CN1927264A - 一种治疗月经不调的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗血瘀所致的月经不调、产后恶露不绝，症见经水量少、淋漓不净、产后出血时间过长；产后子宫复旧不全见上述症候者的药物组合物及其制备工艺和质量控制方法。该组合物主要由益母草、蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸、海藻酸钠、山梨酸钾等制成。本组合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋型剂制成凝胶剂，本组合物具有活血调经的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和质量检测方法，特别涉及一种治疗月经不调的药物组合物及其制备方法和质量检测方法。
背景技术
月经失调是妇科常见的症状之一，凡月经量及间隔与正常月经周期不同者均于此范畴。常见类型有月经过多，月经过少、月经过频、月经稀发等。月经失调的原因主要由于内分泌功能障碍，但亦可由于全身疾病或生殖器官局部疾病所致。中医学中的“月经不调”相当于现代医学中“月经失调”的一部分，不包括内外生殖器质性病变所引起的月经异常。其病主要因七情所伤或外感六淫，或先天肾气不足，多产房劳，劳倦过度，使脏气受损，肾肝脾功能失常，气血失调，致冲任二脉损伤，发为月经不调。
目前，用于治疗月经失调的药物剂型仍有待进一步改善，以满足临床用药。为医护人员以及患者提供更多的选择。凝胶剂由于其具有使用方便、舒适、生物相容性好等优点，正得到日益广泛的重视和应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物凝胶剂及其制备方法，本发明另一目的在于提供该药物组合物的质量控制方法及用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物凝胶剂的原料组成为：
益母草450-550重量份 蔗糖50-150重量份 阿司帕坦0.5-2.0重量份
枸橼酸2-6重量份 海藻酸钠7-13重量份 山梨酸钾0.4-1.6重量份。
上述原料优选重量配比如下：
益母草500重量份 蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份
枸橼酸4重量份 海藻酸钠10重量份 山梨酸钾1.0重量份。
上述原料优选重量配比如下：
益母草450重量份 蔗糖150重量份 阿司帕坦0.5重量份
枸橼酸6重量份 海藻酸钠7重量份 山梨酸钾1.6重量份。
上述原料优选重量配比如下：
益母草550重量份 蔗糖60重量份 阿司帕坦2.0重量份
枸橼酸2重量份 海藻酸钠12重量份 山梨酸钾0.5重量份。
本发明药物组合物凝胶制剂的制备工艺如下：
上述原料药，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，平均每次1-3小时，滤过，合并滤液，浓缩至200-300体积份，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置20-28小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至400-600体积份，冷藏20-28小时，滤过，滤液浓缩至50-70℃相对密度为1.10～1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，80～90℃保温，制成75-95℃下相对密度为1.05-1.25的凝胶剂。
本发明药物组合物凝胶制剂的优选制备工艺如下：
上述原料药，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至250体积份，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500体积份，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，90℃保温，制成90℃下相对密度为1.15的凝胶剂。上述重量份与体积份的关系是：克/毫升。
本发明的质量检测方法包括如下鉴别和/或含量测定：
质量检测方法中的鉴别方法如下；
取本发明药物组合物凝胶制剂10g，研成浆状，加0.1mol/L盐酸25ml，350W 45kHZ超声30分钟，药液离心5分钟，2500转/分钟，滤过，滤液浓缩至10ml，加乙醇50ml，搅匀，滤过，滤液浓缩至5ml，加无水乙醇45ml，搅拌，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品；另取盐酸水苏碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以8∶2∶1正丁醇-盐酸-水为展开剂，展开，取出，晾干；喷以稀碘化铋钾试液；热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
质量检测方法中的含量测定如下：
比色法测定；
对照品溶液的制备：称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；标准曲线的制备：吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液制备：取本发明药物组合物凝胶制剂10g研成浆状，置具塞锥形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，350W 45kHZ超声处理1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心5分钟，2500转/分钟，用干燥滤纸滤过，量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得；
本发明组合物每袋10g含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计，不得少于10mg。
附图说明：
图1：盐酸水苏碱对照品线性图
本发明药物组合物凝胶制剂是由益母草口服液改剂型而成，并经过进一步方法学及稳定性等质量研究，增加了含量测定指标等，制订了益母草凝胶的质量标准，使质量更加可控。将益母草口服液改为凝胶剂，使口感更好，气香，味甜，服用更加方便，更加适合儿童使用。本发明药物组合物凝胶制剂由于活性成分在凝胶基质中，掩盖了不良味道，在患者服用时在口感好，味道适宜，为医务工作者及患者提供了更多选择。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1提取工艺的研究实验
