释。所得有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且随后对其进行过滤。对通过减压浓缩上述滤液所得到所得残余物运行硅胶柱色谱(10％EtOAc/己烷)，由此得到2.23g(88％)无色油状的2-甲氧基-4-甲基-6-丙基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，4.01(s，3H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例102：(3-氰基-2-甲氧基-6-丙基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用1.9g 2-甲氧基-4-甲基-6-丙基-烟腈而非4-甲基-烟腈，从而得到2.2g(89％)无色油状的(3-氰基-2-甲氧基-6-丙基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.79(s，1H)，4.03(s，3H)，3.79(s，2H)，3.74(s，3H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.77-1.72(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例103：4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-丙基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.15g(3-氰基-2-甲氧基-6-丙基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(5-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到1.8g(94％)无色油状的4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-丙基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)，4.02(s，3H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.71(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，2H).
实施例104：8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐和6-羟基-8-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是分别使用1.8g 4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-6-丙基-烟腈和4-(2-羟基-乙基)-6-甲氧基-2-丙基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到白色固体形式的8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐和6-羟基-8-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，1.77-1.69(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例105：8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮和8-丙基-6-氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是分别使用500mg 8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐和6-羟基-8-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此分别得到450mg(97％)和400mg(86％)白色固体形式的8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮和8-丙基-6-氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(t，J＝6.2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(s，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，1.77-1.72(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例106：8-吗啉-4-基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例35中相同的方法，但是向300mg 8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入吗啉而非4-氟-苯胺，由此得到367mg(90％)白色固体形式的8-吗啉-4-基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88(t，J＝5.4Hz，4H)，3.64(t，J＝5.4Hz，4H)，3.05(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例107：1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯的合成
利用与实施例21中相同的方法，但是使用564mg 8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮盐酸盐而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到500mg(87％)白色固体形式的1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例108：8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是向335mg 8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中加入4-甲氧基-苄胺而非哌啶，由此得到450mg(98％)无色油状的8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，688-6.83(m，2H)，7.01(s，1H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例109：8-氨基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例53中相同的方法，但是使用400mg 8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-丙基-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到200mg(80％)8-氨基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例110：N-(1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺的合成
利用与实施例54中相同的方法，但是使用200mg 8-氨基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到220mg(92％)白色固体形式的N-(1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(s，1H)，7.00(s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(t，J＝2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例111：4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-3-腈的合成
将4-甲基-喹啉-3-腈(600mg，3.567mmol)溶于10mL无水THF中，然后在-78℃下在氮气气氛中向其中加入LHMDS(1M THF溶液，3.9mL，3.924mmol)，随后在上述温度下将其搅拌约1小时。向上述混合物中滴加氯甲甲醚(0.30mL，3.924mmol)，然后在-50℃下将其搅拌约1小时，随后在0℃下将其搅拌约1小时。在0℃下搅拌的同时，向上述混合物中加入5mL饱和氯化铵溶液和10mL蒸馏水，随后用50mL EtOAc提取两次。然后，所得有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行过滤。对通过浓缩上述滤液所得到残余物运行硅胶柱色谱(30％EtOAc/己烷)，由此结果305mg(40％)为浅黄色固体的4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-3-腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.34(s，3H)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz)，3.78(t，2H，J＝6.6Hz)，7.67-7.73(m，1H)，7.84-7.89(m，1H)，8.15-8.19(m，2H)，8.98(s，1H).
实施例112：3，4-二氢-2-氧杂-9-氮杂-菲-1-酮
将4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-3-腈(250mg，1.178mmol)溶于10mL浓HCl中并且将其加热回流约15小时。在减压下对上述混合物进行浓缩，将其溶于10mL蒸馏水中，用饱和碳酸氢钠溶液对其进行中和并且用50mL二氯甲烷提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并且进行浓缩。对通过浓缩上述滤液所得到残余物运行硅胶柱色谱(3％MeOH/MC)，由此得到216mg(92％)白色固体形式的3，4-二氢-2-氧杂-9-氮杂-菲-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.49(t，2H，J＝6.3Hz)，4.73(t，2H，J＝6.3Hz)，7.68-7.74(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.21(d，1H，J＝8.1Hz)，9.48(s，1H).
