CN1926135A - 3－羟基－4－吡啶酮的环烷基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于螯合金属离子(例如铁)的3－羟基－4－吡啶酮的环烷基衍生物。描述了它的制备和应用。特别地，本发明涉及在包括具有式(I)结构螯合剂的化学和生物体系中清除铁；其中，R1是X，条件是R2是Y；或R1是T，条件是R2是W；或R1是X，条件是R2R5N当连接在一起时，形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1－C6烷基取代。X是C3－C6环烷基；Y选自C3－C6环烷基、C1－C6烷基和被C3－C6环烷基单取代的C1－C6烷基；T是C1－C6烷基；W是C3－C6环烷基；R3选自氢和C1－C6烷基；R4选自氢和C1－C6烷基；R5选自氢和C1－C6烷基；及其药学可接受的盐。该化合物的药物组合物用于清除患有铁超负荷疾病的患者体内过量的铁。

Description

3-羟基-4-吡啶酮的环烷基衍生物
发明领域
本发明涉及新的3-羟基-4-吡啶酮衍生物及其在螯合铁(III)离子中的应用。更特别地，本发明涉及3-羟基-4-吡啶酮的环烷基衍生物。
发明背景
3-羟基-4-吡啶酮是以3∶1比例与Fe(III)离子螯合的二齿配位体，用于清除人体内过量的铁。铁超负荷可能是由于过量的铁饮食摄入，遗传起源病症例如血色病，和常规输血。这种输血被用于治疗医学病症例如地中海贫血、镰状细胞贫血、特发性血色病和再生障碍性贫血。从输血中增加的铁吸收导致铁超负荷。一旦体内铁蛋白和转铁蛋白饱和，铁就沉积在很多组织例如心肌、肝脏和内分泌器官内，导致毒性作用。
已经综述了铁螯合剂研究的范围和建议的螯合剂应用(CurrentMedicinal Chemistry，2003，10，983-985，Tim F.Tam等人)。铁螯合剂可用于防止羟自由基形成，治疗癌症、疟疾、缺血后再灌注和神经变性疾病。诸如DesferalTM(甲磺酸去铁胺)和FerriproxTM(去铁酮)的铁螯合剂被用于清除重型地中海贫血患者体内过量的铁，因为人体没有有效的方法来排泄从输血蓄积的铁。去铁胺经8-12小时通过皮下输注每日给药。目前，去铁酮(1，2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮)只有口服药物供应。它在肝脏内遭受大量代谢，超过85％的给药剂量作为非螯合的O-葡萄糖醛酸苷在尿中回收(Drug Metab.Dispo.1992，20(2)，256-261，S.Singh等人)。对于铁超负荷病症的治疗需要75mg/kg(3.5-4g每天)的相对高的口服剂量。因此，需要鉴别新的口服活性的羟基吡啶酮，比去铁酮具有改善的药理性质。
Voest等人(Annals of Internal Medicine 1994，120，490-499)综述了铁螯合剂在非-铁超负荷病症中的临床经验。铁螯合剂被用于产生抗氧化作用、抗增殖作用、抗原虫作用和用于铝螯合，并且可用于多种疾病状况，例如治疗类风湿性关节炎，保护蒽环类抗生素(anthracycllne)的心脏毒害、用于限制心肌缺血-再灌注损伤，作为抗肿瘤剂，和用于治疗疟疾。另外，van Asbeck B.S.等人(J ClinVirol.2001Feb；20(3)：141-7)报道了铁螯合剂具有抗-HIV活性。因此，铁螯合剂的利用并不仅仅限于治疗铁超负荷病症。
3-羟基-4-吡啶酮类成员已知具有螯合铁的能力。现有技术包括RE 35,948、US 6,448,273、US 6,335,353和US 5,480,894。在US6,335,353中，3-羟基-4-吡啶酮的酯前药衍生物被用于促进从肝脏中有效的提取铁，然而，设计的化合物中没有一个已经实现了在人类中的评估。
在其它方法中，所选择的新化合物被设计在去铁酮骨架的C3氧处阻断O-葡糖苷酸化的II期代谢。US 5,688,815报道了C2甲基被苯基或杂环基团和羟基取代，并且N1取代基是低级烷基的1-烷基-3-羟基-4-吡啶酮。US 6,335,353描述了具有C2烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基或芳烷基氨基甲酰基，并且N1-取代基是脂肪族烃基的1-烷基-3-羟基-4-吡啶酮。化合物例如CP502(1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-(N-甲基)-酰胺盐酸盐；US 6,335,353)中的C2-甲基氨基甲酰基官能团的应用有效地阻断了C3氧处的O-葡糖苷酸化。US6,335,353中的其它类似物包括CP506(1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-(N-异丙基)-酰胺盐酸盐)、C2-异丙基氨基甲酰基类似物和CP508(1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-(N，N-二甲基)-酰胺盐酸盐)、二甲基氨基甲酰基类似物。CP502、CP506和CP508是现有技术，还没有在人类中进行评估。
发明概述
本发明第一方面提供了式I的3-羟基吡啶-4-酮化合物，包括式I化合物药学可接受的盐，
Figure A20048003926700081
其中：
R1是X，条件是R2是Y；
或
R1是T，条件是R2是W；
或
R1是X，条件是R2R5N当连接在一起时，形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1-C6烷基取代；
X是C3-C6环烷基；
Y选自C3-C6环烷基、C1-C6烷基和被C3-C6环烷基单取代的C1-C6烷基；
T是C1-C6烷基；
W是C3-C6环烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基；
R4选自氢和C1-C6烷基；和
R5选自氢和C1-C6烷基。
本发明第二方面提供了式I化合物在治疗铁超负荷相关疾病中的应用。
本发明第三方面提供了包含式I化合物的药物组合物。
本发明一类优选的化合物是式I化合物，其中，R1是X，条件是R2是Y。X是C3-C6环烷基；Y是C1-C6烷基；R3是氢；R4是C1-C6烷基和R5是氢。
Figure A20048003926700091
在该亚类下更优选的化合物是式I化合物，其中，R4是甲基，X是环丙基和Y是甲基，该化合物是1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
Figure A20048003926700092
本发明又一类优选的化合物是式I化合物，其中，R1是X，条件是R2是Y。X是C3-C6环烷基；Y是C3-C6环烷基；R3是氢；R4是C1-C6烷基和R5是氢。
在该亚类下更优选的化合物是化合物，其中，R4是甲基，X＝Y＝环丙基，该化合物是1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺。
第三类优选的式I化合物是化合物，其中，R1是T，条件是R2是W；T是C1-C6烷基；W是C3-C6环烷基；R3是氢；R4是C1-C6烷基和R5是氢。
在该亚类下更优选的化合物是化合物，其中，R4是甲基，T是甲基和W是环丙基，该化合物是3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺。
Figure A20048003926700101
本发明第四类优选的化合物是式I化合物，其中，R1是X，条件是R2是Y，X是C3-C6环烷基；Y是C1-C6烷基；R3是氢；R4是C1-C6烷基，R5是甲基。
Figure A20048003926700102
在该亚类下更优选的化合物是式I化合物，其中，R4是甲基，X是环丙基和Y是甲基，该化合物是1-环丙基-3-羟基-N，N，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺。
Figure A20048003926700103
本发明最优选的化合物是化合物IA，一种式I化合物，其中，R3＝H，R4＝甲基，条件是R1＝X＝环丙基，R2＝Y，和Y选自C3-C6环烷基；C1-C6烷基；被C3-C6环烷基单取代的C1-C6烷基；或R1＝X＝环丙基，R2R5N当连接在一起时形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1-C6烷基取代。
根据以上内容，本发明提供了与现有技术报道的化合物相比具有改善性质的3-羟基-4-吡啶酮的环烷基衍生物。环烷基与N1和/或C2酰氨基的N原子相连。在本申请之前，具有N1-环烷基取代基或C2酰氨基N-环烷基取代基的化合物在文献中是未知的。这些化合物不是前药，并且具有良好的金属离子选择性。在化学分析中，在pH7.4处，它们不与必需金属例如钙和镁络合。该D7.4值在确定的药物去铁酮的范围之内，该化合物在铁超负荷大鼠模型中口服有活性。这些化合物被设计成具有8.3-8.8范围内的有利的酚C3 OH pKa，大于20的pFe3+值，通过Job′s曲线显示的光滑的1∶3高铁螯合物形成，和D7.4值＞0.1。Fe(III)螯合物的单晶结构证实了式I化合物是二齿配位体。
附图简述
图1是Apo6622(1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺)，一种式I化合物，的Job′s曲线的图表表示。
图2是Apo6617(1，6-二甲基-3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺)，一种式I化合物，的Job′s曲线的图表表示。
图3是Apo6619(1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺)，一种式I化合物，的Job′s曲线的图表表示。
图4是Fe3+-Apo6619的物种形成曲线。
图5是Fe3+-Apo6617的物种形成曲线。
图6：Apo6619和Apo6617在促进铁超负荷大鼠(n＝6)的尿铁排泄中的效力。
图7：Fe(Apo6617)3螯合物的单晶结构。
图8：Fe(Apo6619)3螯合物的单晶结构。
图9：在pH7.4处Fe-Apo6619系统的循环伏安图。
表1：式I化合物的化学性质。
表2：Apo6619的金属结合选择性。
表3：Apo6619和Apo6617在促进铁超负荷大鼠(n＝6)的粪便铁排泄中的效力。值表示为μg/天/kg。
表4：Apo6619和Apo6617在促进铁超负荷大鼠(n＝6/组)的尿和粪便铁排泄中的效力。值表示为μg/天/kg。给出的是在螯合剂给药3天后的粪便排泄值，与螯合剂给药前3天测定的基线值相比，值表示为平均数±1SD。
表5：Fe(Apo6617)3的晶体数据和结构精修。
表6：Fe(Apo6617)3的键长[Å]和键角[°]。
表7：Fe(Apo6619)3的晶体数据和结构精修。
表8：Fe(Apo6619)3的键长[Å]和键角[°]。
发明详述
当用在本文中时：
烷基指的是具有(除非特别说明)1到6个碳原子的支链或非支链的饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、己基。
术语″环烷基″当单独用于本文或作为其它基团的一部分时，包括包含1个环的饱和环烃基，包括单环烷基，包含形成环的总共3到6个碳，它包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
药学可接受的无毒盐指的是本发明化合物的药学可接受的盐，它保留了母体化合物的生物活性，且不是生物学上或其它方面不希望的(例如盐是稳定的)。可从本发明化合物形成两种类型的盐：(1)具有酚官能团的式I化合物的无机碱和有机碱的盐，和(2)可在本发明式I化合物的胺官能团处形成酸加成盐。
衍生自无机碱的药学可接受的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。特别优选的是钠、钙和镁盐。衍生自有机碱的药学可接受的无毒盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然生成的取代胺在内的取代胺、环胺的盐以及阳离子交换树脂。这些盐的实例是例如2-氨基-2-羟基甲基丙烷1，3-二醇、异丙胺、氨丁三醇、葡糖胺、泛影葡胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂等。
药学可接受的酸加成盐是与无机酸和有机酸形成的，例如卤酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸和乙磺酸。
本发明化合物是具有以下通式结构的4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺衍生物的2-酰氨基衍生物：
Figure A20048003926700131
大部分化合物被命名为4-氧代-1，4二氢吡啶-2-羧酰胺衍生物，例如：
1-环丙基-N-己基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
N-环己基-1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
N-(环己基甲基)-1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
Figure A20048003926700142
在某些情况下，化合物使用″比啶-4(1H)-酮″作为基本骨架来命名。实例是：
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4(1H)-酮：
Figure A20048003926700143
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮：
术语″动物″指的是人类以及其它动物物种，特别是哺乳动物(例如狗、猫、马、牛和猪等)、爬行类动物、鱼、昆虫和蠕虫。
本发明化合物被设计用于改善已知的去铁酮类似物的性质。在3-羟基-4-吡啶酮系列的口服活性螯合剂的设计理论中所用的一个标准是该化合物具有高于去铁酮(pFe3+＝19.7)的pFe3+值。本文所用的pFe3+的定义是，当铁的总量等于10-6M，配体浓度为10-5M和pH为7.4时，溶液中高铁离子的浓度。使用实验确定的pKa和金属络合常数，使用Hyperquad软件(Version 2.1，Peter Gans，University of Leeds)来计算pFe3+。当与有利的络合常数β3结合时，C3酚OH的pKa值降低到小于8.8确保了较高的pFe3+值。络合的概念在以下详细说明。
二齿配位体例如3-羟基-4-吡啶酮的分步络合常数和总络合常数如下：
                K1
             K2
             K3
络合常数β3＝K1·K2·K3
铁螯合剂药物去铁酮(1，2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮)以36.3的络合常数(log β3)和19.7的pFe3+螯合铁。去铁酮的pKa是3.56和9.64。本发明的大部分化合物具有34-36范围内的近似络合常数(logβ3)、pFe3+＞20和8.3-8.8的有利的酚pKa值。因此，本发明化合物是良好的Fe(III)螯合剂。使用QMPRPlusTM软件(来自Simulationplusinc.)，经过计算报告本发明化合物的理论计算的人空肠有效透过率[Peff]。本发明的大部分化合物具有1±0.3(cm/s×10-4)范围内的计算Peff，暗示该化合物具有良好的空肠透过率。典型式I化合物的化学性质显示在表1中。
有意义地，在R1和/或R2处具有环烷基的式I化合物是具有高pFe3+值的金属螯合剂。式I化合物的D7.4值与去铁酮近似，在铁超负荷大鼠中的进一步研究显示式I化合物在清除体内铁方面是有效的。动物效力研究的细节显示在以下实施例中。