益母草口服液质量标准中的制备工艺为：取益母草500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至约250ml，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500ml，冷藏24小时，滤过。
1.预试验
称取益母草口服液一个处方量的药材即益母草500g，加10倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至约250ml，冷却，加等量的乙醇250ml，搅匀，静置24小时；滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500ml，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，得清膏210.3g。
益母草口服液的质量标准中，水提取的次数、提取时间均已明确，而醇沉时清膏量、加醇量、醇沉时间以及水沉时的时间、加水量也都已明确，考虑到节省时间等各种因素，在保证水提取的其它条件无质的改变的情况下，只对水提取时的加水倍量做对比验证试验。
2.提取对比及验证试验
称取益母草口服液一个处方量的药材即益母草500g，共称取九份，每份分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至约250ml，冷却，加等量的乙醇250ml，搅匀，静置24小时；滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500ml，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，称定重量，以清膏中盐酸水苏碱的总量作为控制指标，对加水倍量进行优选，试验结果如下：
表1水提取对比及验证试验结果
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 药材量(g)加水倍量(倍)清膏量(g)相对密度/60℃平均清膏量(g)盐酸水苏碱含量(mg/g)盐酸水苏碱总量(g)平均总量(g) | 5006169.21.1211.221.898 | 5006167.51.12168.411.461.9201.912 | 5006168.61.1111.371.917 | 5008207.71.1211.062.297 | 5008208.61.11208.210.892.2722.285 | 5008208.21.1210.982.286 | 50010210.61.1110.942.304 | 50010209.81.12210.211.082.3252.315 | 50010210.11.1211.032.317 |
由对比验证试验结果可知，加8倍量水和加10倍量水提取的结果无显著差异，且均大于加6倍量水提取的结果，考虑到实际生产中节时省能等因素，选取加8倍量水进行提取；4、5、6号试验的结果表明，加8倍量水提取的三次试验结果也无显著差异，具有较好的重现性；因此确定提取工艺为益母草加8倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至约250ml，冷却，加等量的乙醇250ml，搅匀，静置24小时；滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500ml，冷藏24小时，滤过。
实验例2处方筛选实验
以提取、醇沉、水沉、浓缩研究中得到的清膏为基础做处方筛选试验，参照原益母草口服液工艺的规格和用法用量，初步确定本品每袋相当于口服液一支。
原益母草口服液一个处方量药材提取得到的清膏约208g，制成100袋，则平均每袋清膏量为2.08g。每次取10袋量，即每次取清膏20.8g，加入适量水稀释，滤过，加入海藻酸钠、糖粉、阿司帕坦、枸橼酸、山梨酸钾等，加水至规定量，80～90℃保温并搅拌40～60min，取出，室温下冷却，即得。观察凝胶的性状及品尝口味。
1.枸橼酸和海藻酸钠的加入量的试验
为确定海藻酸钠的量，做口服凝胶的初步制备，每份取20.8g清膏，加入适量水稀释，滤过，加入枸橼酸，口尝其味，再加入糖粉、海藻酸钠及山梨酸钾，加水至100g，80～90℃保温并搅拌40～60min，取出，室温下冷却，观察凝胶成型情况及品尝口味。结果见下表：
表2枸橼酸和海藻酸钠的加入量的试验结果
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 清膏量(g)枸橼酸(g)药液pH值糖粉(g)海藻酸钠(g)山梨酸钾(g)加水至(g)保温时间(min)现象及口味 | 20.80.43.68200.80.110045凝胶较软，微酸、苦 | 20.80.63.53200.90.110050凝胶稍软，酸、苦 | 20.80.43.67201.00.110050凝胶硬度适中，微酸、苦 | 20.80.43.69201.10.110052凝胶稍硬，微酸、苦 |
结论：药液加入0.4％枸橼酸时，口尝其味，味微酸，再继续加入部分人群不易接受，且不利于凝胶的成型；药液加入1.0％海藻酸钠时，制得的凝胶的软硬适中，量多或量少，成型均不太好；因此确定枸橼酸的加入量为0.4％，海藻酸钠的加入量为1.0％，每袋相当于10g凝胶。
2.甜味剂的筛选
每份均取20.8g清膏，加入适量水稀释，滤过，按照下表依次加入糖粉、甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸，口尝味道，选取部分口味佳者加入海藻酸钠和山梨酸钾，加水至100g，80～90℃保温并搅拌40～60min，取出，室温下冷却，观察凝胶的性状及品尝口味。
表3处方筛选表(每份10袋，100g)
| 实验号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 糖粉(g)甜菊素(g)阿司帕坦(g)枸橼酸(g)海藻酸钠(g)山梨酸钾(g)加水至(g)凝胶重(g)口感 | 15--0.4----甜度不够 | 100.10-0.41.00.110099.4甜度不够 | 150.100.150.41.00.110099.5过甜 | 150.15-0.41.00.110099.2甜 | 10-0.150.41.00.110099.8较好 |
结论：1号未加入海藻酸钠和山梨酸钾，初步考察口感，2、3、4、5号试验样品均加入海藻酸钠和山梨酸钾制成凝胶，5号口感较好，味微苦、甜，综合考虑，最终选择5号处方为本品制剂处方。
考虑到生产中，蔗糖不必粉碎成细粉，但有杂质，需要加入适量水加热溶解，过滤后使用。另外凝胶为了达到灭菌的效果，凝胶先煮沸再80～90℃保温并灌装，凝胶制备工艺总结如下：
取定量清膏，加入适量水稀释，滤过，另取10％蔗糖、0.15％阿司帕坦、0.4％枸橼酸及0.1％山梨酸钾，加适量水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，加入1.0％海藻酸钠，充分搅拌，加水至规定量，搅拌并煮沸，于80～90℃保温并灌装，每袋装10g，即得。
