CN1910168B - 作为脂酶抑制剂的经烷基氨基甲酸酯取代的丁内酯 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了通式(I)的取代的β-内酯(氧杂环丁酮)，其中R1、R2和n具有说明书中所述的定义，以及具有胰脂酶抑制作用的含有所述化合物的药物。此外本发明还涉及制备式I化合物的方法和该方法的中间产物。
Description
本发明涉及经未支化的烷基氨基甲酸酯侧链取代的β-内酯(氧杂环丁酮)，其适于治疗和/或预防大型哺乳动物和人的肥胖症以及随之出现伴发和/或继发疾病，尤其是代谢综合症和心血管疾病。此外本发明还涉及含有该新型化合物的药物制剂以及制备该化合物的方法。本发明化合物起到脂酶、尤其是胰脂酶抑制剂的作用。
EP 0 444 482 A2已经公开了被支化侧链取代的氧杂环丁酮，具有抑制胰脂酶的作用。
EP 0 129 748 A1已经公开了十六烷酸和十六碳二烯酸衍生物，其抑制胰脂酶，因而可以用于克服或防止肥胖症和高脂血。
专利申请WO 03/050154 A2还特别描述了被侧链取代的氧杂环丁酮作为催化羰基化的底物。
本发明的目的是提供脂酶抑制有效的新型药物，用于治疗和/或预防肥胖症以及其伴发和/或继发疾病，该药物是良好有效的，并可以以简单途径得到。
现在发现，一组在烷基氨基甲酸酯侧链中经未支化的烷基氨基甲酸酯取代的β-内酯可以作为脂酶、尤其是胰脂酶抑制剂的作用。因此，根据本发明的化合物能够降低哺乳动物、尤其是人由胰脂酶引起的脂肪消化，结果，提供给身体总体上较少的可利用的食物脂肪。因此本发明化合物看起来适于治疗和/或预防肥胖症和与之有关的疾病。
本发明主题是脂酶抑制有效的通式I的经烷基氨基甲酸酯取代的β-内酯，
其中，
R1表示C1-18-烷基，其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代；苯基-C0-18-烷基，其苯基任选1-2次经卤素、三氟甲基、硝基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、苯基、苄基和/或苯氧基取代，并且其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代；C3-7-环烷基-C0-18-烷基，其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代，或者苯甲酰基；
R2表示C1-12-烷基，其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫代替；苯基-C1-18-烷基，其苯基任选1-2次经卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苄基和/或苯氧基取代，并且其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代；或者C3-7-环烷基-C0-18-烷基，其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代，和
n表示2～8的整数。
此外，本发明的主题是含有式I化合物的药物。本发明的主题还在于制备式I化合物的方法以及该方法的中间产物。
如果在式I化合物中或者在本发明范围内其他所述化合物中，表示或含有取代基烷基，则该烷基分别是直链或支化的。如果式I化合物中的取代基表示卤素，则考虑氟、氯或溴。氯是优选的。
R1优选表示苯基-C0-2-烷基，其苯基任选如上所述被取代。优选的取代基是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和苯氧基。尤其是R1可以表示4-苯氧基苯基、苄基、苯乙基或者4-乙氧基苄基。4-苯氧基苯基是特别优选的。
R2优选表示C2-6-烷基，其烷基链碳原子任选1-2次经氧和/或硫替代，尤其是己基。如果R2表示任选在苯基中被取代的苯基-C1-18-烷基，则苯基-C2-4-烷基是优选的。
n优选表示2～5的整数。
其中内酯环2-位碳的取代基和内酯环3-位碳的取代基互相占据反位的式I化合物是优选的。
特别优选的式1化合物选自5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(苯氧基苯基)-氨基甲酸酯和4-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2- 基)-丁基-(苯氧基苯基)-氨基甲酸酯，它们分别特别优选为其2S，3S-反式。
已知多种制备β-内酯(氧杂环丁烷)的方法(例如参见：A.Pommier，J.-M.Pons，Synthesis 5 (1993) 441-459)。根据本发明得到新型的式I化合物，其中，通式II的化合物，
其中R2和n具有上述定义，与通式III的化合物，
其中R1具有上述定义，进行反应。