式I化合物不结合必需金属，例如锰、钙和镁。典型式I化合物的pM值和络合常数显示在表2中(在实施例11中更详细地讨论)。相对于其它二价和三价金属例如Cu、Zn和Al，该化合物优选结合Fe3+。
式I化合物是新的3-羟基-4-吡啶酮的环烷基衍生物。它们具有大于20的pFe3+值，相当于去铁酮的有利的D7.4值，优选螯合Fe3+，和C2-烷基氨基甲酰基或C2-环烷基氨基甲酰基部分被设计用于阻断3-OH基团的II期代谢。
除了以上之外，在生理条件下，在pH7.4处，式I化合物以1∶3的比例结合Fe3+。Job′s曲线分析证实了螯合剂与三价铁金属的1∶3比例(图(1-3)和实施例9)。
Fe-络合物相对于不同pH的物种形成曲线可以使用HyperquadStimulation和Speciation软件(HYSS2  2000 Protonic Sofware)、输入实验pKa(实施例10和11)和络合常数K1、K2和K3(实施例14)来计算。图4和5图解说明了在不同pH下的式I化合物的物种形成曲线。在这两项研究中，在大于7.0的pH下，典型的式I化合物排他地形成了FeL3螯合物(其中，L是二齿配位体)，从而确保了在生理pH下不存在FeL2 +或FeL2+种类。这些种类的缺乏确保了在7.4的生理pH下体内没有暴露的铁。
式I化合物，其中，R1是X，条件是R2是Y；或R1是T，条件是R2是W，根据流程图1中概括的方法制备。
在30-70℃的温度下，酸(II)与1，1′-羰二咪唑在惰性溶剂中反应2-5h，优选在惰性溶剂中反应5h。接着加入胺R2R5NH，用常规方法分离化合物(III)。将(III)和胺R1NH2在惰性溶剂(例如醇)中的溶液加热到50-80℃，以在3-48h期间内完成(III)的胺嵌入，生成化合物(IV)。制备化合物(IV)的替代方法包括式(II)化合物与胺R1NH2在惰性溶剂中反应生成式(V)酸。化合物(V)然后与亚硫酰氯和二甲基甲酰胺反应，生成式(IV)化合物。用传统方法例如柱色谱法和结晶法分离该化合物。在氢化催化剂的作用下，化合物(IV)在乙醇中的氢化生成了化合物(I)，它用常规方法分离。优选的氢化催化剂是吸附于碳的钯或吸附于碳的氢氧化钯和Raney Ni。原料酸(II)的制备报道在US6,426,418中。制备式(V)酸的一般步骤可以在CA 2379370中找到。
在铁超负荷大鼠中测试式I化合物。典型化合物Apo6617和Apo6619的粪便铁排泄和尿排泄数据分别显示在表3和4，和图6中。在113和450μmol/kg的口服剂量下，当与对照相比，这两个化合物都显示出了显著的粪便铁排泄。此外，在450μmol/kg剂量下，Apo6619和Apo6617促进铁的尿排泄显著比去铁酮高得多。在铁超负荷大鼠的铁动员中，认为这两个化合物比去铁酮更有效。
已经合成和分离了式I化合物的高铁螯合物(实施例16)。Fe(Apo6617)3和Fe(Apo6619)3的单晶结构最后证明了这些二齿螯合化合物与Fe(III)反应生成了1∶3的三二齿螯合物(表5-8，图7-8)。
设计式I化合物的另一个标准是将pH7.4处的Fe-螯合物系统的氧化还原电位控制在低于-320mv(相对于NHE)的负值，以防止与氧的任何反应。铁存在多种状态，包括Fe2+和Fe3+。铁(II)/铁(III)对可以作为一个电子还原剂和氧化剂对。根据Crumbliss(http://www.medicine.uiowa.edu/FRRB/Virtual School/Crumbliss-Fe.pdf)和Pierre(BioMetals，12，195-199，1999)，在氧化还原电位控制下的铁的选择性螯合是防止铁参与催化性循环生产有毒的羟自由基和/或活性氧簇(ROS)(例如经由Fenton反应或Haber Weiss循环)的一个手段。在pH7.4处具有低于-320mv(相对于NHE或-540mv相对于Ag/AgCl)氧化还原电位的Fe(III)-三螯合物系统不会被任何生物还原剂(例如NADPH/NADH)还原，因此它不会参与Haber Weiss循环产生ROS(活性氧簇)。在哺乳动物体内，铁与不同蛋白例如人血液内的转铁蛋白结合，以确保它保持在不能与任何氧分子反应的形式。Fe-转铁蛋白的E1/2值是-500mv(相对于NHE或-720mv相对于Ag/AgCl)。
可以通过循环伏安法(CV)测量铁络合物的氧化还原电位。CV在测量分别作为螯合剂的铁螯合物去铁酮、去铁胺和Apo6619(本发明的典型化合物)的氧化还原电位中的应用在以下实施例17中图解说明。分别在pH7.4处，铁螯合物例如Fe-去铁胺(DFO)和Fe-(去铁酮)3具有-698mv(相对于Ag/AgCl)和-834mv(相对于Ag/AgCl)的氧化还原电位E1/2值。式I化合物例如Fe(Apo6619)3具有类似于去铁胺的-691mv(相对于Ag/AgCl)的E1/2值。Fe-DFO、Fe(去铁酮)3和Fe(Apo6619)3的循环伏安图可以在图9中找到。本发明螯合剂的一个优点是，在生理pH7.4处，它们的铁螯合物的氧化还原电位位于非常负数的范围内，因此，它们的铁螯合物不会在生理pH条件下参与氧化还原循环生成活性氧。当与本发明所述的其它新性质结合的时候，式I化合物在经由螯合机制清除铁方面是有效试剂。
为了治疗铁超负荷疾病例如地中海贫血、镰状红细胞病、血色病和治疗具有有毒铁浓度的患者，本发明化合物可口服、局部或胃肠外铪药，以包含常规无毒药学可接受载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂的形式。
为了治疗非铁超负荷病症例如HIV感染、对蒽环类抗生素心脏毒害的保护作用、癌症和疟疾，本发明化合物也可口服、局部或胃肠外给药，以包含常规无毒药学可接受载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂的形式。
本文所用的术语“胃肠外”包括注射或输注技术。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗和猫等，本发明化合物在人类的治疗中是有效的。
为了用于药物组合物，可使用常规无毒固体载体，包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁等。以上定义的活性化合物可制成液体。药学给药的组合物可以例如通过将如上定义的活性化合物和任选的药用辅料溶解或分散等在载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油和乙醇等中，从而形成溶液或混悬液而制备。如果希望的话，待施用的药物组合物也可包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂等，例如醋酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备该剂型的确切方法是已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第15版，1975，第83章第1436-1460页，和第89章第1576-1607页。待施用的制剂组合物将无论如何以有效减轻受治疗患者症状的量包含一定量的活性化合物。
包含活性成分的药物组合物可为适合于口服使用的形式，例如作为片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊和软胶囊、或糖浆剂或酏剂。意欲口服使用的组合物可根据本领域已知制备药物组合物的任何方法制备，该组合物包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的辅剂，以提供精致适口的药物制剂。片剂包含活性成分与适合于制备片剂的无毒药学可接受赋形剂混和。赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可用已知技术包衣，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。对于润肤剂、乳化剂或保湿剂来说，可采用单硬脂酸酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可作为硬胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混和，或作为软胶囊，其中，活性成分与水或油基质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水性混悬剂可以包含活性物质与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混和。这种赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然生成的磷酸盐，例如卵磷脂，或链烯氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基-烯氧鲸蜡醇(heptadecathyl-eneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可包含一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙酯或对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或混悬在矿物油例如液体石蜡中而制备。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入例如以上所列的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而保存这些组合物。
适合于通过加入水而制备水性混悬剂的分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由以上已经提及的那些举例说明。也可存在其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些油的混合物。金适的乳化剂可为天然生成的磷酸酯、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨聚糖或蔗糖制备糖浆剂和酏剂。该制剂也可包含湿润剂、防腐剂和调味剂和着色剂。可根据已知技术使用上述那些适当的分散剂或润湿剂和助悬剂制备药物组合物。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可采用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，非挥发油通常用作溶剂或助悬介质。可采用任何温和的非挥发油用于此目的，包括合成的单-或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸发现可用于可注射制剂的制备。
式(I)化合物，或如果适当的话，其药学可接受的盐和/或药学可接受的溶剂也可作为局部制剂联合常规局部赋形剂给药。局部制剂的实例是软膏、乳膏或洗剂、浸透敷料、凝胶、凝胶棒、喷雾剂和气雾剂。制剂可包含适当的常规添加剂例如防腐剂、溶剂，以帮助药物在软膏和乳膏中的渗透和润肤。它们也可包含可配伍的常规载体，例如乳膏或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。局部制剂如果适当的话，包含一定量的活性剂以减轻受治疗患者的症状。合适地，式(I)化合物，或如果适当的话，其药学可接受的盐，按制剂重量计将包含约0.5-10％。可用于式(I)化合物，或如果适当的话，其药学可接受的盐的合适的乳膏、洗剂、凝胶、棒、软膏、喷雾剂或气雾剂是现有技术公知的常规制剂，例如描述在标准文本书Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第15版，1975，第83章第1436-1460页，和第89章第1576-1607页中。
胃肠外给药通常以皮下、肌内或静脉内注射剂为特征。注射剂可以制成常规形式，或者作为注射前的液体溶液或液体混悬液，或者作为乳剂。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇等。另外，如果需要的话，待施用的药物组合物也可包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如醋酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。
可与载体物质联合生产单个剂型的活性成分的量将根据被治疗宿主而改变，人的特定给药模式可包含0.5mg-5g活性剂，与适当和常规量的载体物质结合，载体物质可为总组合物的约5-约95％。剂量单位形式通常将包含约1mg-约500mg的活性成分。
然而可以理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、药物联用和受治疗的特定疾病的严重性。
本发明化合物区别于US 6,448,273、US 6,335,353、RE 35,948和US 5,688,815中报道的那些化合物。最先的三篇专利描述了具有N1脂肪族烃基的3-羟基-4-吡啶酮。US 5,688,815还描述了具有N1取代或未取代低级烷基的3-羟基-4-吡啶酮。根据标准化学教科书，James B.Hendrickson、Donald J.Cram、George S.Hammond的OrganicChemistry(有机化学)，第3版，1970，McGraw Hill，第72页，脂肪族烃由非排列在环内的碳原子链组成。属于这一组的物质有时候被称作开链化合物。脂肪族烃基的实例是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基和叔丁基。本发明化合物包括具有(a)N1-环烷基取代基和C2环烷基氨基甲酰基取代基；或(b)N1-环烷基取代基和C2环烷基氨基甲酰基取代基；或(c)具有C2环烷基-氨基甲酰基取代基的N1-烷基取代基的3-羟基-4-吡啶酮。它们是具有无环烃取代基的化合物。在无环烃中，碳链形成环。无环烃基的实例是环烷基衍生物，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。四篇专利，US 6,448,273、US 6,335,353、RE 35,948和US 5,688,815没有涵盖3-羟基-4-吡啶酮的环烷基衍生物。本发明涵盖了在C2处具有烷基氨基甲酰基或在C2处具有环烷基氨基甲酰基，且具有N1-环烷基的3-羟基-4-吡啶酮。还涵盖了在C2处具有环烷基氨基甲酰基，且具有N1-烷基的3-羟基-4-吡啶酮。
在下列具体实施例中进一步描述和阐明本发明。
               最优选实施方案的具体描述
实施例1：3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2羧酸环己基酰胺的制备
在室温下将1，1′-羰二咪唑(1.99g，12.30mmol)加到3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(2.0g，7.69mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，18ml)溶液中。将所得溶液在40-50℃加热3小时。观察到淡黄色溶液。然后加入环己胺(1.23ml，10.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压去除DMF，得到淡黄色的油作为粗产物，它用快速柱色谱纯化(洗脱梯度：从1∶1乙酸乙酯/己烷到10％甲醇的乙酸乙酯溶液)生成标题化合物(1.60g，产率61％)的白色固体。M.p.118-120℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(m，2H，环己基-H)，1.29(m，2H，环己基-H)，1.58(m，3H，环己基-H)，1.79(m，2H，环己基-H)，2.37(s，3H，CH3)，3.79(m，1H，CH)，5.40(s，2H，CH2)，6.28(s，1H，CH)，7.41(m，5H，ArH)，7.67(br，1H，NH)；MS(m/z)342(M++1).