实验例3工艺重现性实验
按1000g的处方量投料三批，进行工艺重现性试验。
处方：
益母草500g
制法：取益母草500g，加8倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至约250ml，冷却，加等量的乙醇250ml，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500ml，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，加入适量水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加入适量水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，加入海藻酸钠，充分搅拌，补足水至规定量，搅拌并煮沸，80～90℃保温并灌装，每袋装10g，即得。
表4工艺重现性实验结果表(1000g，100袋)
| 试验号 | 050126 | 050128 | 050130 |
| 益母草药材量(g)加醇量(ml)清膏量(g)相对密度/60℃盐酸水苏碱含量(mg/g)蔗糖(g)阿司帕坦(g)枸橼酸(g)海藻酸钠(g)山梨酸钾(g)加水至(g)成品数量(袋)理论数量(袋)成品得率(％)性状盐酸水苏碱含量(mg/袋) | 500250208.61.1211.341001.54101.0100019420097.00棕黄色半固体；味甜，微苦。23.69 | 500250209.11.1110.901001.54101.0100019720098.50棕黄色半固体；味甜，微苦。22.71 | 500250208.21.1211.171001.54101.0100019620098.00棕黄色半固体；味甜，微苦。23.30 |
由表4试验结果可知，按已定的益母草凝胶的制备工艺，进行了三批益母草凝胶样品的制备，样品的各项指标基本一致，表明该处方和工艺具有较好的重现性，可以进行中试研究。
实验例4盐酸水苏碱含量测定实验
照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)试验。
仪器与试药 紫外分光光度计
型号：UV-2102型
对照品：盐酸水苏碱
批号：110713-200208 中国药品生物制品检定所
试剂：
盐酸 分析纯 北京化工厂
硫氰酸铬铵 分析纯 北京化工厂
活性炭 分析纯 北京化工厂
水 纯化水 自制
(1)测定波长的选择：称取105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品5.03mg，置5ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸适量并稀释至刻度，摇匀。倒入25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小时，备用)置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中，精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液。以0.1mol/L盐酸溶液为空白同法制备空白溶液。以空白建立基线，在450-700nm波长范围内扫描。结果，在520nm波长处有最大吸收，参照《中国药典》2005版益母草口服液含量测定项下，选择520nm作为本品的吸收波长。
(2)供试品溶液的前处理方法的选择
对照品溶液的制备 精密称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品25.07mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶解，并定容至刻度，摇匀，即得。(每1ml中含盐酸水苏碱1.0028mg)。
标准曲线的制备 精密吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小时，备用)置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白。照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 取本品内容物研成浆状，精密称取10g，(三份)，分别置具塞锥形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，
1号超声处理(350W 45kHZ)30分钟
2号超声处理(350W 45kHZ)1小时
3号超声处理(350W 45kHZ)2小时
分别放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心，(2500转/分钟，5分钟)，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，照标准曲线的制备项下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法测定吸收光度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得。结果见表5。
表5提取时间的比较
| 时间 | 30分钟 | 1小时 | 1.5小时 |
| 含量(mg/g) | 1.301 | 1.842 | 1.852 |
结果：超声30分钟的含量较低，说明提取不完全，超声1小时和1.5小时的含量基本一致，故样品超声提取1小时即可满足测定的需要。
(3)阴性溶液的制备 按处方比例称取辅料，按制备工艺制成阴性样品，按上述供试品制备方法制成阴性溶液，依法测定吸光度。
结果：阴性溶液吸光度值小于样品吸光度值的3％，不影响测定要求，可忽略不计。
(4)线性关系考察
对照品溶液液的制备 精密称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品25.16mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶解，并定容至刻度，摇匀，即得。(每1ml中含无水盐酸水苏碱1.0064mg)。
标准曲线的制备 精密吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小时，备用)置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白。照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。(见附图1)
计算得回归方程：y＝0.4757x-0.0220 r＝0.9996。结果见表6
表6线性关系考察
| 实验次数 | 浓度(mg/ml) | 实测吸收度 | 吸收度差值 |