式II醇衍生物与式III异氰酸酯化合物的反应可以以已知方式进行，例如在反应条件下为惰性的溶剂如偶极非质子溶剂中进行，尤其是低级烷基卤化物，优选二氯甲烷。通常的反应温度为约-25℃～约5O℃。多数情况下，在反应成分混合过程中的反应温度保持在约-25℃～10℃，优选在0℃，完全混合后，升高到约15℃～50℃，优选升高到室温(=RT)。有些情况下有利的是，在一定的反应时间如2小时后，向反应混合物中加入非亲核性碱，例如有机氮碱，特别是如二异丙基乙胺(=“ 
”)，随后，为了使反应完全，继续反应一段时间，例如再反应2小时。随后以已知方式将式I化合物从反应混合物中分离，必要时进行纯化。
如下得到式II化合物，其中，以已知方式，从通式IVa的醇官能团被保护的内酯化合物解离醇保护基团，
其中R2和n具有上述定义，并且R301表示醇保护基团。针对醇官能团适宜的保护基团以及将其引入和解离的方法例如公开在McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，和Greene，Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，WileyInterscience Publication，分别是最新版。特别合适的醇保护基团R301选自苄基、四氢吡喃基、甲氧基甲基(＝MOM)、甲氧基乙氧基甲基(＝MEM)和甲硅烷基醇保护基团，尤其是叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
式II化合物是新型化合物，有利地，其适合作为中间产物用于制备新型的药学活性物质，例如用于制备式I的化合物。
式III化合物是已知的，或者可以以已知方式由已知化合物制得。
式IVa化合物是新型化合物，有利地，其适合作为中间产物用于制备新型的药学活性物质，例如用于制备式I的化合物。式IVa化合物，尤其是化合物3-己基-4-{5[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基}氧杂环丁烷-2-酮和3-己基-4-[5(苄氧基)戊基]氧杂环丁烷-2-酮，同样已表现出胰脂酶抑制作用，因此看起来同样指明用于治疗和/或预防肥胖症及其伴发和/或继发疾病。以已知方式又可以从式IV化合物解离醇保护基团R301，从而得到游离的醇官能团。以此方式得到通式IV的化合物，
其中R2和n具有上述定义，并且R3表示氢或者醇保护基团。
如下可以得到式IVa的化合物，其中，在第一种变化方案中，通式V的β-羟基羧酸以已知方式环化为β-内酯，
其中R2、R301和n具有上述定义。例如可以通过式IVa的化合物与一种试剂反应而进行环化，该试剂与羧酸官能团一起产生易于解离的离去基团，例如与磺酸衍生物，例如与甲苯磺酰氯。同样，也可以在式IVa化合物中以已知方式相应地活化自由的醇官能团，从而使其对于任选活化的羧酸官能团例如羧酸酯的羧酸官能团的亲核进攻开放。
在第一种变化方案中可以制备式V的化合物，其中通式VI的醛，
其中R301和n具有上述定义，以已知方式与通式VII的羧酸衍生物进行反应，
其中R2具有上述定义，并且R4表示氢或者C1-4-烷基。为了进行该反应，式VII化合物可以以已知方式首先与非亲核性强碱如二异丙基酰胺锂(＝LDA)脱质子化(任选两次)，所形成的碳负离子可以随后与式VI化合物反应。按照上述变化方案制得的式V化合物在带有取代基“R2”和“β-羟基”的碳原子上通常不具有确定的立体化学，因此作为“顺式/反式-混合物”存在。
式VI的醛可以通过已知的通式VIII的伯醇的选择性氧化反应而制得，
其中R301和n具有上述定义。选择性氧化反应例如可以以所谓的“Swern-氧化反应”而进行，在此，作为氧化剂使用在亲电剂例如草酰氯的存在下的二甲亚砜(＝DMSO)。此外也可以用氯铬酸吡啶鎓(＝PCC)作为氧化剂进行选择性氧化反应。式VIII化合物是已知的或者可以以已知方式制得，尤其是通过已知的引入将合适的醇保护基团引入相应的基础端二醇中。
式VII化合物是已知的，或者可以以已知方式由已知化合物制得。
在第二种变化方案中，也可以如下制得式V化合物，其中，通式IX的化合物，
其中R301和n具有上述定义，并且R401表示C1-4-烷基，尤其是甲基，以已知方式，首先用非亲核性强碱如低级烷基锂化合物，优选LDA进行两次脱质子化，然后脱质子化的中间产物与通式X的化合物进行反应，
其中R2具有上述定义，并且X表示可解离的离去基团，例如卤素，尤其是碘、溴或氯，优选碘，随后以已知方式解离酯基团R401。脱质子化以及随后与式X化合物的反应可以在反应条件下为惰性的有机溶剂如环状或开链的二低级烷基醚，尤其是四氢呋喃(＝THF)中进行。在一个优选的变化方案中，当在加入式X化合物之前向反应混合物中加入合适的络合剂时，至少以非对映体富集形式，优选非对映立体选择性地得到式V化合物。适合作为络合剂的例如是三-(二甲基氨基)-膦(＝HMPT)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(＝DMPH)或者1， 3-二甲基咪唑烷-2-酮(＝DMEU)。DMPH是优选的。在该条件下优选以“反式”-构型形成式V化合物。上述解离酯基团R401例如通过用碱金属氢氧化物如氢氧化锂并在极性-质子溶剂如乙醇中皂化而进行。