实施例113：3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-硫酮的合成
将3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(250mg，1.676mmol)溶于无水甲苯中，并且在向其中加入Lawesson试剂(420mg，1.005mmol)后将其在室温下搅拌过夜。在减压下对上述混合物进行蒸发，并且对所得残余物运行硅胶柱色谱(70％EtOAc/己烷)，由此得到200mg(72％)为黄色固体的3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-硫酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.15(d，J＝4.8Hz，1H)，4.60(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08(t，J＝6.3Hz，2H).
实施例114：4-(2-羟基-乙基)-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺的合成
将3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(1.5g，10.06mmol)溶于40mL无水THF中，向其中滴加4-甲氧基苄胺(13mL，100.56mmol)，然后在氮气气氛下将其加热回流约45小时。在0℃下搅拌的同时，通过加入1N HCl对上述混合物进行中和，并且用100mL二氯甲烷提取三次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并且进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(7％MeOH/MC)，由此得到2.24g(78％)无色油状的3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-硫酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.62(brt，2H，J＝6.6Hz)，3.74(s，3H)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，4.84(brs，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.34(d，1H，J＝5.1Hz)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz)，8.51(s，1H)，9.03(brt，1H，J＝5.7Hz).
实施例115：2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘(naphtyridine)-1-酮的合成
将4-(2-羟基-乙基)-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺(2.2g，7.683mmol)和三苯基膦(4.03g，15.37mmol)溶于50mL无水THF中。在氮气气氛中，在0℃下对上述混合物进行搅拌的同时，向上述混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.4mL，9.220mmol)，并且将其在室温下搅拌约1小时。然后在减压下对上述混合物进行浓缩，并且对所得残余物运行硅胶柱色谱(3％MeOH/MC)，由此得到1.88g(91％)白色固体形式的2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(t，2H，J＝6.6Hz)，3.49(t，2H，J＝6.6Hz)，3.80(s，3H)，4.72(s，2H)，6.85-6.90(m，2H)，7.10(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24-7.29(m，2H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，9.27(s，1H).
实施例116：3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
将2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(1.63g，6.075mmol)悬浮在30mL无水甲苯中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物(4.62g，24.30mmol)并且在氮气气氛中将其加热回流约6小时。在0℃下对上述混合物进行搅拌的同时，通过加入饱和碳酸钠溶液对上述混合物进行中和，并且用150mL 15％MeOH/MC对其提取七次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后将其浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(7％MeOH/MC)，由此得到550mg(61％)白色固体形式的3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(t，2H，J＝6.6Hz)，3.38-3.43(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.1Hz)，8.08(brs，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)，8.90(s，1H).
实施例117：2-苄基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例2相同的方法，但是使用3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(230mg，1.552mmol)而非2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，由此获得193mg(52％)无色油状的2-苄基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(t，2H，J＝6.6Hz)，3.52(t，2H，J＝6.6Hz)，4.79(s，2H)，7.11(d，1H，J＝5.1Hz)，7.27-7.36(m，5H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，9.28(s，1H).
实施例118：4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-烟腈的合成
将4-甲基-烟腈(2.0g，16.93mmol)溶于无水THF(20mL)中，在氮气气氛中在-78℃下向其中加入LHMDS(1M THF溶液，34mL，33.86mmol)，随后在上述温度下将其搅拌约1小时。向上述混合物中滴加苯甲醛(2.1mL，20.32mmol)并且将其在-50℃下搅拌约1小时。在0℃下对上述混合物进行搅拌的同时，向上述混合物中加入30mL饱和氯化铵溶液和50mL蒸馏水，随后用100mL EtOAc将其提取两次。所得有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并且进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(2％MeOH/MC)，由此得到3.46g(91％)为浅黄色固体的4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(d，1H，J＝3.3Hz)，3.22-3.24(m，2H)，5.03-5.08(m，1H)，7.29(d，1H，J＝5.4Hz)，7.32-7.38(m，5H)，8.64(d，1H，J＝5.4Hz)，8.80(s，1H).
实施例119：4-苯乙烯基-烟酰胺的合成
将4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-烟腈(2.0g，8.92mmol)溶于KOH(1M甲醇溶液，36mL，35.67mmol)中，并且随后在氮气气氛中在室温下将其搅拌约4小时。向上述混合物中加入100mL蒸馏水并且用150mL二氯甲烷将其提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后将其浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(10％MeOH/MC)，由此得到1.66g(83％)白色固体形式的4-苯乙烯基-烟酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.60(m，7H)，7.68(brs，1H)，7.82(d，1H，J＝5.4Hz)，8.10(brs，1H)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)，8.62(s，1H).
