CN1919857A - 水溶性芒果苷单钠盐的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是在保留芒果苷结构的主骨架前提下，利用碳酸氢钠(NaHCO3)对其酸性较强的3位酚羟基进行结构修饰，使其在溶媒中生成芒果苷单钠盐，它的结构式如式Ⅰ，本发明公开了该化合物的制备方法，较好的解决了芒果苷的水不溶性问题，芒果苷单钠盐的镇咳效果较芒果苷要强，其祛痰和抗炎效果与芒果苷比较没有明显差异。
Description
技术领域
本发明属化学制药领域，具体涉及化合物芒果苷单钠盐的制备方法及其镇咳化痰抗炎的药理作用。
背景技术：
芒果苷，又名芒果素、知母宁。它广泛存在与于百合科植物知母，漆树科芒果树、扁桃树的叶、果实和树皮，龙胆科植物东北龙胆、川西獐芽菜，水龙骨科植物光石韦等植物中。芒果苷为芒果叶的主要成分，芒果叶具有分布地域广，药材资源丰富，原料易得，价格低廉，甚至四季可采等优点。其主要成分芒果苷的含量达1.92％。芒果苷具有多方面的生理活性和药理作用，芒果苷有止咳、祛痰、平喘及抗炎、免疫、保肝利胆、抗脂质过氧化、抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗糖尿病等作用[廖洪利，吴秋业，叶光明等.芒果苷药理研究进展[J].天津药学，2005，17(2)：50]。但芒果苷是一种四羟基的酮碳糖苷，水溶性极差，难于制成合适浓度的稳定的药液，影响了其疗效及其应用。增加难溶性药物的溶解度以满足治疗需要，是中药制剂的重要问题。
发明内容
本发明的目的就是在保留芒果苷结构的主骨架前提下，利用碳酸氢钠(NaHCO3)对其酸性较强的3-酚羟基进行修饰，使生成钠盐。该化合物在作为新的止咳化痰抗炎药的有效成分使用时，与芒果苷相比具有更好的水溶性，可制成注射剂使用。
本发明采用的技术方案：芒果苷是一种四羟基酮的碳糖苷，利用芒果苷中的3位酚羟基酸性较强的性质，使其与碳酸氢钠反应成盐，再通过盐析使芒果苷单钠成盐析出这一原理制备水溶性芒果苷单钠盐。芒果苷处于邻位的6，7-二羟基因为相邻羟基缔合的缘故，其酸性很弱，不能与碳酸氢钠反应；1-羟基与9-羰基形成分子内氢键，其酸性也很弱，不能与碳酸氢钠反应；3-羟基的酸性较强，能与碳酸氢钠反应生成盐。本发明的合成路线如下：
本发明的合成条件为：反应溶媒为乙醇和水的混合物(体积比为乙醇∶水＝2∶3～7∶1)或丙酮和水的混合物(体积比为丙酮∶水＝2∶3～8∶1)，结晶溶媒为乙醇和二氯甲烷的混合物(体积比为乙醇∶二氯甲烷＝1∶2～10∶1)、或丙酮和二氯甲烷的混合物(体积比为丙酮∶二氯甲烷≥3∶2)、或纯净的丙酮，芒果苷与碳酸氢钠的物质的量之比为1∶1，碳酸氢钠的质量百分比浓度控制在1.0％～1.5％，反应温度55～65℃，反应时间20～30min，真空50～60℃干燥。
具体实施方式
实施例1.
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入5ml丙酮和2ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入30ml丙酮，搅拌5～10min，冷却至室温，过滤，丙酮洗涤，真空烤箱50～60℃干燥2～3h，得到芒果苷单钠盐0.412g，重量收率为92.8％。所得产品外观为黄色粉末。
实施例2.
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入8ml丙酮和1ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入20ml二氯甲烷和丙酮(体积比1∶1)的混合溶液，搅拌10～15min，过滤，丙酮洗涤，真空烤箱50～60℃干燥4～5h，得到芒果苷单钠盐0.364g，重量收率为81.9％。所得产品外观为黄色粉末。
实施例3
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入3ml丙酮和2ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入40ml二氯甲烷和丙酮(体积比1∶1)的混合溶液，搅拌10～15min，过滤，丙酮洗涤，真空烤箱50～60℃干燥4～5h，得到芒果苷单钠盐0.375g，重量收率为84.5％。所得产品外观为黄色粉末。
实施例4.
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入5ml乙醇和2ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入25ml乙醇和二氯甲烷(体积比4∶1)的混合溶液，搅拌10～15min，过滤，乙醇洗涤，真空烤箱50～60℃干燥2～3h，得到芒果苷单钠盐0.355g，重量收率为80.0％。所得产品外观为黄色粉末。
实施例5.
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入5ml乙醇和2ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入40ml乙醇和二氯甲烷(体积比8∶1)的混合溶液，搅拌5～10min，冷却，过滤，乙醇洗涤，真空烤箱50～60℃干燥2～3h，得到芒果苷钠盐0.333g，重量收率为75.0％。所得产品外观为黄色粉末。
实施例6.