以与上述方式类似的方式，通过用其它胺代替环己胺，制备下列化合物：3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸环丙基酰胺。
M.p.79-80℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.21(m，2H，环丙基-H)，0.70(m，2H，环丙基-H)，2.35(s，3H，CH3)，2.71(m，1H，CH)，5.35(s，2H，CH2)，6.27(s，1H，CH)，7.39(m，5H，ArH)，7.70(s，1H，NH)；13C(CDCl3)δ6.35，7.21，19.87，22.61，22.70，75.56，115.37，128.94(2C)，129.17(2C)，129.25，135.49，146.14，146.39，160.22，165.74，176.17；MS(m/z)300(M++1).
3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸甲基酰胺。M.p.137-140℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.38(s，3H，CH3)，2.78(d，3H，NCH3)，5.39(s，2H，CH2)，6.30(s，1H，CH)，7.40(m，5H，ArH)，7.62(br，1H，NH)；MS(m/z)300(M++1).
实施例2：3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环己基酰胺的制备
向3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸环己基酰胺(1.40g，4.1mmol)的5ml甲醇溶液中加入甲胺溶液(9ml甲醇的2M溶液，16mmol)。在封闭管中在压力下在70-75℃搅拌所得溶液过夜。减压去除溶剂得到淡黄色固体作为粗产物。用柱色谱纯化该材料(洗脱梯度：100％乙酸乙酯到25％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到标题化合物的白色固体(1.20g，83.0％)。M.p.258-260℃；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26-1.45(m，6H，环己基-H)，1.79(m，2H，环己基-H)，1.95(m，2H，环己基-H)，2.41(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，NCH3)，3.95(m，1H，CH)，5.13(s，2H，CH2)，7.19(s，1H，CH)，7.36(m，3H，ArH)，7.43(m，2H，ArH)，8.50(br，1H，NH)；MS(m/z)355(M++1).
以类似的方式，通过用其它3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸酰胺衍生物代替3-苄氧基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸环己基酰胺，制备下列化合物：
3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺。
M.p.187-189℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.52(m，2H，环丙基-H)，0.74(m，2H，环丙基-H)，2.18(s，3H，CH3)，2.78(m，1H，CH)，3.50(s，3H，NCH3)，5.08(s，2H，CH2)，6.12(s，1H，CH)，7.33(m，3H，ArH)，7.39(m，2H，ArH)，7.91(br，1H，NH)；MS(m/z)313(M++1).
3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
M.p.132-135℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.05(m，4H，环丙基-H)，2.38(s，3H，CH3)，2.70(d，J＝1.8Hz，3H，NCH3)，3.35(m，1H，CH)，5.07(s，2H，CH2)，6.14(s，1H，CH)，7.15(br.，1H)，7.35(m，5H，ArH)；13C(CDCl3)δ9.48，20.30，25.86，34.15，74.01，118.16，127.79，128.06(2C)，128.22(2C)，137.35，142.05，143.98，149.91，162.01，173.89；MS(m/z)313(M++1).
3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺。
M.p.164-167℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.54(m，2H，环丙基-H)，0.76(m，2H，环丙基-H)，1.08-1.11(m，4H，环丙基-H)，2.35(s，3H，CH3)，2.75(m，1H，CH)，3.37(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2)，6.13(s，1H，CH)，7.33(m，5H，ArH)，7.89(br，s，1H，NH)；MS(m/z)339(M++1).
实施例3：3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环己基酰胺[Apo6621]
在氮气下，将吸附于木炭的Pd(OH)2(0.18g，10％w折干计算)加到3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环己基酰胺(1.0g，2.82mmol)的乙醇(50ml)溶液中。将混合物在50psi下氢化4小时。通过Celite层过滤去除Pd(OH)2，然后用乙醇(3×10ml)洗涤Celite饼。蒸发乙醇得到灰白色固体(0.57g，77％)。从甲醇(15ml)中进一步重结晶纯化得到标题化合物的白色固体(0.18g)。M.p.280-285℃(分解)；
1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.30-1.43(m，5H，环己基-H)，1.70(m，1H，环己基-H)，1.80(m，2H，环己基-H)，2.00(m，2H，环己基-H)，2.41(s，3H，CH3)，3.63(s，3H，CH3)，3.90(m，1H，CH)，6.38(s，1H，CH)；MS(m/z)265(M++1).
以类似的方式，通过用其它3-苄氧基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环烷基酰胺代替3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环己基酰胺，制备下列化合物：
3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺[Apo6617]
M.p.260-262℃；1H-NMR(MeOD-d4，400MHz)δ0.66(m，2H，环丙基-H)，0.85(m，2H，环丙基-H)，2.41(s，3H，CH3)，2.95(m，1H，CH)，3.63(m，1H，NCH3)，6.38(s，1H，CH)；MS(m/z)223(M++1).
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺[Apo6619]
M.p.258-260℃(分解)；1H-NMR(MeOD-d4，400MHz)δ1.05(m，2H，环丙基-H)，1.19(m，2H，环丙基-H)，2.54(s，3H，CH3)，2.97(s，1H，NCH3)，3.46(m，1H，CH)，6.33(s，1H，CH)；MS(m/z)223(M++1).
实施例4：3-(苄氧基)-N-环丁基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酰胺的制备
在50℃下，将3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(2.5g，9.6mmol，1.0当量)和1，1′-羰二咪唑(2.49g，15.37mmol，1.6当量)在DMF(20mL)中的混合物搅拌5h。将混合物冷却至室温。加入环丁基胺盐酸盐(1.24g，11.52mmol，1.2当量)和Et3N(1.74mL，12.48mmol，1.3当量)，混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。色谱纯化(1∶1己烷/EtOAc，然后是EtOAc)得到标题化合物(2.76g，91.56％)的黄色固体。
M.p.69.3-71.0℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51-1.72(m，4H，环丁基H)，2.19-2.28(m，2H，环丁基H)，2.37(s，3H，CH3)，4.39-4.41(m，1H，CH)，5.41(s，2H，OCH2Ph)，6.30(s，1H，CH)，7.39-7.49(m，5H，ArH)，7.86(br，1H，NH)，和MS(m/z)314(M++1)，217，91.
以类似方式进行，制备下列化合物：
3-(苄氧基)-N-环戊基-6-甲基-4-氧代-4H-吡吡喃-2-羧酰胺
M.p.108.0-108.5℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.11-1.16(m，2H，环戊基H)，1.50-1.55(m，4H，环戊基H)，1.87-1.92(m，2H，环戊基H)，2.38(s，3H，CH3)，4.17-4.22(m，1H，CH)，5.41(s，2H，CH2)，6.30(s，1H，CH)，7.38-7.43(m，5H，ArH)，7.72(br，1H，NH)，MS(m/z)328(M++1)，217，91.
实施例5：3-(苄氧基)-N-环丁基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺的制备
向实施例4化合物(2.616g，8.35mmol，1.0当量)的甲醇(10ml)溶液中迅速加入甲胺(2M的甲醇溶液，20ml，40mmol，4.79当量)。在70-75℃下搅拌封闭管过夜。将所得褐色溶液蒸发至干燥，用色谱纯化(EtOAc，然后是1∶4 MeOH/EtOAc)得到标题化合物(1.70g，62.24％)的白色固体。M.p.221.3-222.4℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.65-1.69(m，2H，环丁基H)，1.90-1.95(m，2H，环丁基H)，2.14-2.21(m，2H，环丁基H)，2.31(s，3H，CH3)，3.42(s，3H，NCH3)，4.34-4.30(m，1H，CH)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.22(s，1H，CH)，7.39-7.30(m，5H，ArH)，9.08-9.06(d，1H，J＝7.08Hz，NH)；MS(m/z)327(M++1)，230，166，91.
以类似方式进行，制备下列化合物：3-(苄氧基)-N-环戊基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺。
M.p.233.6-234.4℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.43-1.52(m，4H，环戊基H)，1.54-1.60(m，2H，环戊基H)，1.78-1.83(m，2H，环戊基H)，2.30(s，3H，CH3)，3.43(s，3H，NCH3)，4.13-4.18(m，1H，CH)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，6.22(s，1H，CH)，7.30-7.41(m，5H，ArH)，8.80-8.82(d，J＝6.95Hz，1H，NH)；MS(m/z)341(M++1)，230，166，91.
实施例6：N-环丁基-3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺[Apo6622]的制备
在室温下，将N-环丁基-3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺(1.528g，4.68mmol，1.0当量)、吸附于活性碳的10％Pd(200mg，湿)和乙醇(200ml)的混合物在50psi H2下搅拌2.5h。通过Celite过滤催化剂，蒸发滤液得到固体，它用MeOH重结晶得到标题化合物(0.57g，51.5％)的白色固体。M.p.277.3℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.68-1.70(m，2H，环丁基H)，1.95-2.01(m，2H，环丁基H)，2.20-2.26(m，2H，环丁基H)，2.29(s，3H，CH3)，3.41(s，3H，NCH3)，4.31-4.35(m，1H，CH)，6.13(s，1H，CH)，8.98(br，1H，NH)；MS(m/z)237(M++1)，185，166，123.
以类似方式进行，制备下列化合物：
N-环戊基-3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酰胺[Apo6620]
M.p.289.3℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.49-1.55(m，4H，环戊基H)，1.61-1.68(m，2H，环戊基H)，1.83-1.87(m，2H，环戊基H)，2.29(s，3H，CH3)，3.42(s，3H，NCH3)，4.14-4.18(m，1H，CH)，6.12(s，1H)，8.71-8.73(d，J＝7.05Hz，1H，NH)；MS(m/z)251(M++1)，166.
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺[Apo6618]
M.p.241-143℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.53(m，2H，环丙基-H)，0.71(m，2H，环丙基-H)，0.94-1.00(m，4H，环丙基-H)，2.42(s，3H，CH3)，2.79(m，1H，CH)，3.30(m，1H，CH)，6.08(s，1H，CH)，8.54(br，s，1H，NH)；MS(m/z)249(M++1).
实施例7：3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸的制备
向装有机械搅拌器的3-颈RBF(圆底烧瓶)中的3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(70g，0.27mol)的MeOH(350mL)混悬液中加入环丙胺(120mL，1.72mol)。得到澄明的黄色溶液。反应混合物回流大约19h。真空去除挥发物，搅拌将剩余物溶于水(700mL)。用Celite®衬垫过滤含水混合物。将滤液放在装有机械搅拌器的3-颈RBF中，并在冰水浴中冷却。加入HCl直至pH为约1-2，并有大量″橙色″固体析出。向混悬液中加入丙酮(200mL)。然后抽滤收集固体，用丙酮充分洗涤，风干。得到标题化合物的灰白色固体(71.0g，88％)。Mp：139.0-139.5℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：0.98-1.15(m，4H，2c-CH2)，[2.37(s)+2.40(s)，旋转异构体，3/2比率，3H，CH3)]，3.30-3.50(m，1H，c-CH)，5.00-5.05(m，2H，CH2Ph)，6.20-6.25(m，1H，C＝CH)，7.28-7.50(m，5H，Ph)；MS(m/z)：300.2(M++1)，256.2，192.2，164.4，91.0(100％)；C17H17NO4的分析计算值：C，68.21；H，5.72；N，4.68％。实测值：C，67.76；H，5.76；N，4.61％。
实施例8：3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成
用5分钟的时间，向装有机械搅拌器的3颈-RBF(圆底烧瓶)中的3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸(30g，0.10mol)、CH2Cl2(150mL)和DMF(7.8mL，0.10mol)的冷混悬液(冰盐浴，内部温度＝-5℃)中逐滴加入亚硫酰氯(9.5mL，0.13mol)。加入亚硫酰氯以后，反应混合物仍为混悬液。移走冰盐浴。使反应混合物恢复至室温。拿开等分部分，并用2M甲胺的THF溶液萃灭。然后用HPLC分析所得混合物。从而，HPLC监测表明，在室温下搅拌反应混合物3h后，消耗了约96％原料(HPLC，流动相：0.035％HClO4/CH3CN，80/20，柱：对称C18 WAT046980，流速：1ml/min，监测波长：260nm，3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸的RT＝2.46min，3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的RT＝5.40min)。
在另一个装有机械搅拌器的1-L 3N-RBF中放入二氯甲烷(240mL)和三乙胺(36mL，0.26mol)(冰盐浴，内部温度＝-10℃)。将2M甲胺的四氢呋喃(73mL，0.146mol)溶液加到冰冷溶液中。以上就地生成的酰氯被转移到另一个漏斗中，用30分钟的时间缓缓加入到胺溶液中。观察到放热反应，但内部温度T保持在低于-5℃。10分钟后TLC(CH2Cl2/MeOH，9/1比率，v/v)指示反应完成。用水(100mL)使反应混合物萃灭，搅拌混合物5分钟。收集有机部分，再用水洗涤两次，接着用稀NaOH溶液(0.05M，3×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到褐色固体。将固体混悬在150mL乙醇和乙酸乙酯的混合物(2/8比率，v/v)中，搅拌粘液2h。抽滤收集固体，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后风干。然后得到标题化合物的淡粉红色、微褐色固体(14g，45％)。用柱色谱进一步纯化该材料(5％ MeOH:CH2Cl2)。
M.p.132-135℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.05(m，4H，环丙基-H)，2.38(s，3H，CH3)，2.70(d，J＝1.8Hz，3H，NCH3)，3.35(m，1H，CH)，5.07(s，2H，CH2)，6.14(s，1H，CH)，7.15(br，1H)，7.35(m，5H，ArH)；13C(CDCl3)δ9.48，20.30，25.86，34.15，74.01，118.16，127.79，128.06(2C)，128.22(2C)，137.35，142.05，143.98，149.91，162.01，173.89；MS(m/z)：313(M++1).