实施例120：3-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(a)和3-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(b)的合成
将苯乙烯基-烟酰胺(1.2g，5.35mmol)溶于10mL磷酸中，随后在120℃下将其搅拌约8小时。将上述混合物加入到200mL蒸馏水并且在0℃下对其搅拌的同时，通过加入饱和碳酸钠溶液对其进行中和，随后用200mL二氯甲烷对其提取两次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，随后将其浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％MeOH/MC)，由此分别获得408mg(34％)3-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(a)和160mg(13％)3-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(b)，白色固体形式的。
3-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13-3.40(m，2H)，5.57-5.62(m，1H)，7.25(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37-7.49(m，5H)，8.76(d，1H，J＝5.1Hz)，9.31(s，1H).
3-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10-3.26(m，2H)，4.86-4.92(m，1H)，6.06(brs，1H)，7.14(d，1H，J＝5.1Hz)，7.34-7.45(m，5H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)，9.26(s，1H).
实施例121：2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
将4-甲基-烟腈(2.0g，16.93mmol)溶于20mL无水DMF中，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.5mL，33.86mmol)，随后在氮气气氛中在120℃下将其搅拌约2小时。在减压下对上述混合物进行浓缩、向其中加入蒸馏水并且随后用100mL EtOAc对其提取两次。所得有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且随后对其进行浓缩。将上述浓缩所得到残余物溶于10mL乙酸和10mL硫酸的混合溶液中，并且在110℃下将其搅拌约1小时。然后将上述混合物冷却至室温，加入到200mL蒸馏水中，并且在0℃下对其进行搅拌的同时通过向其中缓慢加入碳酸钾对其进行中和。然后，用150mL20％MeOH/MC对其提取6次。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并且进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(10％MeOH/MC)，由此得到1.49g(60％)为浅黄色固体的2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.55(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.57(d，1H，J＝5.4Hz)，8.69(d，1H，J＝5.4Hz)，9.30(s，1H)，11.59(brs，1H).
实施例122：2-苄基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
将[2，7]二氮杂萘-1-酮(200mg，1.368mmol)悬浮在6mL无水DMF中，在0℃下对上述溶液进行搅拌的同时向其中加入NaH(分散在矿物油中为60％，82mg，2.053mmol)。将上述混合物冷却至室温约2小时，在0℃下向其中滴加苄基氯(0.19mL，1.642mmol)，并且随后在室温下将其搅拌约2小时。在0℃下进行搅拌的同时，向上述混合物中加入5mL饱和氯化铵溶液和5mL蒸馏水，随后用30mLEtOAc将其提取两次。所得有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并且随后对其进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(5％MeOH/MC)，由此得到288mg(89％)白色固体形式的2-苄基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.22(s，2H)，6.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.26-7.39(m，7H)，8.72(d，1H，J＝5.1Hz)，9.65(s，1H).
实施例123：8-甲基-6-甲基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例121中相同的方法，但是使用2，4-二甲基-6-苯基-烟腈(3.01g，14.45mmol)而非4-甲基-烟腈，由此得到1.91g(56％)为浅黄色固体的8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.02(s，3H)，6.53(d，1H，J＝6.9Hz)，7.36(d，1H，J＝6.9Hz)，7.44-7.55(m，3H)，7.98(s，1H)，8.16-8.20(m，2H)，11.35(brs，1H).
实施例124：8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
将8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(500mg，2.116mmol)悬浮在无水乙醇中，向其中加入5％Pd/C(400mg)，随后在氢气气氛中在室温下将其搅拌约72小时。将上述混合物过滤，然后在减压下对其进行浓缩。对上述所得残余物运行硅胶柱色谱(2％MeOH/MC)，由此得到462mg(92％)白色固体形式的8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，2.95(t，2H，J＝6.3Hz)，3.31-3.70(m，2H)，7.43-7.54(m，3H)，7.79(s，1H)，8.01(brs，1H)，8.11-8.14(m，2H).
实施例125：2，8-二甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例122中相同的方法，但是使用8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(350mg，1.481mmol)和碘代甲烷(0.11mL，1.777mmol)而非2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮和苄基氯，由此得到320mg(86％)为浅黄色固体的2，8-二甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.20(s，3H)，3.58(s，3H)，6.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝7.2Hz)，7.41-7.52(m，3H)，7.57(s，1H)，8.08-8.12(m，2H).