把装有搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈瓶安放在已升温至60℃的恒温水浴锅中，在三颈瓶中加入7ml乙醇和1ml水，加入0.422g芒果苷(0.001mol)，搅拌，待芒果苷与溶媒充分混匀后，边搅拌边滴加1.5％的碳酸氢钠溶液(5.6ml，0.001mol)，15min内滴完，继续搅拌，恒温再反应5～10min，溶液变清亮。快速加入30ml乙醇和二氯甲烷(体积比1∶1)的混合溶液，搅拌10～15min，过滤，冷却，丙酮洗涤，真空烤箱50～60℃干燥2～3h，得到3-芒果苷钠盐0.375g，重量收率为84.5％。所得产品外观为黄色粉末。
上述实施例中，芒果苷单钠盐重量收率均大于75％，为黄色粉末状结晶。利用电喷雾电离(ESI)方法确定了其分子量为444，证实其结构式为：
本发明的实质性特点和显著的进步：
1.本发明利用了溶媒法制备方法，使芒果苷直接与成盐剂碳酸氢钠反应成单盐，再利用结晶溶媒使单盐析出，该工艺简单，成本低，有利于工业化生产。
2.本发明化合物与芒果苷相比，其水溶性由0.125mg/ml提高到260mg/ml(30℃)，为芒果苷水溶性的2000多倍，较好的解决了芒果苷的水不溶性问题。
3.在小鼠的急性毒性试验中，小鼠的最大耐受量为3.6g/kg，表明本发明所得化合物基本无毒性。
4.药效试验表明，本发明化合物的镇咳效果较芒果苷要强，其祛痰和抗炎效果与芒果苷比较无明显差异。水溶性芒果苷钠盐的制备扩大了芒果苷的使用范围，为芒果苷注射剂的制备提供了理论基础。
本发明化合物的药理研究
1实验材料
1.1动物 昆明种小鼠，由广西医科大学动物室提供，动物许可证号：SCXK桂2003-0003
1.2药品与试剂 芒果苷自提，芒果苷单钠盐自制，芒果苷和芒果苷单钠盐临用前均用生理盐水配置，灌胃给药；磷酸可待因，青海制药厂生产，批号：060216；远志水提液，自制；醋酸地塞米松，浙江仙琚制药股份有限公司，批号：040405；生理盐水，广西南宁百会药业集团有限公司，批号：0507003
1.3实验仪器 Agilent 8453紫外可见分光光度计，美国安捷伦公司生产
1.4统计方法 采用组间t检验
2方法和结果
2.1对小鼠二氧化硫致咳的止咳作用
取18～22克体重的小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：阴性对照(生理盐水)组、阳性对照(可待因)组、芒果苷高剂量组、芒果苷低剂量组、芒果苷单钠盐高剂量组、芒果苷单钠盐低剂量组，每组10只，根据实验设计量按0.2ml/10g小鼠体重灌胃给药，于给药后1h，用0.5g无水亚硫酸钠和50％的硫酸2ml反应产生的二氧化硫气体刺激小鼠10s，立即取出，记录小鼠咳嗽潜伏期和2分钟内小鼠的咳嗽次数。结果见表1。
表1 对小鼠二氧化硫致咳的止咳作用(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 潜伏期( x±s，秒) | 咳嗽次数( x±s，次) |
| 生理盐水组可待因组芒果苷低剂量组芒果苷高剂量组芒果苷单钠盐低剂量组芒果苷单钠盐高剂量组 | -0.050.10.20.10.2 | 4.30±0.8216.96±5.85**10.21±4.78**14.51±8.38**12.03±6.75**16.08±7.65** | 87.0±26.441.2±12.4**65.0±16.6*36.3±14.9**53.0±18.3**20.6±10.6**▲ |
注：与生理盐水组比较**P＜0.01，*P＜0.05；等剂量的用药组比较▲P＜0.05
结果表明，芒果苷和芒果苷单钠盐高、低剂量组均能明显延长小鼠咳嗽潜伏期，减少小鼠咳嗽次数，与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)，提示芒果苷和芒果苷单钠盐都有明显的镇咳作用。等剂量的用药组之间比较对延长小鼠咳嗽潜伏期无明显差异(P＞0.05)。但等剂量下，芒果苷单钠盐高剂量组与芒果苷高剂量组比较，对减少小鼠咳嗽次数有显著差异(P＜0.05)，说明芒果苷单钠盐镇咳效果优于芒果苷。
2.2对小鼠气管排泌酚红的影响。
取18～22克体重的小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：阴性对照(生理盐水)组、阳性对照(100％远志水提液)组、芒果苷高剂量组、芒果苷低剂量组、芒果苷单钠盐高剂量组、芒果苷单钠盐低剂量组，每组10只。根据实验设计量按0.2ml/10g小鼠体重灌胃给药两天，于末次给药后45min腹腔注射2％的酚红0.2ml/只，30min后，处死小鼠，钝性分离气管，用5％的NaHCO3洗涤3次，每次0.8ml，回收洗液，并稀释两倍，于Agilent 8453紫外可见分光光度计558nm处测定吸收度(A)。结果见表2。