以类似方式进行，制备下列化合物：3-(苄氧基)-N-(环己基甲基)-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90-0.96(m，3H)，1.13-1.23(m，3H)，1.45-1.54(m，1H)，1.64(br.m，4H)，1.73-1.76(br.m，4H)，2.56(s，3H，CH3)，3.12-3.13(d，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.40(m，1H，CH)，5.09(s，2H)，6.43(s，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.43-7.45(m，2H)；MS(m/z)：395(M++1).
3-(苄氧基)-1-环丙基-6-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4(1H)-酮：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87-0.94(br.m，1H)，1.09-1.13(m，1H)，1.25-1.30(m，2H)，2.56(s，3H，CH3)，3.30-3.42(m，2H)，3.45-3.69(m，6H)，3.84-3.90(m，1H，CH)，4.74-4.77(d，J＝10.4Hz，1H)，5.54-5.56(d，J＝10.6Hz，1H)，6.80(br.s，1H，NH)，7.36-7.41(m，5H，ArH)；MS(m/z)：369(M++1).
3-(苄氧基)-1-环丙基-6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86-0.88(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.04-1.09(m，4H)，1.27-1.37(m，2H)，1.55-1.60(m，1H，CH)，2.37(s，3H，CH3)，3.20-3.25(m，2H，CH2)，3.34-3.37(m，1H，CH)，5.09(s，2H，CH2)，6.10(s，1H)，7.30-7.38(m，5H，ArH)，7.23-2.28(br.t，1H，NH).
3-(苄氧基)-N-环己基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15-1.30(m，3H)，1.31(br.m，1H)，1.34(br.m，5H)，1.66-1.70(m，1H)，2.78(s，3H，CH3)，3.30-3.34(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，4.82-4.85(d，J＝10.3Hz，1H)，5.37-5.40(d，J＝10.5Hz，1H)，7.34(br.m，5H，ArH)，7.86(s，1H).
3-(苄氧基)-1-环丙基-N-己基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89-0.92(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.25-1.32(m，6H)，1.40-1.47(m，4H)，1.64-1.70(m，2H，CH2)，2.54(s，3H，CH3)，3.43-3.48(m，2H，CH2)，3.91-3.93(m，1H，CH)，5.10(s，2H，CH2)，7.37-7.46(m，6H，ArHand C＝CH)，9.24(br.t，1H，NH)；MS(m/z)：383(M++1).
3-(苄氧基)-1-环丙基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.88(m，1H)，1.06-1.29(m，4H)，1.40-1.45(br.m，2H)，1.50-1.58(br.m，4H)，2.51(s，3H，CH3)，3.12-3.17(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.75-3.78(m，1H，CH)，4.76-4.78(d，J＝10.6Hz，1H)，5.53-5.56(d，J＝10.7Hz，1H)，6.68(br.s，1H，NH)，7.30-7.43(m，5H，ArH)；MS(m/z)：382(M++1).
3-(苄氧基)-1-环丙基-N，N，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16-1.20(m，2H)，1.27-1.33(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.78(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，3.08(s，3H，CH3)，3.62-3.68(m，1H，CH)，4.86-4.90(d，J＝10.8Hz，1H)，5.33-5.38(d，J＝10.8Hz，1H)，7.29-7.33(m，5H，ArH)，7.77(s，1H，NH)；MS(m/z)：327(M++1).
实施例9：A.1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的制备
方法I：
步骤a.1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成。
在冰浴温度下，向3-苄氧基-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(10.0g，0.032mol)在甲醇(40mL)和水(2.6mL)中的混悬液中逐滴加入浓HCl(3.9mL)。在室温下搅拌得到的澄明褐色溶液约5分钟，然后用氮气通入溶液中约5分钟。加入Pd-C(10％湿，5％ w/w，0.5g)，用氢清洁反应器两次。在RT下，在50psi氢气压下，在Parr反应器中氢化混合物，用HPLC检测反应进程3h。反应在3h后结束。
抽空过量的氢，用氮气通入溶液中约5分钟。用预-处理的celite(预先用0.1N 1-环丙基-3羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的甲醇标准溶液洗涤)过滤反应混合物，然后用6×10mL甲醇洗涤该celite饼。减压将滤液体积缩减至约30mL。在冰中冷却剩余物，一些固体开始析出。加入2N NaOH溶液(25mL)直至pH为约5，搅拌混合物约10分钟。加入甲基叔丁醚(MTBE，30mL)，在冰浴温度下搅拌得到的混合物30分钟。抽滤收集固体，用5mL EtOH/MTBE(1/2比率)混合物充分洗涤两次。用于反应监测的HPLC条件使用Hewlett Packard系列1100 HPLC：对称C18柱(WAT046980)，梯度0.035％ HClO4/CH3CN，最小-％ CH3CN：0-10；6-10；7-20和15-20，λ为210、260和285nm；1-环丙基-3羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的保留时间是2.099min。
步骤b.1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的纯化。
在冰浴温度下搅拌如上所述在步骤a中获得的粗产物在EtOH/蒸馏水的1/1混合物(总共14mL)中的混悬液1h。抽滤收集固体，用预冷EtOH/蒸馏水的5mL 1/1混合物充分洗两次。在40下℃将标题化合物，淡粉红色固体，真空干燥16h至恒重。该产物的硝酸银试验为阴性，重为5.3g(74％总产率，步骤a和b)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：0.94-0.99(m，4H，2c-CH2)，2.39(s，3H，CCH3)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H，NHCH3)，3.28-3.31(m，1H，c-CH)，6.08(s，1H，C＝CH)，8.44(br.q.，1H，NHCH3)；13C-NMR(75MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：9.1，19.9，25.8，33.7，112.3，130.1，143.3，148.7，161.8，170.6；MS/MS(+veES)：MS(m/z)223(M++1)，192.1，164.2(M+-CONHCH3，100％)，150.1，136.3；元素分析：C11H14N2O3的分析计算值：C，59.45；H，6.35；N，12.60％.实测值：C，59.19；H，6.07；N，12.53％；IR(KBr)cm-1：3300(NH)，1670，1653，1495(C＝C).
B.N-(环己基甲基)-1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4二氢吡啶-2-羧酰胺：
Figure A20048003926700351
在Parr装置中，在50psi氢气压下，将3-(苄氧基)-N-(环己基甲基)-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺(2.0g，4.8mmol)、Pd/C(10％湿，0.45g)在乙醇(150mL)中的混合物氢化16h。用celite衬垫过滤反应混合物，用EtOH(25mL)充分洗涤celite。蒸发溶剂得到淡粉红色固体。将固体溶于热甲醇，然后冷却至RT使固体产物析出。抽滤收集固体。真空浓缩母液，剩余固体再次溶于热甲醇中，并冷却至RT以沉淀出产物，然后收集产物。该操作再重复一次。三份合并的白色固体部分重0.95g(63％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.84-0.88(m，2H，c-Pr的CH2)，1.03-1.09(m，2H，c-Pr的CH2))，1.06-1.31(m，5H)，1.65-1.87(m，6H)，2.50(s，3H，CH3)，3.33-3.36(m，2H，CH2N)，3.51(s，1H)，3.58-3.61(m，1H，c-Pr的CH)，6.27(s，1H，C＝CH)，6.80(br.t，1H，NH)；MS(m/z)：305(M++1).
C.下列化合物以类似方式制备：
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
产率：88％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.89(m，1H)，0.98-1.00(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，1.15-1.19(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.72-1.77(m，1H，CH)，2.50(s，3H，CH3)，3.49-3.53(m，2H，CH2)，3.57-3.60(m，1H，CH)，3.72(br.s，1H)，6.27(s，1H)，7.23(br.t，1H，NH)；MS(m/z)：279(M++1).
1-环丙基-N-己基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2羧酰胺：
Figure A20048003926700361
产率：87％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-0.94(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.27-1.47(m，10H)，1.68-1.73(m，2H)，2.70(s，3H，CH3)，3.47-3.52(m，2H，CH2)，3.85-3.88(m，1H，CH)，7.05(s，1H，C＝CH)，8.30(br.t，1H，NH)；MS(m/z)：293(M++1).
N-环己基-1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
产率：91％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98-1.05(m，1H)，1.21-1.38(m，3H)，1.60-1.80(br.m，7H)，2.71(s，3H，CH3)，3.32-3.37(m，1H)，3.46-3.50(m，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，6.88(s，1H，C＝CH)；MS(m/z)：277(M++1).
1-环丙基-3-羟基-N，N，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
产率：97％；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ0.98-1.10(m，1H)，1.15-1.43(m，3H)，2.76(s，3H，CH3)，3.07(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，3.70-3.76(m，1H，CH)，7.10(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ9.5，10.9，21.3，35.0，38.1，38.8，114.4，138.8，142.9，154.7，162.5，162.8；MS(m/z)：237(M++1).
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4(1H)-酮：
Figure A20048003926700372
产率：96％；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ0.89-1.00(m，1H)，1.06-1.29(m，3H)，1.52-1.85(br.m，8H)，2.56(s，3H，CH3)，3.40-3.60(m，3H)，3.88-3.98(m，1H，CH)，6.48(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ10.0，11.0，21.0，25.4，26.4，27.0，36.5，43.8，49.2，114.7，132.9，144.5，152.8，162.4，170.2.
N，1-二环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺：
Figure A20048003926700381
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.68-0.70(m，2H)，0.85-0.95(m，4H)，1.15-1.26(m，2H)，2.70(s，3H，CH3)，2.91-2.98(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，6.26(s，1H，C＝CH)，7.10(br.s，1H，NH)；MS(m/z)：249(M++1).
1-环丙基-3-羟基-6-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4(1H)-酮：
Figure A20048003926700382
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.00-1.10(m，1H)，1.20-1.45(m，3H)，2.73(s，3H，CH3)，3.45-3.53(m，2H)，3.62-3.86(m，6H)，3.90-4.00(m，1H)，7.02(s，1H，C＝CH)；13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ10.3，11.1，21.3，38.6，43.6，48.3，67.4，67.7，114.5，137.2，143.3，154.7，161.2，163.7；MS(m/z)：279(M++1).