实施例126：2，8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例124中相同的方法，但是使用2，8-二甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(220mg，0.879mmol)而非8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，由此得到195mg(87％)白色固体形式的2，8-二甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.00(s，3H)，3.01(t，2H，J＝6.3Hz)，3.18(s，3H)，3.57(t，2H，J＝6.3Hz)，7.38(s，1H)，7.42-7.50(m，3H)，8.02-8.05(m，2H).
实施例127：2-苄基-8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例122相同的方法，但是使用8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(200mg，0.846mmol)而非2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，由此得到265mg(96％)白色固体形式的2-苄基-8-甲基-6-苯基-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.21(s，3H)，5.19(s，2H)，6.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.24(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27-7.39(m，5H)，7.40-7.52(m，3H)，7.56(s，1H)，8.08-8.12(m，2H).
实施例128：2-苄基-8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮的合成
利用与实施例122中相同的方法，但是使用8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮(260mg，1.091mmol)而非2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，由此得到295mg(82％)白色固体形式的2-苄基-8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H[2，7]二氮杂萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(s，3H)，3.49(t，2H，J＝6.3Hz)，4.80(s，2H)，7.27-7.37(m，6H)，7.39-7.50(m，3H)，8.01-8.05(m，2H).
实施例129：6-环己基-2-甲氧基-4-甲基-烟腈的合成
利用与实施例101中相同的方法，但是向2.0g 6-氯-2-甲氧基-4-甲基-烟腈中加入环己基氯化镁而非1-丙基溴化镁，由此得到2.23g(88％)6-环己基-2-甲氧基-4-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，4.04(s，3H)，2.55-2.64(m，1H)，2.48(s，3H)，1.71-194(m，5H)，1.26-1.57(m，5H).
实施例130：(3-氰基-6-环己基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用2.23g 6-环己基-2-甲氧基-4-甲基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到2.43g(87％)为黄色油的(3-氰基-6-环己基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，4.04(s，3H)，3.78(d，J＝3.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.57-2.67(m，1H)，1.71-1.93(m.，5H)，1.26-1.57(m.5H).
实施例131：6-环己基-4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.43g(3-氰基-6-环己基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到2.11g(96％)无色油状的6-环己基-4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)，4.02(s，3H)，3.91-3.96(m，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，2.55-2.65(m，1H)，1.69-1.92(m，5H)，1.26-1.57(m，5H).
实施例132：6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用2.10g 6-环己基-4-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到1.80(90％)为浅黄色固体的6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(s，1H)，6.09(s，1H)，4.29(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.9Hz，2H)，2.42-2.51(m，1H)，1.65-1.82(m，5H)，1.16-1.47(m，5H).
实施例133：6-环己基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基-乙酸甲酯的合成
利用与实施例21中相同的方法，但是使用300mg 6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到307mg(88％)白色固体形式的6-环己基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66-2.76(m，1H)，2.4(s，3H)，1.74-2.04(m，5H)，1.23-1.55(m，5H).
实施例134：8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用1.0g 6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1酮盐酸盐而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1酮，由此得到814mg(76％)白色固体形式的8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，4.48(t，J＝5.9Hz，2H)，3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，1.75-1.94(m，5H)，1.24-1.63(m，5H).
实施例135：6-环己基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是使用150mg 8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮中而非8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到173mg(98％)白色固体形式的6-环己基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.31(s，1H)，4.39(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51(brs，4H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46-2.55(m，1H)，1.81-1.92(m，4H)，1.59-1.66(m，7H)，1.18-1.55(m，5H).
实施例136：6-环己基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是使用400mg 8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1酮和4-甲氧基-苄胺而非8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮和哌啶，由此得到498mg(90％)白色固体形式的6-环己基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(brs，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82-6.87(m，2H)，6.22(s，1H)，4.71(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.48-2.55(m，1H)，1.72-1.90(m，5H)，1.18-1.57(m，5H).
实施例137：8-氨基-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例53中相同的方法，但是使用307mg 6-环己基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-(4-甲氧基-苄基-氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到190mg(92％)白色固体形式的8-氨基-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.32(s，1H)，4.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.44-2.52(m，5H)，1.72-1.91(m，5H)，1.19-1.57(m，5H).