| 1 | 0 | 0.529 | 0 |
| 2 | 0.08051 | 0.515 | 0.015 |
| 3 | 0.16102 | 0.473 | 0.056 |
| 4 | 0.24154 | 0.435 | 0.094 |
| 5 | 0.32205 | 0.399 | 0.130 |
实验表明盐酸水苏碱在0.08051mg/ml～0.32205mg/ml范围内呈良好的线性关系。
(5)精密度
供试品溶液的制备：取本品内容物研成浆状，精密吸取10g，(五份)置具塞锥形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，超声处理(350W 45kHZ)1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心(2500转/分钟，5分钟)，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，照标准曲线的制备项下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法测定吸收光度，连续测定5次。记录吸光度，计算RSD值。结果见表7
表7精密度试验结果
| 次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | RSD |
| 吸收度 | 0.445 | 0.442 | 0.443 | 0.445 | 0.443 | 0.27 |
以上实验表明，仪器的精密度良好。
(6)稳定性试验 取“精密度测定项下”供试品溶液，分别在0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟测定一次，考察样品溶液的稳定性，计算相对标准偏差，结果见表8
表8、样品稳定性结果
| 时间 | 吸收度 | RSD％ |
| 0分钟 | 0.445 | 1.63 |
| 5分钟 | 0.442 | |
| 10分钟 | 0.447 | |
| 15分钟 | 0.451 | |
| 20分钟 | 0.463 |
以上实验表明，本品在20分钟内能满足含量测定的要求。
(7)重复性试验 取本品内容物研成浆状，精密吸取10g，(五份)置具塞锥形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，超声处理(350W 45kHZ)1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心(2500转/分钟，5分钟)，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，照标准曲线的制备项下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法测定吸收光度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得。相对标准偏差＜5％，结果见表9
表9重复性试验结果
| 实验次数 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD％ |
| 1 | 1.878 | 1.864 | 2.74 |
| 2 | 1.944 | ||
| 3 | 1.789 | ||
| 4 | 1.837 | ||
| 5 | 1.874 |
即本方法的重现性良好。
(8)加样回收率
母液的配制：精密称取经105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品18.54mg，置10ml容量瓶中，0.1mol/L盐酸定容至刻度。(每ml含盐酸水苏碱1.854mg)
对照品溶液的制备 精密称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品24.82mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶解，并定容至刻度，摇匀，即得。(每1ml中含盐酸水苏碱0.9928mg)。
标准曲线的制备 精密吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小时，备用)置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中：另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白。照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 取本品内容物研成浆状，精密吸取10g，置具塞锥形量瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，超声处理(350W45kHZ)1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心(2500转/分钟，5分钟)，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液2.5ml，置25ml烧杯中，再分别精密吸取对照品母液1ml，加0.1mol/L盐酸至10ml，照标准曲线的制备项下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法测定吸收光度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得。
按以下公式计算回收率，结果见表10
表10回收率测定结果
| 实验次数 | 样品中含量(mg) | 添加量(mg) | 实测量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 1 | 1.879 | 1.854 | 3.762 | 101.56 | 99.21 | 1.86 |
| 2 | 1.845 | 1.854 | 3.705 | 100.32 | ||
| 3 | 1.866 | 1.854 | 3.649 | 96.017 | ||
| 4 | 1.899 | 1.854 | 3.705 | 97.41 | ||
| 5 | 1.958 | 1.854 | 3.818 | 100.32 |
结果表明，本法具有良好的回收率。
(9)样品测定 取各批供试品，按拟定的方法测定，计算含量。样品测定结果见表11
表11样品测定结果(n＝10)
| 批号 | 含量(mg/袋) | 平均含量(mg/袋) |
| 050909 | 19.13 | 18.59 |
| 18.06 | ||
| 050911 | 13.16 | 12.55 |
| 11.93 | ||
| 050913 | 14.35 | 15.20 |
| 16.06 | ||
| 050220 | 23.50 | 24.02 |