实施例10：用电位滴定法测定Apo6619的pKa
当可以制备水中的配体浓度大于1×10-2M时，用电位滴定法测定配体的pKa值。在典型实验中，通过下列方法制备样品溶液(2.67×10-2M)：称量Apo6619(92.6mg)装入25ml烧杯中，接着加入0.1M NaCl(15ml)。声波处理混合物10分钟，得到澄明无色溶液。然后将氮气通入溶液中。将1.000N盐酸(624μl，1.5当量)加到溶液中达到pH1.88。溶液在22℃平衡60分钟。
然后在22℃下用1.000N NaOH滴定溶液，达到pH11.8。对于每次加入碱，都让溶液平衡，直至达到恒定的pH读数。每次测量都记录加入的碱体积和pH读数。进行了137次测量才完成实验。
用Hyperquad 2000(Version 2.1，Peter Gans，University ofLeeds)分析pH对碱体积的数据集。得到模型：L-+H+？LH(pKa1)和LH+H+？LH2 +(pKa2)，Apo6619的pKa值最佳为pKa1＝8.6和pKa2＝2.5。
实施例11：用分光光度滴定测定Apo6617的pKa
当共轭酸和碱吸收都在UV可见区域内时，可以用分光光度滴定测定配体的pKa值。在典型实验中，通过下列方法制备样品溶液：称量Apo6617(0.792mg)装入80ml烧杯中，接着加入0.1M NaCl(50ml)。声波处理混合物5分钟，得到澄明无色溶液。然后将氮气通入溶液中。加入1.000N NaOH(50μl)达到pH10.9。溶液在22℃平衡1小时。使用抽吸系统(sipper system)在烧杯和流动细胞之间使样品溶液循环。
在22℃下用盐酸溶液滴定样品溶液，达到pH1.40。每次加入酸后，都让溶液平衡，直至达到恒定的pH读数。每次测量都记录pH和UV-Vis光谱。脱质子种类(L-)、中性种类(LH)和质子化种类(LH2+)的波长峰值分别为314nm、281nm和249nm。在pH＞6的区域内，每次加入酸，每个光谱中314nm处的吸光度都稍微减少，281nm处稍微增加；而在pH＜5的区域内，每次加入酸，每个光谱中281nm处的吸光度都稍微减少，249nm处稍微增加。滴定溶液，直至后来多次加入酸后光谱没有明显变化。进行了116次测量才完成实验。
然后使用pHAB(Peter Gans，University of Leeds)分析得到的数据集。Apo6617的pKa值最佳为pKa1＝8.6和pKa2＝2.5。
实施例12：用Job′s法化学计量Fe-Apo6622络合物
在典型实验中，将Fe3+储备液(原子吸收标准，1005μg/ml在1wt.％HCl中，Aldrich)与Apo6622储备液(6.98×10-3M在0.1M MOPS pH7.4中)混和制备Fe-Apo6622络合物溶液。制备12份样品溶液。然而在12份样品溶液的每一份中，总铁浓度(C总 铁)和总配体浓度(C总 L)的总数保持恒定(8.00×10-4M)，12份样品溶液的配体摩尔份数a(a＝C总 L/(C总 L+C总 铁)是不同的，分别制备成0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9和1.0。12份样品溶液中每一份的总体积是5ml，使用MOPS(0.1M，pH7.4)作为溶剂。通过加入NaOH将12份溶液的pH调节至pH7.4。样品溶液在室温下搅拌3小时，然后放在Dubnoff Metabolic振摇保温箱内在25℃下以90RPM过夜。样品溶液以4000rpm离心分离15分钟，然后放回25℃的保温箱而不再振摇。记录25℃下12份溶液每一份的UV-可见光光谱。
以450nm处的吸光度作为y-轴，以a作为x-轴，创建Job′s曲线。在a＝0.75处发现了最大吸光度，这相应于络合物中1∶3的铁∶配体比率。Job′s曲线结果显示在图(1)中。
以类似方式进行，创建Fe-Apo6617和Fe-Apo6619的Job′s曲线。它们显示在图(2)和(3)中。
实施例13：分配系数的测定
MOPS缓冲液(50mM，pH＝7.4)和1-辛醇分别被用作水相和有机相，用于分配系数的测定。MOPS缓冲液和1-辛醇在使用前彼此预饱和。
在典型实验中，称量0.50mg化合物放入10-mL的容量瓶，用1-辛醇定体积，制备Apo6618(1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺)的有机储备液。然后对溶液进行声处理60分钟，使得样品能够完全溶解。计算储备液浓度为C0 有机＝2.0×10-4M。用1-辛醇10倍稀释储备液，在10-mL容量瓶中制备2.0×10-5M的Apo6618的有机标准溶液。将样品储备液(3ml)用移液管转移至细颈瓶中，随后加入MOPS缓冲液(3ml)。然后漩涡搅拌标准溶液和样品溶液2小时。漩涡搅拌后将溶液转移至试管中，以4000rpm离心分离15分钟。在22℃下记录标准溶液和样品溶液有机(上)相的UV-可见光光谱。使用以下方程式计算分配系数D7.4：
D7.4＝[A有机/(C0 有机e有机-A有机)]×(V水/V有机)
其中，e有机＝从有机标准溶液的UV-可见光光谱获得的波长峰值(？最大)的摩尔消光系数；
A有机＝在相同？最大处的样品溶液有机相的吸光度；C有机＝储备液浓度；V水＝样品溶液中MOPS缓冲液的体积；V有机＝样品溶液中储备液的体积。
实施例14：金属络合常数的测定
A.仪器和化学试剂：
使用PH计(Accumet Research AR15，13-636-AR15，Fisher)和复合电极(Accumet标准尺寸玻璃复合电极，13-620-285，Fisher)测量pH值。使用之前，用三种标准缓冲液(pH4.00，pH7.00和pH10.00，Fisher)校准电极。使用数字吸量管(Eppendorf)手动滴加滴定剂。使用UV-可见光分光光度计(Agilent 8453)测量UV-Vis吸光度。
无论什么时候测量pH-依赖性吸光度，都使用抽吸系统(89068DAgilent)。在分布系数和Job′s曲线实验中使用漩涡搅拌器(VX-2500多管漩涡搅拌器，VWR Scientific Products)制备样品溶液。
金属储备液购自Aldrich：铁原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Fe在1wt.％HCl中)；铝原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Al在1wt.％HCl中)；钙原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Ca在1wt.％HCl中)；铜原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Cu在1wt.％HNO3中)；镁原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Mg在1wt.％HNO3中)；锰原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Mn在1wt.％HNO3中)；锌原子吸收标准溶液(1000μg/ml的Zn在1wt.％HCl中)。标准氢氧化钠和盐酸溶液购自VWR Scientific Products。MOPS(3-[N-吗啉代]丙烷磺酸)购自Sigma-Aldrich。
B.用分光光度滴定测定Fe-Apo6619系统的分阶形成常数。Apo6619是1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
由于配体到金属的电荷转移，当金属络合物在可见光区具有强吸光度时，用分光光度滴定测定Mn+-配体系统的分阶形成常数。在一个典型实验中，根据下列方法制备样品溶液：称量Apo6619(10.7mg)置于80-ml烧杯中，然后加入0.1M NaCl(50ml)。声处理混合物10分钟得到澄明无色的溶液。用移液管将铁储备液(原子吸收标准，Aldrich，496μl，8.93E-06摩尔)转移到溶液中接着加入1.000N NaOH(137μl)。总铁与总Apo6619的摩尔比率为1∶5.4。让混合物在室温下平衡过夜。在溶液中通入氮气。然后将1.000N盐酸(3ml)加入溶液至pH1.5。让溶液在22℃下平衡3小时。
在烧杯和流动细胞之间使用抽吸系统使样品溶液循环。
在22℃下用标准NaOH溶液滴定样品溶液至pH6.89。每次加入碱以后，都平衡溶液直至达到恒定pH读数。记录每次测量的pH和UV-Vis光谱。对于每次测量，都加入足量的碱使得产生光谱吸光度稍微增加。滴定溶液直至后来多次加入碱以后光谱没有明显的增加。总共进行了64次测量才完成该实验。
然后用pHAB分析所得数据集。给定模型：L-+H+？LH(pKa1)，LH+H+？LH2 +(pKa2)，Fe3++L-？FeL2+(K1)，FeL2++L-？FeL2+(K2)，FeL2 ++L-？FeL3(K3)和β3＝K1K2K3，Fe-Apo6619系统的分阶形成常数最优为log K1＝12.5(1)；log K2＝11.6(1)；log K3＝9.5(1)；log β3＝33.6(2)。
C.用电位滴定法测定Al-Apo6619系统的分阶形成常数。
当金属络合物(＝0.002M)在滴定过程中不沉淀时，用电位滴定法测定Mn+-配体系统的分阶形成常数。在典型实验中，通过下列方法制备样品溶液：称量Apo6619(31.91mg)置于25-ml烧杯中，接着加入0.1M NaCl(18.9ml)。声处理混合物10分钟得到澄明无色溶液。用移液管将铝储备液(原子吸收标准，Aldrich，971μl，3.59×10-5摩尔)加到溶液中，接着加入1.000N NaOH(229μl)至pH8.56。总铝与总Apo6619的摩尔比率为1∶4。对于M2+金属来说，使用1∶3的摩尔比率。允许在溶液中通入氮气。使混合物在22℃下平衡2小时。然后在溶液中加入1.000N盐酸(264ul)以至pH2.20。使溶液在22℃下平衡1小时。
在22℃下用1.000N NaOH滴定溶液至pH11.0。每一次加入碱以后，都平衡溶液直到达到恒定pH读数。然后记录每次测量加入碱体积和pH读数。该实验中进行了93次测量。
使用Hyperquad 2000分析pH对碱体积的数据集。给定模型：L-+H+？LH(pKa1)，LH+H+？LH2 +(pKa2)，Al3++L-？AIL2+(K1)，AIL2++L-？AIL2 +(K2)，AIL2 ++L-？AIL3(K3)和β3＝K1K2K3，Al-Apo6619系统的分阶形成常数最优为log K1＝12.6(2)；log K2＝9.2(1)；log K3＝8.4(1)；log β3＝30.2(2)。
pMn+的计算
pMn+定义为生理条件即pH7.4下的-log[M(H2O)m]n+，配体浓度10μM，金属浓度为1μM。为了计算MLn系统的pMn+，需要βn和pKa值(βn是Mn++nL-？MLn的形成常数；pKa是L-+n H+？LHn (n-1)+的平衡常数)。使用Hyss软件(Hyperquad Stimulation and Speciation软件：HYSS22000 Protonic Sofware)可以计算出pMn+。
以上测定式I化合物获得的数据可以在表1和2中找到。
实施例15：在铁超负荷的大鼠中评估式I化合物
Apo6619和Apo6617在铁超负荷大鼠中促进尿和粪便铁排泄的效力
该项研究的目的是为了测定Apo6619和Apo6617在铁超负荷大鼠模型中存进铁排泄效力。通过给予右旋糖酐铁达到铁超负荷。使用右旋糖酐铁造成的铁超负荷先前已经在小鼠(Kontoghiorghes G.J.，Mol Pharmacol.1986，30(6)，670-3；Bartfay等人，Cardiovasc Res.1999，43(4)，892-900)，沙鼠(Hershko等人，J.Lab Clin Med 2002，139，50-58)，大鼠(Rakba N.Biochem Pharmacol.1998，55(11)：1796-1806)和灵长类(Bergeron等人，Blood，1992，79(7)，1882-1890)中用于评价螯合剂的效能。该研究使用的铁负载方案导致雄性大鼠肝脏铁增加了20倍，心脏铁水平增加了3.8倍。在该模型中的先前的研究显示该模型在动物体重增加、食物消耗、临床化学或血液学参数中与显著异常情况没有关系。
实验设计：
六只雄性斯普拉-道来大鼠(体重在200-250g之间)都获自Charles River Laboratories，蒙特利尔，魁北克，加拿大。以100mg/kg剂量，每周两次，4周共8次腹膜内注射(右旋糖酐铁，Sigma)右旋糖酐铁给药，给大鼠载入铁。注射的右旋糖酐铁的总体积是1mL/kg。8周期间以后，将大鼠转移到代谢笼(一只大鼠/笼)内。一旦动物在代谢笼内，在每个鳌合剂给药的至少前3天到后4天，每天收集排泄物(尿和粪便)。连续施用这两种鳌合剂中的每一种(Apo6619和Apo6617)。以2-4mL/kg的剂量体积通过口服强饲法以450μmol/kg的单次剂量施用鳌合剂。给药前称量动物以使给药剂量准确。施用鳌合剂后每天检查动物(眼睛、皮肤和运动)以确定是否存在明显的病态体征。在-20℃下储藏尿和粪便直至分析总铁浓度。
动物饮食、水和圈养：
在整个研究过程中，大鼠被圈养在气候和光受控的环境中(温度：19-25℃，相对湿度40％，12小时光照/黑暗循环)。在驯化、铁载入和平衡相期间，大鼠都被放置在标准笼内(2只大鼠/笼)，喂标准啮齿目动物食物并且定期随意提供自来水。铁载入和平衡后将大鼠转移到代谢笼(一只大鼠/笼，Nalgene，Rochester NY)内。将大鼠放入代谢笼内的3天前，喂大鼠低铁饮食(3ppm铁，Dyets Inc.，Bethlehem，PA)并随意提供Millipore水。在研究过程中大鼠持续食用低铁饮食。给予动物低饮食的目的是为了降低粪便样品中由饮食铁引起的背景噪音。
定量鳌合剂溶液的制备：
式I鳌合剂(570mg)的50mg/ml定量溶液首先溶于Millipore水(2ml)和6N HCl(0.4ml)的混合物中，加入Millipore水(9ml)到最终体积(11.4ml)。用稀氢氧化钠溶液将溶液的最终pH值调节到4。每次给药前避光制备新鲜溶液。
铁测定：
将尿和粪便样品用船运送到位于London Health Sciences Center，伦敦，安大略省，加拿大的微量元素实验室(Trace ElementsLaboratory)，以分析总铁浓度。简要地，通过加入水、加热到98℃、涡旋和接着冷冻干燥制备粪便样品。然后混合样品，取代表性的子样品用沸腾的HNO3和H2O2消化。在使用高分辨率sector field ICP-MS(Finnigan Element 1)运行前用超纯水将粪便样品稀释为1∶100。在ICP-MS运行前用0.1％ HNO3消化粪便样品并稀释为1/10。使用了利用了铁加料样品和NIST可追踪标准的适当的校准曲线。重新测定位于质量范围以上或以下的样品。由于在给定时间期间内产生的尿和粪便的总量以及大鼠体重是已知的，尿和粪便中的总铁水平被表示为μg/天/kg。使用非配对t-检验在组内和组间进行统计学比较。P值＜0.05被认为是显著的。
结果
施用任何鳌合剂后大鼠没有显示出明显的病态体征。施用每个鳌合剂后所有动物继续正常地增加体重。
尿排泄：
Apo6619和Apo6617在促进尿铁排泄中的效力显示在以下图6中。在Apo6619给药的前3天期间测量的基线尿排泄是6±1μg/天/kg。