实施例138：6-异丙基-2-甲氧基-4-甲基-烟腈的合成
利用与实施例101中相同的方法，但是向1.5g 6-氯-2-甲氧基-4-甲基-烟腈中加入氯化镁而非正丙基溴化镁，由此得到1.01g(65％)无色油状的6-异丙基-2-甲氧基-4-甲基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，4.02(s，3H)，2.93(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例139：(3-氰基-6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
利用与实施例1中相同的方法，但是使用1.29g 6-异丙基-2-甲氧基-烟腈而非4-甲基-烟腈，由此得到1.41g(83％)为黄色固体的(3-氰基-6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，4.05(s，3H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H)，2.97(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz.6H).
实施例140：4-(2-羟基-乙基)-6-异丙基-2-甲氧基-烟腈的合成
利用与实施例2中相同的方法，但是使用2.20g(3-氰基-6-异丙基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯而非(3-氰基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，由此得到1.89(97％)为浅黄色油的4-(2-羟基-乙基)-6-异丙基-2-甲氧基-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，4.04(s，3H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，2.91-3.04(m，3H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例141：8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例3中相同的方法，但是使用1.60g 4-(2-羟基-乙基)-6-异丙基-2-甲氧基-烟腈而非4-(2-羟基-乙基)-烟腈，由此得到1.20(80％)白色固体形式的8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89(brs，1H)，6.12(s，1H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74-2.86(m，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例142：6-异丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基-乙酸甲酯的合成
利用与实施例21中相同的方法，但是使用200mg 8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到208mg(87％)白色固体形式的6-异丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02-3.11(m，3H)，2.41(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例143：8-氯-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例20中相同的方法，但是使用400mg 8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮而非8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，由此得到740mg(85％)白色固体形式的8-氯-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(s，1H)，4.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03-3.12(m，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例144：6-异丙基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮的合成
利用与实施例32中相同的方法，但是使用350mg 8-氯-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮和4-甲氧基-苄胺而非8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮和哌啶，由此得到481mg(95％)白色固体形式的6-异丙基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，6.83-6.87(m，2H)，6.23(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H)，4.44(t，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.84-2.86(m，3H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H).
同时，取决于应用的目的，本发明上述式1化合物可以被制备成多种制剂形式。以下仅仅是一些将上述式1化合物制造成包含有效组分的制剂的示范性方法，因此不能认为其限制本发明的范围。
制剂1：片剂的生产(直接压制)
将5.0mg活性组分过筛，然后与14.1mg乳糖、0.8mg交联聚乙烯吡咯烷酮USNF和0.1mg硬脂酸镁混合。将上述混合物挤压并且制备成片剂。
制剂2：片剂的生产(湿式粒化)
将5.0mg活性组分过筛，然后与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。将0.3mg多乙氧基醚(polysolvate 80)溶于水中，然后将其加入到上述将要被微粒化的混合物中。将干燥之后的2.7mg胶态二氧化硅与2.0mg硬脂酸镁混合。将上述微粒化的混合物挤压并且制备成片剂。
制剂3：粉剂和胶囊的生产
将5.0mg活性组分过筛，然后与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合，从而获得混合粉末。利用适宜的装置将上述粉末装填入No.5胶囊中。
试验实施例1：对细胞因子抑制活性的试验
1)在人类全血液中的细胞因子抑制活性