表2 对小鼠气管排泌酚红的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | A( x±s) |
| 生理盐水组100％远志水提液组芒果苷低剂量组芒果苷高剂量组芒果苷单钠盐剂量组芒果苷单钠盐高剂量组 | -200.10.20.10.2 | 0.368±0.0410.646±0.164**0.568±0.165**0.606±0.194**0.551±0.174**0.643±0.090** |
注：与生理盐水组比较**P＜0.01
结果表明，芒果苷和芒果苷单钠盐高、低剂量组均能明显增加小鼠酚红排泌量，与空白对照组比较均有极显著性差异(P＜0.01)，提示芒果苷和芒果苷单钠盐都有明显的祛痰作用。芒果苷单钠盐与等剂量的芒果苷比较，对小鼠酚红排泌量无明显差异(P＞0.05)，说明芒果苷单钠盐和芒果苷的祛痰效果相似。
2.3对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响。
取18～22克体重的小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：阴性对照(生理盐水)组、阳性对照(醋酸地塞米松)组、芒果苷低剂量组、芒果苷高剂量组、芒果苷单钠盐低剂量组、芒果苷单钠盐高剂量组，每组10只。根据实验设计量按0.2ml/10g小鼠体重灌胃给药七天，于末次给药后30min，将100％二甲苯0.1ml/只滴到小鼠左耳前后两面致炎，右耳不滴为正常耳。30min后脱颈椎处死小鼠，用9mm直径的打孔器分别沿小鼠左右耳廓相同部位打下两侧耳片，分别于电子天平上称重。左耳重量减去右耳重量为肿胀度。结果见表3。
表3 对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肿胀度( x±s，mg) |
| 生理盐水组醋酸地塞米松组芒果苷低剂量组芒果苷高剂量组芒果苷单钠盐低剂量组芒果苷单钠盐高剂量组 | -0.00450.10.20.10.2 | 9.03±1.0175.21±1.604**4.13±2.649**2.94±1.886**4.35±2.688**2.05±1.225** |
注：与生理盐水组比较**P＜0.01
结果表明，芒果苷及其衍生物均能明显减轻二甲苯所致小鼠炎症，与空白对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)，提示芒果苷及其衍生物都有明显的抗炎作用。芒果苷衍生物与等剂量的芒果苷比较，对减轻二甲苯所致小鼠炎症无明显差异(P＞0.05)，说明芒果苷衍生物和芒果苷的抗炎效果相似。
3小结
本实验采用二氧化硫气体刺激法、酚红排泌法和二甲苯致耳廓肿胀法，比较了芒果苷及其衍生物的镇咳、祛痰和抗炎的药效，结果表明，芒果苷衍生物的镇咳效果较芒果苷要强，其祛痰和抗炎效果与芒果苷相似，本实验说明芒果苷经结构修饰后，并没有降低其药效。水溶性芒果苷衍生物的制备将扩大芒果苷的使用范围，也为芒果苷注射剂的制备提供了理论基础。
Claims (4)
1.一种新合成的药物芒果苷单钠盐，化学名：1，6，7-三羟基-2-(β-D-葡萄吡喃糖基)酮-3-酚钠盐；1，6，7-trihydroxy-2-(β-D-glucopyranosyl)xanthone-3-phenols sodium salt。分子式：C19H17O11Na；分子量：444。其化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的新合成的药物制备方法，其特征是利用芒果苷中的3位酚羟基酸性较强的性质，使其在反应溶媒中与碳酸氢钠反应生成芒果苷单钠盐，再通过结晶溶媒使芒果苷单钠成盐析出。反应溶媒为乙醇和水的混合物(体积比为乙醇∶水＝2∶3～7∶1)，或丙酮和水的混合物(体积比为丙酮∶水＝2∶3～8∶1)；结晶溶媒为乙醇和二氯甲烷的混合物(体积比为乙醇∶二氯甲烷＝1∶2～10∶1)，或丙酮和二氯甲烷的混合物(体积比为丙酮∶二氯甲烷≥3∶2)，或纯净的丙酮。
3.根据权利要求2所述的新合成的药物制备方法，其特征是芒果苷与碳酸氢钠的物质的量之比为1∶1，碳酸氢钠的质量百分比浓度控制在1.0％～1.5％，反应温度55～65℃，反应时间20～30min，真空烤箱50～60℃干燥。
4.根据权利要求1所述的芒果苷单钠盐，其特征是该化合物用做镇咳、祛痰和抗炎的药物时，芒果苷单钠盐的镇咳效果较芒果苷要强，其祛痰和抗炎效果与芒果苷比较无明显差异。
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