在Apo6619给药一天后增加到240±131μg/天/kg(p＝0.007)。Apo6619给药后的第2天，随后的排泄减少到16±5μg/天/kg，然而，即使这些水平也仍明显高于基线(p＝0.004)。第三天，尿铁排泄恢复到基线水平(5±1μg/天/kg)。Apo6617也引起了给药后1天和2天铁排泄的增加(分别为164±55和17±13μg/天/kg)。尽管由Apo6619产生的尿排泄在数字上大于Apo6617产生的量(240±131μg/天/kg相对于164±55μg/天/kg，鳌合剂给药1天后)，由于六只大鼠中的一只显示了Apo6617比Apo6619更多的尿排泄，使得这个区别没有达到统计学上的显著性。
出于比较的目的，在以上模型但不同组大鼠(n＝6)中以450μmol/kg的剂量也研究去铁酮。基线尿铁水平测定为9±3μg/天/kg。在去铁酮给药1天后这些增加到80±32μg/天/kg(p＝0.06)并且第2天恢复到基线水平。
粪便排泄：
Apo6619和Apo6617在促进粪便铁排泄中的效力显示在表3中。基线值和鳌合剂诱导后的值分别代表鳌合剂给药前3天和后3天内排泄的铁的总数。Apo6619和Apo6617都以450μmol/kg增加了粪便铁排泄，但是这仅在Apo6617组中达到了统计学显著性(Apo6619：4154±1245μg/天/kg，相对于基线p＝0.08；Apo6617：4411±790μg/天/kg，相对于基线p＝0.008)。在前面的研究中以相同的模型，以450μmol/kg的剂量给六只大鼠施用去铁酮导致了鳌合剂给药后3天2157±169μg/天/kg的粪便铁排泄值。
以113umol/kg进行第二次大鼠研究：
进行第二次研究以确认在以上研究中观察到的Apo6619和Apo6617的效力结果并进一步描述这些化合物在低于450μmol/kg剂量下的效能。该研究在两个单独的铁超负荷大鼠组中进行。铁超负荷的方法、定量溶液的制备和在这些大鼠中效能的测定类似于以上研究中描述的方法。
用Apo6619连续地以28、113和450μmol/kg的剂量处理第一组大鼠(n＝6)。相似地，以相同的这3种剂量用Apo6617处理第二组大鼠(也是n＝6)。排泄数据汇总显示在表4中。与此前的研究类似，Apo6619和Apo6617以450μmol/kg剂量产生了尿铁排泄增加(Apo6619：基线11±3，至Apo6619给药1天后335±76，p＝0.0001；Apo6617：基线14±4，Apo6617给药1天后183±20，p＝0.0003)。与先前的在Apo6619和Apo6617的尿效力之间没有显著区别的研究相反，在450μmol/kg剂量下观察到了区别，在此项研究种，在该剂量下，Apo6619明显比Apo6617有效(p＝0.004)。类似地，在113μmol/kg(25mg/kg)剂量下，Apo6619和Apo6617都增加了尿排泄(p＜0.005)，但Apo6619比Apo6617更有效(p＝0.01)。在28μmol/kg剂量下，只有Apo6617产生了高于基线的铁排泄增加(p＝0.01)。然而，对于Apo6619和Apo6617来说，排泄增加的大小却很小。
450μmol/kg的Apo6619粪便排泄增加(p＝0.03)，Apo6617也有增加排泄的趋势(p＝0.08)。在低于450μmol/kg的剂量下，任何一个螯合剂都没有观察到粪便排泄显著增加。
总之，两项研究都显示Apo6619和Apo6617导致了增加的尿和粪便排泄。该排泄优于在相同模型中在之前用去铁酮进行的研究中观察到的排泄。然而在高剂量下，相对于Apo6617，Apo6619产生了显著较高的尿铁排泄，Apo6619相对于Apo6617在产生增加的粪便铁排泄中的优越性在这些研究中并不明显。大部分原因要归因于高的和高变量的粪便铁“背景”水平(即低信噪比)，使得螯合剂引起的铁排泄增加难以检测。
实施例16：A.Fe(Apo6617)3螯合物的制备
将0.84g碳酸氢钠、1.06g碳酸钠溶于去离子水中，并将溶液稀释至50ml，制备pH9.7的碳酸盐缓冲液。将Apo6617(1.028g，4.62mmol)加到碳酸盐缓冲液(25ml)中。室温搅拌非均质混合物15分钟得到澄明溶液。在室温下经过5分钟以小份加入无水三氯化铁(0.2417g，1.49mmol)，得到暗红色溶液。然后用血清帽密封烧瓶，室温搅拌42h。加入乙腈(30ml)，减压蒸发溶剂得到干红色物质。将该固体溶于二氯甲烷(90ml)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱使用洗脱梯度(二氯甲烷/甲醇混合物：95/5，90/10，85/15和80/20)进行粗产物的纯化。得到红色固体(900mg)。将该固体与乙酸乙酯/甲醇(90/10，60ml)混合物混和，并在RT下搅拌1h。过滤不溶颗粒，滤液减压蒸发得到产物(800.5mg)。MS(m/z)：742.6(M++Na)，720.4(M++1)，634.6，499.0，469.6，360.4，334.3。
将0.2g该物质溶于二氯甲烷，制备Fe(Apo6617)3的饱和溶液。过滤不溶颗粒。将0.3ml乙酸乙酯加到管形瓶内的1ml饱和二氯甲烷溶液中。室温下给管形瓶盖上瓶盖。取出暗褐色晶体用于结晶学测定。3-维单晶结构显示在图7中。晶体学数据显示在表5到6中。
B.Fe(Apo6619)3的制备
称量Apo6619(4.4488g，20.0mmol)装入装配有磁性搅拌棒的100-ml 1-颈圆底烧瓶中。加入去离子水(30ml)得到混悬液。室温下向该混合物中加入NaOH溶液(3.336ml 6.000N溶液，20.0mmol)，得到澄明的桔红色溶液。称量FeCl3·6H2O(1.7735g，BDH，97-102％，6.56mmol)装入30-ml试管中。将去离子水(4ml)加到该试管中。漩涡搅拌该混合物得到澄明的黄色溶液。将FeCl3溶液逐滴加到以上Apo6619溶液中。室温搅拌该混合物6天。这时形成了固体。抽滤收集固体。将固体转移回圆底烧瓶中。加入50ml丙酮和3ml去离子水。搅拌混合物数小时。抽滤收集固体。风干固体得到3.1g(产率＝66％)。MS：720.6(M+1)。单晶Fe(Apo6619)3生长，从甲苯扩散到湿DMF中。Fe(Apo6619)3的X-射线晶体结构显示在图8中。
实施例17：Fe-Apo6619系统的E1/2的测定
A.材料和仪器
从Aldrich购买铁氰化钾(III)。从Sigma购买甲磺酸去铁胺(DFO)。从Aldrich购买铁原子吸收标准溶液(在1wt.％HCL中包含1005μg/mL的Fe)。用循环伏安分析仪(BAS，CV-50W恒电位仪)进行电化学测量。使用软件BAS CV-50W Version 2.31。下列电极用于测定铁络合物的氧化还原电位：Ag/AgCl参比电极(BAS，MF-2052)；铂辅助电极(BAS，MW-1032)；和玻璃状碳工作电极(BAS，MF-2012)。pH计(Accumet Research AR15，13-636-AR15，Fisher Scientific)和酸度计电极(AccupHast复合电极，13-620-297，Fisher Scientific)用于样品溶液的pH调节。
B.样品溶液的制备
Fe(DFO)在0.1M NaCl中的2.0mM溶液(pH7.4)
精密称量148.1mg甲磺酸去铁胺(纯度＝95％)装入100-mL容量瓶中。将该固体溶解在约30mL 0.1M NaCl中，得到澄明无色溶液。向该溶液中加入11.114mL标准铁溶液(在1wt.％HCl中包含1005g/mL Fe)。用0.1M NaCl将该溶液稀释至容量瓶的100ml标记处。漩涡搅拌所得溶液确保完全混和。将溶液转移到200-mL烧杯中。然后加入氢氧化钠标准溶液将该溶液的pH调节至约7.1。然后用para膜覆盖烧杯，溶液搅拌过夜。在随后的试验日里将溶液的pH调节至7.40。铁总和DFO总之间的计算摩尔比为1∶1.07。
Fe(Apo6619)3在0.1M NaCl中的2.0mM溶液(pH7.4)
精密称量70.0mg Apo6619装入50-mL容量瓶中。将该固体溶解在约15mL 0.1M NaCl中，得到澄明无色溶液。向该溶液中加入5557μL标准铁溶液(在1wt.％HCl中包含1005μg/mL Fe)。然后加入0.1M NaCl，将总体积稀释至50ml。漩涡搅拌所得溶液确保完全混和。将溶液转移到80-mL烧杯中。然后加入氢氧化钠标准溶液将该溶液的pH调节至约7.1。然后用para膜覆盖烧杯，溶液搅拌过夜。在随后的试验日里将溶液的pH调节至7.40。铁总和Apo6619总之间的计算摩尔比为1∶3.15。以类似的方式，制备2.0mM Fe(去铁酮)3在0.1M NaCl中的溶液(pH7.4)。
C.铁络合物氧化还原电位的测定
本文中所有的电位都是相对于Ag/AgCl参比电极给出的。在每个工作日开始的时候测量2.0mM K3Fe(CN)6在1.0M硝酸钾中的氧化还原电位，以验证循环伏安计的适当功能。测量pH7.4处的2.0mM铁络合物即Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3溶液的氧化还原峰值电位。在CV扫描前用氩清洁铁络合物样品溶液，在测量过程中，溶液置于氩气下。在每次扫描后，用氧化铝擦亮玻璃状碳工作电极。所用的扫描速度为：铁氰化钾(III)溶液为300mV/秒，Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3溶液为450mV/秒。图9显示了pH7.4的铁(III)Ln络合物的循环伏安图：a)K3Fe(CN)6；b)Fe(DFO)；c)Fe(L1)3；{L1＝去铁酮}和d)Fe(Apo6619)3。测量四种铁络合物的还原峰值电位(Ep还原)、氧化峰值电位(Ep氧化)、Ep还原和Ep氧化之间的绝对差值(ΔEp)和氧化还原电位(E1/2)。E1/2值计算成(Ep还原+Ep氧化)/2，报告在图9中的表格里。
在每个工作日开始的时候测量2.0mM K3Fe(CN)6在1.0M硝酸钾中的氧化还原电位，以验证循环伏安计的适当功能。在典型实验中，在该实验室中使用玻璃状碳工作电极测定的K3Fe(CN)6的Ep还原、Ep氧化、ΔEp和E1/2值分别为197mV、282mV、85mV和240mV。使用铂工作电极来自Bioanalytical Systems Inc.(BAS)的数值分别为237mV、306mV、69mV和272mV。从理论来看，单电子转移过程的ΔEp应当为约60mV。认为来自BAS的实验值与那些很相符。
和K3Fe(CN)6不同，Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3的氧化还原性质对工作电极表面状态非常敏感。在每次扫描后，只有在氧化铝上仔细抛光了玻璃状碳工作电极以后，氧化还原电位才是可重现的。
Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3的ΔEp值分另为112mV、107mV和85mV。可以清除地看到(图9)，Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3的循环伏安图基本上是可逆的。根据这两项观察，有理由相信，Fe(DFO)、Fe(L1)3和Fe(Apo6619)3的循环伏安图代表了各个络合物：Fe(III)Ln∴Fe(II)Ln可逆的单电子转移过程。在该实验室中测定的Fe(DFO)的E1/2值是-698mV相对于Ag/AgCl参比电极，这与文献值(-688mV)非常吻合(A.L.Crumbliss等人，Inorganic Chemistry，2003，42，42-50)。Fe(Apo6619)3的E1/2值是-691mV，这与Fe(DFO)的该值近似。
以上实施例只是以举例说明的方式提供，不以任何方式试图限制本发明的范围。本领域技术人员可以理解的是，本发明可以各种方式进行修改而不背离本发明的精神或原则。我们请求所有这些修改的权利要求。
pH7.4处的铁(III)Ln络合物的电化学性质列在下面：
  系统   Ep red(mV)   Ep ox(mV)   ΔEp(mV)   E1/2(mV)
  K3Fe(CN)6   197   282   85   240
  Fe(DFO)   -754   -642   112   -698
  Fe(去铁酮)3   -887   -780   107   -834
  Fe(Apo6619)3   -733   -648   85   -691
表1：式I化合物的化学性质
Figure A20048003926700521
表2：Apo6619的金属离子结合选择性(pKa1＝2.5，pKa2＝8.6)
 Log标度  Fe(III)  Al(III)   Cu(II)   Zn(II)   Mn(II)   Mg(II)   Ca(II)
 K1  12.5  9.3   8.9   6.3   5.1   4.1   3
 K2  11.6  9.5   7.7   5.8   4.3   3.2   2.1
 K3  9.5  8.2   -   -   -   -   -
 β2  -  -   16.6   12.1   9.4   7.3   5.1
 β3  33.6  27   -   -   -   -   -
 PM  20.5  13.9   10   6.4   6.0   6.0   6.0
表3：以450μmol/kg剂量给药的Apo6619和Apo6617在促进铁超负荷大鼠(n＝6)的粪便铁排泄中的效力。值表示为μg/天/kg。给出了在推定螯合剂给药三天后的粪便排泄值。值表示为平均数±1SD。
  实验物   粪便排泄(μg/天/kg)
  基线   3057±184
  Apo6619   4154±1245
  Apo6617   4411±790
表4：Apo6619和Apo6617在促进铁超负荷大鼠(n＝6/组)的尿和粪便铁排泄中的效力。值表示为μg/天/kg。给出了在螯合剂给药3天后的粪便排泄值，并与螯合剂给药前3天测定的基线值比较。
  以μg/天/kg表示的铁排泄数据(±SD)
  化合物   尿(螯合剂给药后1天)   粪便(3天)1
  Apo6617   Apo6619   Apo6617   Apo6619
  剂量水平
  0(基线)   14±4   11±3   2300±1003   2575±871
  28μmol/kg   24±6*   14±4   没有测量   没有测量
  113μmol/kg   28±8*   51±15*τ   2411±335   3033±1076
  450μmol/kg   183±20*   335±76*τ   3228±437   3831±790*
1- 3天粪便排泄的评价必需考虑到铁通过胃肠道的运输
*p＜0.05在相同组里相对于基线值
τp＜0.05以相同剂量相对于Apo6617
表5：Fe(Apo6617)3的结晶数据和结构精修
标识码                                  Fe(Apo6617)3
经验式                                  C33H42FeN6O10.50
式量                                    746.58
温度                                    150(1)K
波长                                    0.71073Å
晶系                                    三斜晶系
空间群                                  P-1
晶胞尺寸                                a＝10.9760(4)Å            α＝94.283(2)°.