分别从最后两周内未接受抗炎药物治疗的5名健康男性或者女性志愿者中收集20mL静脉全血液，并且向其中加入肝素。从上述各个血液中分别采集1mL血液，并且将其转移到试管中，在此它与试验材料混合。将上述混合物在37℃下预培养约1小时。向其中加入1μg/mL的LPS(脂多糖)，使它们在与上述相同的温度下反应约4～约12小时，然后在4℃下以3000rpm的速率将其离心约10分钟。对由此形成的血浆分别进行收集，并且利用基于人类重组细胞TNF-α数量的人类TNF-αELISA试剂盒对各种血浆中的TNF-α的数量进行测定。使用的平板涂有抗-人类TNF-α单克隆IgG抗体。同样地，对于IL-1α测试，使用上述血浆以及基于人类重组细胞IL-1α数量的人类IL-1αELISA试剂盒对各种血浆中的IL-1α数量进行测定。使用的平板涂有抗-人类IL-1α单克隆IgG抗体。此外，对于PGE2测试，利用上述血浆以及基于人类重组细胞PGE2的数量的PGE2 ELISA试剂盒对每种血浆中PGE2的数量进行测定。使用的平板涂有抗-人类PGE2单克隆IgG抗体。根据以上试验，得到了对各种细胞因子表达的抑制率，并且将它们与通过使用吲哚美辛所得的抑制率进行比较。所得结果示于下表1中。
表1
 试验化合物   TNF-α抑制率(浓度)   IL-1α抑制率(浓度)   PGE2抑制率(浓度)
 吲哚美辛   37％(200μg/mL)   25％(200μg/mL)   37％(200μg/mL)
 实施例3的化合物   90％(100μg/mL)   95％(100μg/mL)   24％(300μg/mL)
 实施例6的化合物   84％(100ng/mL)   90％(100ng/mL)   23％(300ng/mL)
 实施例9的化合物   82％(100ng/mL)   93％(100ng/mL)   38％(300ng/mL)
如上表1中所示，根据本发明制备的吡啶化合物显示出高于市售抗炎和止痛剂吲哚美辛的对人类全血液细胞因子的抑制活性，特别是，对TNF-α和IL-1α形成的抑制活性高出约2～3倍。此外，在PGE2的生产中，实施例9的化合物显示出与吲哚美辛相似水平的抑制活性。
2)在动物模型中的细胞因子抑制活性
对体重约180～约200g的Sprague Dawley(SD)大鼠进行禁食(饮水自由)并且随后对其进行试验。将试验化合物按40mg/kg口服给药，在1小时之后，对其腹位给药LPS 1μg/mL。2小时之后，将大鼠杀死并且收集其腹部静脉的血液，将所得血液贮存在室温下约2小时，然后以12,000rpm的转速将其离心约2分钟。对由此形成的血浆分别进行采集，并且利用基于大鼠重组细胞TNF-α数量的鼠TNF-αELISA试剂盒对各种血浆中的TNF-α的数量进行测定。使用的平板涂有抗-大鼠TNF-α单克隆IgG抗体。同样地，对于IL-1α测试，使用上述血浆以及基于大鼠重组细胞IL-1α数量的鼠IL-1αELISA试剂盒对各种血浆中的IL-1α的数量进行测定。使用的平板涂有抗-大鼠IL-1α单克隆IgG抗体。此外，对于IL-6测试，使用上述血浆以及基于大鼠重组细胞IL-6数量的鼠IL-6ELISA试剂盒对各种血浆中IL-6的数量进行测定。此外，对于IL-γ测试，使用上述血浆以及基于大鼠重组细胞INF-γ数量的鼠INF-γELISA试剂盒对各种血浆中IL-γ的数量进行测定。使用的平板涂有抗-大鼠INF-γ单克隆IgG抗体。根据以上试验，得到了对各种细胞因子表达的抑制率，并且将它们与通过使用吲哚美辛所得的抑制率进行比较。所得结果示于下表2和3中。
表2
  试验化合物   TNF-α抑制率(浓度)
  吲哚美辛   46％(200mg/kg)
  实施例3的化合物   75％(40mg/kg)
  实施例6的化合物   39％(40mg/kg)
  实施例9的化合物   59％(40mg/kg)
  实施例21的化合物   93％(40mg/kg)
  实施例30的化合物   79％(40mg/kg)
  实施例32的化合物   74％(40mg/kg)
  实施例33的化合物   90％(40mg/kg)
  实施例53的化合物   53％(40mg/kg)
  实施例77的化合物   66％(40mg/kg)
  实施例78的化合物   68％(40mg/kg)
  实施例79的化合物   78％(40mg/kg)
  实施例115的化合物   43％(40mg/kg)
  实施例117的化合物   69％(40mg/kg)
表3
 试验化合物   IL-α抑制率(浓度)   IL-6抑制率(浓度)   INF-γ抑制率(浓度)
 吲哚美辛   24％(200mg/mL)   60％(200mg/mL)   13％(200mg/mL)
 实施例3的化合物   65％(40mg/mL)   71％(40mg/mL)   48％(40mg/mL)
 实施例6的化合物   52％(40mg/mL)   78％(40mg/mL)   51％(40mg/mL)
 实施例9的化合物   62％(40mg/mL)   43％(40mg/mL)   45％(40mg/mL)
如上表2和3中所示，根据本发明制备的吡啶化合物显示出高于吲哚美辛的大鼠模型的细胞因子抑制活性，特别是，对TNF-α、IL-α、IL-6和INF-γ生产的抑制活性高出至少两倍。此外，在TNF-α形成中，实施例21、30、32、33和79化合物显示出比吲哚美辛高出1.5或者2倍的抑制活性。
3)在细胞中的细胞因子抑制活性
使用的全部试剂都购自于Sigma-Aldrich chem.Co.，以及如下试验细胞因子抑制活性。细胞培养中使用的介质和试剂都购自于GIBCOBRL(USA)，而鼠TNF-αELISA试剂盒购自于R&D system(USA)。使用的装置为ELISA读数器(Spectra max-Plus 384，MolecularDevice，USA)。
鼠巨噬细胞细胞株RAW 264.7由Korean Tissue Culture Center(KTCC)友情提供。将所述细胞株培养在含有10％FBS的DMEM介质中，在处在条件为37℃、5％CO2的细胞培养设备中。首先，将鼠RAW 264.7培养在含有10％FBS的DMEM介质中约24小时，将细胞以5×105/mL的浓度植入96孔平板中，每个孔200μL，并且培养约24小时。然后，对多种浓度的试验化合物进行处理并且随后使它们在37℃下反应约1小时，将1μg/mL脂多糖(LPS)加入其中并且使其在37℃下反应约12小时。对上清液进行回收，并且使用ELISA试剂盒对介质中鼠TNF-α的数量进行测定。将沙立度胺分别用作阳性和阴性对照以比较其活性，结果示于下表4a～4c中。
表4a
Figure G200480041948601D00671
表4b
Figure G200480041948601D00691
表4c
Figure G200480041948601D00692
Figure G200480041948601D00701
如上表4a～4c所示，本发明的吡啶化合物总体上在RAW 264.7细胞株中对TNF-α的生产显示出了优良的抑制活性。特别是，实施例30、31、53、61、62、77、78、79和97的化合物显示出优于对照化合物的活性。
试验实施例2：在动物模型中的抗炎和止痛作用
1)巴豆油-诱发的耳肿胀试验
使用体重为约20～约30g的雄性ICR(Institute of CancerResearch)小鼠进行试验，其中每组中包含6只小鼠。在口服给药试验化合物1小时后，将巴豆油(在丙酮溶液中)涂在一只耳上。4小时之后，将处理组中肿胀耳的厚度与另一只未肿胀耳的厚度进行比较，从而获得经处理的耳的厚度的平均增长率。将上述增长率与对照处理组的增长率进行比较，所得结果示于下表5中。
表5
2)花生四烯酸-诱发的耳肿胀试验