| 24.53 | ||
| 050222 | 22.29 | 22.68 |
| 23.07 | ||
| 050224 | 22.15 | 21.79 |
| 21.43 | ||
| 050525 | 15.59 | 15.12 |
| 14.64 | ||
| 050527 | 28.49 | 27.083 |
| 27.16 | ||
| 050509 | 19.12 | 19.06 |
| 19.00 | ||
| 050531 | 27.75 | 27.44 |
| 27.13 |
根据上述各批测得的结果，暂定本品每袋含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计，不得低于10mg。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1：
益母草500kg 蔗糖100kg 阿司帕坦1.5kg
枸橼酸4kg 海藻酸钠10kg 山梨酸钾1.0kg。
上述原料药，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至250L，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500L，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，90℃保温，制成90℃下相对密度为1.15的凝胶剂。
实施例2：
益母草450kg 蔗糖150kg 阿司帕坦0.5kg
枸橼酸6kg 海藻酸钠7kg 山梨酸钾1.6kg。
上述原料药，取益母草，加10倍量水煎煮3次，第一次3小时，第二次3小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至300L，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置20小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至600L，冷藏26小时，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.10的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，80℃保温，制成95℃下相对密度为1.05的凝胶剂。
实施例3：
益母草550kg 蔗糖60kg 阿司帕坦2.0kg
枸橼酸2kg 海藻酸钠12kg 山梨酸钾0.5kg。
上述原料药，取益母草，加9倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至260L，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置25小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至600L，冷藏22小时，滤过，滤液浓缩至50-70℃相对密度为1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，85℃保温，制成85℃下相对密度为1.10的凝胶剂。
实施例4：
鉴别方法：取实施例1的凝胶制剂10g，研成浆状，加0.1mol/L盐酸25ml，350W 45kHZ超声30分钟，药液离心5分钟，2500转/分钟，滤过，滤液浓缩至10ml，加乙醇50ml，搅匀，滤过，滤液浓缩至5ml，加无水乙醇45ml，搅拌，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品；另取盐酸水苏碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以8∶2∶1正丁醇-盐酸-水为展开剂，展开，取出，晾干；喷以稀碘化铋钾试液；热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
实施例5：
含量测定：比色法测定；
对照品溶液的制备：称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；
标准曲线的制备；吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液制备：取实施例2的凝胶制剂10g研成浆状，置具塞锥形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，350W 45kHZ超声处理1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心5分钟，2500转/分钟，用干燥滤纸滤过，量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得；
本发明组合物每袋10g含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计，不得少于10mg。
实施例6：
鉴别方法：取实施例1的凝胶制剂10g，研成浆状，加0.1mol/L盐酸25ml，350W 45kHZ超声30分钟，药液离心5分钟，2500转/分钟，滤过，滤液浓缩至10ml，加乙醇50ml，搅匀，滤过，滤液浓缩至5ml，加无水乙醇45ml，搅拌，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品；另取盐酸水苏碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以8∶2∶1正丁醇-盐酸-水为展开剂，展开，取出，晾干；喷以稀碘化铋钾试液；热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：比色法测定；
对照品溶液的制备：称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；
标准曲线的制备；吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液制备：取实施例1的凝胶制剂10g研成浆状，置具塞锥形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，350W 45kHZ超声处理1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心5分钟，2500转/分钟，用干燥滤纸滤过，量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得；
本发明组合物每袋10g含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计，不得少于10mg。