                                        b＝11.3790(4)Å            β＝90.351(2)°.
                                        c＝13.9952(5)Å            γ＝91.731(2)°.
体积                                    1742.18(11)Å3
Z                                       2
密度(计算值)                            1.423Mg/m3
吸收系数                                0.500mm-1
F(000)                                  784
晶粒大小                                0.30×0.14×0.04mm3
数据收集的θ范围                        2.62-25.00°
指数范围                                -13＜＝h＜＝13，-13＜＝k＜＝13，-16＜＝l＜＝16
收集的反射                              16641
独立反射                                6114[R(int)＝0.0753]
θ＝25.00°的完整性                     99.8％
吸光度校正                              来自于等价物的半经验
最大和最小传递                          0.966和0.892
精修方法                                F2的全矩阵最小二乘法
数据/抑制/参数                          6114/2/462
F2的拟合优度                            1.034
最终R指数[I＞2∑(I)]                    R1＝0.0566，wR2＝0.1410
R指数(所有数据)                         R1＝0.0830，wR2＝0.1594
消光系数                                无
最大区别峰值和空穴                      0.609和-0.539e.Å-3
表6：Fe(Apo6617)3的键长[Å]和键角[°]
Fe(1)-O(5)                1.985(2)
Fe(1)-O(8)                2.010(2)
Fe(1)-O(2)                2.016(2)
Fe(1)-O(7)                2.020(3)
Fe(1)-O(4)                2.025(2)
Fe(1)-O(1)                2.048(2)
O(1)-C(1)                 1.294(4)
O(2)-C(5)                 1.327(4)
O(4)-C(12)                1.299(4)
O(5)-C(17)                1.321(4)
O(6)-C(20)                1.233(4)
O(7)-C(24)                1.297(4)
O(8)-C(28)                1.329(4)
O(9)-C(31)                1.218(4)
N(1)-C(3)                 1.351(5)
N(1)-C(4)                 1.397(5)
N(1)-C(7)                 1.487(5)
N(3)-C(14)                1.355(5)
N(3)-C(16)                1.390(5)
N(3)-C(19)                1.483(5)
N(5)-C(26)                1.361(5)
N(5)-C(27)                1.387(4)
N(5)-C(30)                1.474(5)
C(1)-C(2 )                1.393(5)
C(1)-C(5)                 1.434(5)
C(2)-C(3)                 1.383(6)
C(3)-C(6)                 1.495(5)
C(4)-C(5)                 1.384(5)
C(4)-C(8)                 1.493(6)
C(8)-O(3*)               1.256(7)
C(8)-O(3)                 1.281(8)
C(8)-N(2*)               1.325(8)
C(8)-N(2)                 1.378(8)
N(2)-C(9)                 1.608(12)
C(9)-C(10)                1.447(16)
C(9)-C(11)                1.505(13)
C(10)-C(11)               1.581(16)
N(2*)-C(9*)            1.556(13)
C(9*)-C(11*)           1.440(12)
C(9*)-C(10*)           1.454(15)
C(10*)-C(11*)          1.474(14)
C(12)-C(13)               1.384(5)
C(12)-C(17)               1.441(5)
C(13)-C(14)               1.393(5)
C(14)-C(18)               1.498(5)
C(16)-C(17)               1.383(5)
C(16)-C(20)               1.508(5)
C(20)-N(4)                1.331(5)
N(4)-C(21)                1.474(10)
C(21)-C(23)               1.434(15)
C(21)-C(22)               1.492(13)
C(22)-C(23)               1.392(15)
C(21*)-C(22*)          1.461(19)
C(21*)-C(23*)          1.535(16)
C(22*)-C(23*)          1.582(18)
C(24)-C(25)               1.395(5)
C(24)-C(28)               1.425(5)
C(25)-C(26)               1.363(5)
C(26)-C(29)               1.504(5)
C(27)-C(28)               1.376(5)
C(27)-C(31)               1.501(5)
C(31)-N(6)                1.310(5)
N(6)-C(32)                1.514(12)
C(32)-C(34)               1.417(15)
C(32)-C(33)               1.485(16)
C(33)-C(34)               1.459(15)
C(32*)-C(33*)          1.433(16)
C(32*)-C(34*)          1.53(2)
C(33*)-C(34*)          1.45(2)
O(11)-O(11)#1             1.550(16)
O(5)-Fe(1)-O(8)           88.36(9)
O(5)-Fe(1)-O(2)           88.97(10)
O(8)-Fe(1)-O(2)           95.35(10)
O(5)-Fe(1)-O(7)             166.27(10)
O(8)-Fe(1)-O(7)             80.41(10)
O(2)-Fe(1)-O(7)             99.86(11)
O(5)-Fe(1)-O(4)             81.11(10)
O(8)-Fe(1)-O(4)             101.01(10)
O(2)-Fe(1)-O(4)             160.54(10)
O(7)-Fe(1)-O(4)             93.23(10)
O(5)-Fe(1)-O(1)             103.01(10)
O(8)-Fe(1)-O(1)             167.38(10)
O(2)-Fe(1)-O(1)             79.61(10)
O(7)-Fe(1)-O(1)             89.01(10)
O(4)-Fe(1)-O(1)             86.34(10)
C(1)-O(1)-Fe(1)             113.1(2)
C(5)-O(2)-Fe(1)             114.4(2)
C(12)-O(4)-Fe(1)            112.7(2)
C(17)-O(5)-Fe(1)            113.2(2)
C(24)-O(7)-Fe(1)            113.6(2)
C(28)-O(8)-Fe(1)            112.7(2)
C(3)-N(1)-C(4)              121.3(3)
C(3)-N(1)-C(7)              117.7(3)
C(4)-N(1)-C(7)              120.8(3)
C(14)-N(3)-C(16)            121.3(3)
C(14)-N(3)-C(19)            118.6(3)
C(16)-N(3)-C(19)            120.1(3)
C(26)-N(5)-C(27)            120.5(3)
C(26)-N(5)-C(30)            120.7(3)
C(27)-N(5)-C(30)            118.7(3)
O(1)-C(1)-C(2)              124.9(4)
O(1)-C(1)-C(5)              117.8(3)
C(2)-C(1)-C(5)              117.3(3)
C(3)-C(2)-C(1)              121.3(4)
N(1)-C(3)-C(2)              120.4(3)
N(1)-C(3)-C(6)              119.4(4)
C(2)-C(3)-C(6)              120.2(4)
C(5)-C(4)-N(1)              119.0(3)
C(5)-C(4)-C(8)              121.6(3)
N(1)-C(4)-C(8)              119.3(3)
O(2)-C(5)-C(4)              124.3(3)
O(2)-C(5)-C(1)              115.1(3)
C(4)-C(5)-C(1)              120.6(3)
O(3*)-C(8)-O(3)            26.2(4)
O(3*)-C(8)-N(2*)          118.8(5)
O(3)-C(8)-N(2*)            117.9(6)
O(3*)-C(8)-N(2)            117.3(6)
O(3)-C(8)-N(2)              127.8(6)
N(2*)-C(8)-N(2)            22.3(4)
O(3*)-C(8)-C(4)            125.0(4)
O(3)-C(8)-C(4)              119.1(5)
N(2*)-C(8)-C(4)            116.2(4)
N(2)-C(8)-C(4)              112.9(4)
C(8)-N(2)-C(9)              106.3(6)
C(10)-C(9)-C(11)            64.7(7)
C(10)-C(9)-N(2)             103.8(9)
C(11)-C(9)-N(2)             113.2(8)
C(9)-C(10)-C(11)            59.4(7)
C(9)-C(11)-C(10)            55.8(7)
C(8)-N(2*)-C(9*)         119.2(7)
C(11*)-C(9*)-C(10)       61.2(7)
C(11*)-C(9*)-N(2*)      114.6(8)
C(10*)-C(9*)-N(2*)      100.4(9)
C(9*)-C(10*)-C(11*)     58.9(7)
C(9*)-C(11*)-C(10*)     59.8(7)
O(4)-C(12)-C(13)            125.6(3)
O(4)-C(12)-C(17)            116.3(3)
C(13)-C(12)-C(17)           118.0(3)
C(12)-C(13)-C(14)           120.9(3)
N(3)-C(14)-C(13)            120.2(3)
N(3)-C(14)-C(18)            119.4(3)
C(13)-C(14)-C(18)           120.5(4)
C(17)-C(16)-N(3)            119.7(3)
C(17)-C(16)-C(20)           120.0(3)
N(3)-C(16)-C(20)            120.3(3)
O(5)-C(17)-C(16)            123.9(3)
O(5)-C(17)-C(12)            116.5(3)
C(16)-C(17)-C(12)           119.7(3)
O(6)-C(20)-N(4)             124.1(4)
O(6)-C(20)-C(16)            122.9(3)
N(4)-C(20)-C(16)            113.0(3)
C(20)-N(4)-C(21)                     126.2(5)
C(23)-C(21)-N(4)                     120.5(8)
C(23)-C(21)-C(22)                    56.8(7)
N(4)-C(21)-C(22)                     118.0(7)
C(23)-C(22)-C(21)                    59.5(7)
C(22)-C(23)-C(21)                    63.7(8)
C(22*)-C(21*)-C(23*)             63.7(8)
C(21*)-C(22*)-C(23*)             60.4(8)
C(21*)-C(23*)-C(22*)             55.9(8)
O(7)-C(24)-C(25)                     125.8(3)
O(7)-C(24)-C(28)                     116.6(3)
C(25)-C(24)-C(28)                    117.5(3)
C(26)-C(25)-C(24)                    121.9(4)
N(5)-C(26)-C(25)                     120.1(3)
N(5)-C(26)-C(29)                     118.4(3)
C(25)-C(26)-C(29)                    121.5(4)
C(28)-C(27)-N(5)                     120.4(3)
C(28)-C(27)-C(31)                    120.9(3)
N(5)-C(27)-C(31)                     118.6(3)
O(8)-C(28)-C(27)                     123.8(3)
O(8)-C(28)-C(24)                     116.6(3)
C(27)-C(28)-C(24)                    119.5(3)
O(9)-C(31)-N(6)                      123.8(4)
O(9)-C(31)-C(27)                     121.5(3)
N(6)-C(31)-C(27)                     114.7(3)
C(31)-N(6)-C(32)                     119.2(5)
C(34)-C(32)-C(33)                    60.3(8)
C(34)-C(32)-N(6)                     126.8(9)
C(33)-C(32)-N(6)                     118.8(8)
C(34)-C(33)-C(32)                    57.5(7)
C(32)-C(34)-C(33)                    62.2(7)
C(33*)-C(32*)-C(34*)             58.7(9)
C(32*)-C(33*)-C(34*)             64.0(9)
C(33*)-C(34*)-C(32*)             57.3(8)
对称转换用于产生等价原子
#1 -x，-y+1，-z
表7：Fe(Apo6619)3的结晶数据和结构精修
标识码                                  Fe(Apo6619)3
经验式                                  C37.50 H53.50 Fe N7.50 O12.50
式量                                    865.23
温度                                    150(1)K
波长                                    0.71073Å
晶系                                    三斜晶系
空间群                                  P-1
晶胞尺寸                                a＝11.9319(8)Å            α＝116.811(3)°.