使用体重为约20～约30g的雄性ICR(Institute of CancerResearch)小鼠进行试验，其中每组中包含6只小鼠。在口服给药试验化合物1小时后，将花生四烯酸(在丙酮溶液中)涂在一只耳上。1小时之后，将处理组中肿胀耳的厚度与另一只未肿胀耳的厚度进行比较，从而获得经处理的耳的厚度的平均增长率。将上述增长率与对照处理组的增长率进行比较，所得结果示于下表6中。
表6
3)止痛试验
使用体重为约20～约30g的雄性ICR(Institute of CancerResearch)小鼠进行试验，其中每组中包含6只小鼠。在口服给药试验化合物1小时之后，将乙酸(在蒸馏水中)腹位给药。在10分钟时间内，对动物进行观察，注意其伸肢体的次数，将此次数与对照处理组的次数进行比较，结果示于下表7中。
表7
Figure G200480041948601D00722
如上表5和6所示，在动物模型中，浓度分别为2mg/kg和10mg/kg的本发明的吡啶化合物的抗炎作用与市售西利考昔(100mg/kg)的抗炎作用相当。然而，浓度为50mg/kg的本发明吡啶化合物的抗炎作用全部都高于西利考昔的抗炎作用。此外，在上表7止痛试验中，本发明的吡啶化合物与西利考昔(100mg/kg)相比显示出了稍低但是类似水平的止痛作用，并且实施例9化合物与西利考昔相比显示出了类似的水平。
工业实用性
如上所述，本发明上述式1吡啶衍生物对涉及炎性反应的细胞因子显示出优良的抑制作用，更具体而言，它们对TNF-α、IL-1α、IL-6、INF-γ和PGE2显示出优良的抑制作用。此外，它们还显示出优于市售吲哚美辛或者西利考昔的抗炎和止痛作用。因此，本发明上述式1吡啶衍生物可以用作治疗与炎症、免疫、慢性炎症相关的疾病的治疗剂以及具有抗炎和止痛作用的试剂。

Claims (13)

1.下式1的化合物或者其药学上可接受的盐，
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基，
其中所述式1的化合物或者其药学上可接受的盐不是6-甲基-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮、5-乙烯基-3，4-二氢吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮、3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-[2，7]二氮杂萘-8-酮和(3S)-6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[2，7]二氮杂萘-3，5-甲酸二甲酯。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述的X和Y独立地为氧原子。
3.化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯，
8-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6，8-二甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-呋喃-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-噻吩-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-吡啶-2-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氯-苯基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
6-甲基-8-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氯-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-对-甲苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-乙氧苯基氨基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-8-苯氧基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苄基氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-乙酰氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苯甲酰氨基-6-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-甲基-5-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
1-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯，
8-甲氧基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-二甲基氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-吗啉-4-基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-苯基-8-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-氟-苯基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
8-氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-乙酰氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-苯甲酰氨基-6-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-羟基-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-氯-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-甲基-6-(噻吩-2-基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-(呋喃-2-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
6-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-甲基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮
8-羟基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氯-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-丙基-6-氯-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-吗啉-4-基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸酯
8-(4-甲氧基-苄基氨基)-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
N-(1-氧代-6-丙基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-乙酰胺，
3，4-二氢-2-氧杂-氮杂-菲-1-酮，
3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-硫酮，
2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2-苄基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
3-苯基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
3-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2，8-二甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
2-苄基-8-甲基-6-苯基-3，4-二氢-2H-[2，7]二氮杂萘-1-酮，
6-环己基-8-羟基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯，
8-氯-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-8-哌啶-1-基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-环己基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-氨基-6-环己基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
8-羟基-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-异丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基乙酸甲酯，
8-氯-6-异丙基-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，
6-异丙基-8-(4-甲氧基-苄基氨基)-3，4-二氢-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮。
4.一种制备下式1化合物的方法，包括：
(a)在碱存在下，使下式2化合物与含有R6的烷基酯化合物反应，从而得到下式3化合物，其中所述碱选自二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、氢化钠、氢化钾和氢化锂；
(b)在0℃或者室温下，使所述下式3化合物与还原剂或者含有R7的金属试剂反应，从而得到下式4的醇化合物，其中所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂，所述含有R7的金属试剂是其中M为碱金属的格氏试剂R7M，或者是其中X1为卤原子的R7MgX1；和
(c)使所述下式4的醇化合物进行环化，从而得到下式1化合物，所述环化反应是通过使用强酸试剂浓盐酸进行的，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，和X和Y各自表示氧原子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述含有R6的烷基酯化合物由R6COOCH3表示。
6.一种制备下式1化合物的方法，包括：
(a)在碱存在下，使下式2化合物与R6COR7表示的烷基羰基化合物反应，从而得到下式4化合物，其中所述碱选自二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、氢化钠、氢化钾和氢化锂；和
(b)使下式4所述的醇化合物进行环化，从而得到下式1化合物，其中所述环化反应是通过使用强酸试剂浓盐酸进行的，
Figure FA20192211200480041948601C00061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，并且X和Y各自表示氧原子。
7.一种制备下式1化合物的方法，包括：
(a)使其中X和Y各自为氧原子的下式1化合物与R8NH2所表示的胺化合物反应，从而得到下式8化合物；和
(b)使所述的以下式8的醇化合物进行环化，从而得到下式1化合物，其中环化反应是通过使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦进行的，X为氧原子并且Y为N-R8，
Figure FA20192211200480041948601C00071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同权利要求1中所定义。
8.包含下式1化合物或者其药学上可接受的盐的药物组合物在制备对细胞因子的生产具有抑制作用的药物中的用途，
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述细胞因子为TNF-α。
10.含有下式1化合物或者其药学上可接受的盐的治疗剂在制备治疗炎性疾病的药物中用途，
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
11.包括下式1化合物或者其药学上可接受的盐的治疗剂在制备抗炎和止痛的药物中的用途，
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
12.包括下式1化合物或者其药学上可接受的盐的治疗剂在制备用于治疗与免疫相关的疾病的药物中的用途，
Figure FA20192211200480041948601C00092
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
13.包括下式1化合物或者其药学上可接受的盐的治疗剂在制备用于治疗慢性炎性疾病的药物中的用途，
Figure FA20192211200480041948601C00101
其中R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；
所述R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；
X为氧或者硫原子；
Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；
所述芳基为苯基或被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基；或者是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和苯并二氧杂环戊烯基的基团，所述基团被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代；和
所述饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
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