Claims (9)
1、一种治疗月经不调的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
益母草450-550重量份 蔗糖50-150重量份 阿司帕坦0.5-2.0重量份
枸橼酸2-6重量份 海藻酸钠7-13重量份 山梨酸钾0.4-1.6重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药重量配比如下：
益母草500重量份 蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份
枸橼酸4重量份 海藻酸钠10重量份 山梨酸钾1.0重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药重量配比如下：
益母草450重量份 蔗糖150重量份 阿司帕坦0.5重量份
枸橼酸6重量份 海藻酸钠7重量份 山梨酸钾1.6重量份。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药重量配比如下：
益母草550重量份 蔗糖60重量份 阿司帕坦2.0重量份
枸橼酸2重量份 海藻酸钠12重量份 山梨酸钾0.5重量份。
5、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
上述原料药，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，第一次1-3小时，第二次1-3小时，第三次1-2小时，滤过，合并滤液，浓缩至200-300体积份，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置20-28小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至400-600体积份，冷藏20-28小时，滤过，滤液浓缩至50-70℃相对密度为1.10～1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，80～90℃保温，制成75-95℃下相对密度为1.05-1.25的凝胶剂。
6、如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：上述原料药，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至250体积份，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释至500体积份，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，加水稀释，滤过；另取蔗糖、阿司帕坦、枸橼酸及山梨酸钾，加水加热溶解，滤过，加入到上述药液中，搅匀，加入海藻酸钠，加水搅拌并煮沸，90℃保温，制成90℃下相对密度为1.15的凝胶剂。
7、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别：
取本发明药物组合物凝胶制剂10g，研成浆状，加0.1mol/L盐酸25ml，350W 45kHZ超声30分钟，药液离心5分钟，2500转/分钟，滤过，滤液浓缩至10ml，加乙醇50ml，搅匀，滤过，滤液浓缩至5ml，加无水乙醇45ml，搅拌，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品；另取盐酸水苏碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以8∶2∶1正丁醇-盐酸-水为展开剂，展开，取出，晾干；喷以稀碘化铋钾试液；热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
8、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下含量测定：
比色法测定；
对照品溶液的制备：称取在105℃减压干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；标准曲线的制备；吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分别置25ml烧杯中，各加0.1mol/L盐酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白试剂的吸光度分别减去对照品溶液的吸光度，以吸光度的差值为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液制备：取本发明药物组合物凝胶制剂10g研成浆状，置具塞锥形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L盐酸溶液称定重量，350W 45kHZ超声处理1小时，放至室温后称重，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失重量，离心5分钟，2500转/分钟，用干燥滤纸滤过，量取续滤液5ml，置25ml烧杯中，加0.1mol/L盐酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小时，备用；置沸水浴中加热半分钟，边加边搅拌，滤至25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液10ml分次洗涤烧杯和滤器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L盐酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作为空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸铬铵溶液3ml，摇匀，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；置冰浴中放置1小时，用干燥滤纸滤过，取续滤液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白；照紫外-可见分光光度法，在520nm的波长处测定吸收度，用空白溶液的吸光度减去供试品溶液的吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于盐酸水苏碱的含量，计算，即得；
本发明组合物每袋10g含益母草以盐酸水苏碱计，不得少于10mg。
9、如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗月经不调药物中的应用。
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