                                        b＝14.3968(9)Å            β＝108.353(3)°.
                                        c＝15.3024(9)Å            γ＝95.164(4)°.
体积                                    2141.6(2)Å3
Z                                       2
密度(计算值)                            1.342Mg/m3
吸收系数                                0.421mm-1
F(000)                                  914
晶粒大小                                0.22×0.21×0.10mm3
数据收集的θ范围                        2.62-27.59°.
指数范围                                -15＜＝h＜＝14，-18＜＝k＜＝18，-16＜＝l＜＝19
收集的反射                              20782
独立反射                                9756[R(int)＝0.0469]
θ＝27.59°的完整性                     98.4％
吸光度校正                              来自于等价物的半经验
最大和最小传递                          0.949和0.805
精修方法                                F2的全矩阵最小二乘法
数据/抑制/参数                          9756/0/518
F2的拟合优度                           1.053
最终R指数[I＞2∑(I)]                    R1＝0.0582，wR2＝0.1519
R指数(所有数据)                         R1＝0.0928，wR2＝0.1663
消光系数                                0.0061(14)
最大区别峰值和空穴                      0.559和-0.504e.Å-3
表8：Fe(Apo6619)3的键长[Å]和键角[°]
Fe(1)-O(5)                   1.9725(19)
Fe(1)-O(3)                   2.0180(17)
Fe(1)-O(4)                   2.0185(19)
Fe(1)-O(6)                   2.0300(18)
Fe(1)-O(2)                   2.0320(18)
Fe(1)-O(1)                   2.0634(17)
O(1)-C(1)                    1.312(3)
O(2)-C(2)                    1.292(3)
O(3)-C(12)                   1.314(3)
O(4)-C(13)                   1.294(3)
O(5)-C(23)                   1.323(3)
O(6)-C(24)                   1.295(3)
O(7)-C(10)                   1.250(3)
O(8)-C(21)                   1.244(3)
O(9)-C(32)                   1.249(3)
N(1)-C(4)                    1.362(4)
N(1)-C(5)                    1.410(3)
N(1)-C(7)                    1.466(4)
N(2)-C(15)                   1.359(4)
N(2)-C(16)                   1.393(3)
N(2)-C(18)                   1.465(3)
N(3)-C(26)                   1.373(4)
N(3)-C(27)                   1.382(3)
N(3)-C(29)                   1.469(4)
N(4)-C(10)                   1.329(4)
N(4)-C(11)                   1.464(4)
N(5)-C(21)                   1.319(4)
N(5)-C(22)                   1.449(4)
N(6)-C(32)                   1.317(4)
N(6)-C(33)                   1.466(4)
C(1)-C(5)                    1.394(4)
C(1)-C(2)                    1.442(4)
C(2)-C(3)                    1.392(4)
C(3)-C(4)                    1.383(4)
C(4)-C(6)                    1.498(4)
C(5)-C(10)                   1.485(4)
C(7)-C(8)                    1.480(5)
C(7)-C(9)                    1.481(5)
C(8)-C(9)                    1.500(6)
C(12)-C(16)                  1.370(4)
C(12)-C(13)                  1.438(4)
C(13)-C(14)                  1.393(4)
C(14)-C(15)                  1.387(4)
C(15)-C(17)                  1.494(4)
C(16)-C(21)                  1.512(4)
C(18)-C(19)                  1.486(4)
C(18)-C(20)                  1.493(4)
C(19)-C(20)                  1.488(5)
C(23)-C(27)                  1.377(4)
C(23)-C(24)                  1.438(4)
C(24)-C(25)                  1.398(4)
C(25)-C(26)                  1.372(4)
C(26)-C(28)                  1.500(4)
C(27)-C(32)                  1.494(4)
C(29)-C(31)                  1.480(5)
C(29)-C(30)                  1.481(4)
C(30)-C(31)                  1.494(5)
N(1S)-C(2S)                  1.345(6)
N(1S)-C(1S)                  1.367(7)
N(1S)-C(3S)                  1.442(5)
O(1S)-C(2S)                  1.253(6)
O(5)-Fe(1)-O(3)              90.66(7)
O(5)-Fe(1)-O(4)              161.25(7)
O(3)-Fe(1)-O(4)              80.33(7)
O(5)-Fe(1)-O(6)              80.93(7)
O(3)-Fe(1)-O(6)              106.44(7)
O(4)-Fe(1)-O(6)              85.88(7)
O(5)-Fe(1)-O(2)              93.91(8)
O(3)-Fe(1)-O(2)              85.84(7)
O(4)-Fe(1)-O(2)              101.72(8)
O(6)-Fe(1)-O(2)              166.63(7)
O(5)-Fe(1)-O(1)               103.56(7)
O(3)-Fe(1)-O(1)               159.41(7)
O(4)-Fe(1)-O(1)               89.78(7)
O(6)-Fe(1)-O(1)               90.66(7)
O(2)-Fe(1)-O(1)               78.50(7)
C(1)-O(1)-Fe(1)               113.92(16)
C(2)-O(2)-Fe(1)               115.03(16)
C(12)-O(3)-Fe(1)              112.01(16)
C(13)-O(4)-Fe(1)              112.70(16)
C(23)-O(5)-Fe(1)              113.72(16)
C(24)-O(6)-Fe(1)              112.55(16)
C(4)-N(1)-C(5)                121.5(2)
C(4)-N(1)-C(7)                118.7(2)
C(5)-N(1)-C(7)                119.7(2)
C(15)-N(2)-C(16)              121.5(2)
C(15)-N(2)-C(18)              120.4(2)
C(16)-N(2)-C(18)              118.1(2)
C(26)-N(3)-C(27)              121.0(2)
C(26)-N(3)-C(29)              119.8(2)
C(27)-N(3)-C(29)              119.2(2)
C(10)-N(4)-C(11)              121.8(2)
C(21)-N(5)-C(22)              121.9(2)
C(32)-N(6)-C(33)              120.9(3)
O(1)-C(1)-C(5)                124.9(2)
O(1)-C(1)-C(2)                115.5(2)
C(5)-C(1)-C(2)                119.3(2)
O(2)-C(2)-C(3)                124.8(3)
O(2)-C(2)-C(1)                116.8(2)
C(3)-C(2)-C(1)                118.4(2)
C(4)-C(3)-C(2)                121.1(3)
N(1)-C(4)-C(3)                120.0(2)
N(1)-C(4)-C(6)                119.6(2)
C(3)-C(4)-C(6)                120.3(3)
C(1)-C(5)-N(1)                118.5(2)
C(1)-C(5)-C(10)               122.0(2)
N(1)-C(5)-C(10)               118.7(2)
N(1)-C(7)-C(8)                118.2(3)
N(1)-C(7)-C(9)                119.6(3)
C(8)-C(7)-C(9)                60.9(3)
C(7)-C(8)-C(9)                59.6(3)
C(7)-C(9)-C(8)                59.5(2)
O(7)-C(10)-N(4)               121.7(3)
O(7)-C(10)-C(5)               123.0(3)
N(4)-C(10)-C(5)               115.2(2)
O(3)-C(12)-C(16)              125.1(3)
O(3)-C(12)-C(13)              116.0(2)
C(16)-C(12)-C(13)             118.8(2)
O(4)-C(13)-C(14)              124.3(2)
O(4)-C(13)-C(12)              116.9(2)
C(14)-C(13)-C(12)             118.8(2)
C(15)-C(14)-C(13)             120.7(3)
N(2)-C(15)-C(14)              119.4(2)
N(2)-C(15)-C(17)              120.4(2)
C(14)-C(15)-C(17)             120.1(3)
C(12)-C(16)-N(2)              120.3(2)
C(12)-C(16)-C(21)             121.5(2)
N(2)-C(16)-C(21)              117.8(2)
N(2)-C(18)-C(19)              118.1(2)
N(2)-C(18)-C(20)              119.1(2)
C(19)-C(18)-C(20)             59.9(2)
C(18)-C(19)-C(20)             60.3(2)
C(19)-C(20)-C(18)             59.8(2)
O(8)-C(21)-N(5)               124.0(3)
O(8)-C(21)-C(16)              119.9(2)
N(5)-C(21)-C(16)              116.1(2)
O(5)-C(23)-C(27)              124.7(2)
O(5)-C(23)-C(24)              115.9(2)
C(27)-C(23)-C(24)             119.3(2)
O(6)-C(24)-C(25)              125.3(2)
O(6)-C(24)-C(23)              116.7(2)
C(25)-C(24)-C(23)             118.0(2)
C(26)-C(25)-C(24)             121.4(3)
C(25)-C(26)-N(3)              119.8(2)
C(25)-C(26)-C(28)             120.6(3)
N(3)-C(26)-C(28)              119.6(2)
C(23)-C(27)-N(3)              120.5(2)
C(23)-C(27)-C(32)             120.8(2)
N(3)-C(27)-C(32)              118.3(2)
N(3)-C(29)-C(31)             119.3(3)
N(3)-C(29)-C(30)             118.4(3)
C(31)-C(29)-C(30)            60.6(2)
C(29)-C(30)-C(31)            59.7(2)
C(29)-C(31)-C(30)            59.7(2)
O(9)-C(32)-N(6)              123.8(3)
O(9)-C(32)-C(27)             120.8(2)
N(6)-C(32)-C(27)             115.4(3)
C(2S)-N(1S)-C(1S)            119.6(5)
C(2S)-N(1S)-C(3S)            117.8(4)
C(1S)-N(1S)-C(3S)            122.5(5)
O(1S)-C(2S)-N(1S)            120.9(6)
对称转换用于产生等价原子

Claims (18)

1.式I的3-羟基吡啶-4-酮化合物：
其中：
R1是X，条件是R2是Y；
或
R1是T，条件是R2是W；
或
R1是X，条件是R2R5N当连接在一起时，形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1-C6烷基取代；
X是C3-C6环烷基；
Y选自C3-C6环烷基、C1-C6烷基和被C3-C6环烷基单取代的C1-C6烷基；
T是C1-C6烷基；
W是C3-C6环烷基；
R3选自氢和C1-C6烷基；
R4选自氢和C1-C6烷基；
R5选自氢和C1-C6烷基；
和/或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中，R1是X，条件是R2是Y。
3.权利要求2的化合物，其中，X是C3-C6环烷基，Y是C1-C6烷基，和R5是氢或甲基。
4.权利要求3的化合物，其中，X是环丙基，Y是甲基，R3是氢，R4是甲基和R5是氢，所述化合物是1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
5.包含1-环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酰胺和药学可接受载体的药物组合物。
6.权利要求5的药物组合物，它适合于口服给药。
7.权利要求2的化合物，其中，X是C3-C6环烷基，Y是C3-C6环烷基和R5是氢。
8.权利要求7的化合物，其中，X是环丙基，Y是环丙基，R3是氢，R4是甲基，所述化合物是N，1-二环丙基-3-羟基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺。
9.权利要求3的化合物，其中，X是环丙基，Y是甲基，R3是氢，R4是甲基和R5是甲基，所述化合物是1-环丙基-3-羟基-N，N，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中，R1是T，条件是R2是W。
11.权利要求10的化合物，其中，T是C1-C6烷基和W是C3-C6环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中，T是甲基，W是环丙基，R3是氢，R4是甲基和R5是氢，所述化合物是3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺。
13.式IA的3-羟基吡啶-4-酮化合物：
其中：
R2选自C3-C6环烷基，C1-C6烷基和被C3-C6环烷基单取代的C1-C6烷基；
R5选自氢和C1-C6烷基；
R5R2N当连接在一起时，形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1-C6烷基取代；
R3选自氢和C1-C6烷基；
和
R4选自氢和C1-C6烷基。
14.式IA化合物的制备方法
Figure A2004800392670004C1
其中：
R2选自C3-C6环烷基，C1-C6烷基和被C3-C6环烷基单取代的C1-C6烷基；
R5选自氢和C1-C6烷基；
R5R2N当连接在一起时，形成选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基的杂环，其中，基团哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基未被取代或被1到3个C1-C6烷基取代；
R5选自氢和C1-C6烷基；
R4选自氢和C1-C6烷基；
该方法包括在3-苄氧基吡啶-4-酮通式化合物或其盐酸盐的氢化反应中使苄基脱保护的步骤，
Figure A2004800392670004C2
其中R2、R5、R5R2N、R3、R4如权利要求1中定义。
15.权利要求14的方法，其中，氢化反应用选自甲醇、乙醇和异丙醇的惰性溶剂中使用吸附于木碳的钯或吸附于木碳的氢氧化钯和氢来实现。
16.包含权利要求1化合物和生理学可接受载体的药物组合物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其适合于口服给药。
18.权利要求1的化合物在制备治疗与铁的毒性浓度相关的医学病症的药物中的应用。
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