在第一种变化方案中可以如下制备式IX化合物，其中，首先以已知方式，用非亲核强碱如低级烷基锂化合物，优选LDA使通式XI的化合物进行脱质子化，
其中R401具有上述定义，然后脱质子化的中间产物与式VI的化合物进行反应。脱质子化以及随后与式VI化合物的反应可以在反应条件下为惰性的有机溶剂如二低级烷基醚，尤其是THF中进行。通常在约-80℃～-50℃的低温下处理。
式XI化合物是已知的或者可以以已知方式由已知化合物制得。
在第二种变化方案中，式IX化合物可以以至少对映体富集形式，优选对映体纯的形式制得，其中，以已知方式将外消旋的式IX起始化合物选择性氧化为通式XII的β-酮酯，
其中R301、R401和n具有上述定义，所形成的酮酯化合物随后在合适的手性催化剂的存在下选择性地还原为至少对映体富集的式IX化合物。式IX起始化合物的氧化可以在反应条件下为惰性的有机溶剂如低级烷基卤化物，尤其是二氯甲烷中进行。例如PCC适合作为选择性氧化剂。对映选择性还原通式XII的β-酮酯可以在排除空气情况下在反应条件下为惰性的溶剂如二甲基甲酰胺(＝DMF)或者甲醇中或者在上述溶剂的混合物中进行。氢化可以在氢压约2-6巴，优选约4.0-4.5巴 下进行。合适的反应温度为约50℃～约90℃，优选约60℃～80℃。适合作为手性氢化催化剂的特别是钌(II)与(S)-(-)-2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-二萘基(＝(S)-(-)-BINAP)或者钌(II)与(R)-(+)-2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-二萘基(＝(R)-(+)-BI NAP)的已知络合物。取决于手性氢化催化剂中存在的立体化学，可以得到分别至少富集(S)-异构体或(R)-异构体的式IX化合物。如果使用(S)-(-)-BINAP作为手性催化剂的配体，则通常得到这样的式IX化合物，其中带有新产生的醇官能团的碳具有“S”构型。
也可以如下得到式IVa的化合物，其中，在第二种变化方案中，以已知方式，使通式XIII的甲硅烷基-乙烯酮缩二乙醇-化合物，
其中R2具有上述定义，并且R5表示甲硅烷基基团，尤其是三乙基甲硅烷基，在Tandem-Mukaiyama-羟醛-内酯化(例如参见H.W.Yang等人，Tetrahedron 53 No. 48(1997) 16471-16488)意义上，与式VI的醛反应。该反应例如可以在保护气氛下，在有机溶剂如低级烷基卤化物、尤其是二氯甲烷中，在路易斯酸、尤其是Zn-II-盐如氯化锌(II)存在下进行。在该反应变化方案中，通常得到式IVa化合物的混合物，其取代基“R2”和“R301-O-(CH2)n-”主要以互相为“反式”的构型存在。
可以如下制备式XIII的化合物，其中，通式XIV的化合物，
其中R2具有上述定义，以已知方式首先用非亲核性强碱进行脱质子化，然后脱质子化的中间产物与用于引入甲硅烷基保护基团的适宜试剂进行反应。该反应可以在有机溶剂如DMF或THF中或者在这些溶剂的混合物中进行。例如六甲基二硅氮化锂适合作为非亲核强碱。该反应优选在约-90℃～-60℃的温度下进行。例如可以使用三乙基甲硅烷基氯作为用于引入甲硅烷基保护基团的适宜试剂。
可以如下得到式XIV的化合物，其中，以已知方式，使通式XV的化合物与2-巯基吡啶进行反应，
其中R2和X具有上述定义。
式I的化合物含有两个手性碳原子，即在内酯环的2-位上带有取代基“R1-N-C(0)-(CH2)n-”的碳和在内酯环的3-位上带有取代基“-R2”的碳。因此该化合物总共有四种立体异构体形式。本发明不但包括式I化合物立体异构体或对映异构体的混合物，而且还包括异构体纯的式I化合物。优选异构体纯的式I化合物，特别是其中内酯环的2-位和3-位上碳原子的上述取代基以“反式”构型存在的那些。通常特别优选这样的式I化合物，其中，内酯环2-位上带有取代基“R1-N-C(0)-(CH2)n-”的碳和内酯环3-位上带有取代基“-R2”的碳两者都具有“S”构型。
在上述反应中，式V起始化合物中任选事先形成的手性中心在随后形成式I化合物的反应中不再改变，因此，分别根据起始化合物的种类，最后可以得到异构体纯的式I化合物或者异构体混合物。为了制备立体化学上单一的式I化合物，符合目的地，使用立体化学上单一的式V化合物。如果得到式I异构体的混合物，则在需要的情况下，可以以已知方式如通过色谱法对其进行分离，特别是通过在任选手性的拆分材料上的HPLC分离。
根据本发明的式I化合物适于抑制脂酶，特别是适于任选选择性地抑制大型哺乳动物、尤其是人的胰脂酶。具有脂酶抑制性能的化合物，如果优选与含脂肪的食物一起供入消化道，则能够降低总共摄入的食物脂肪中被身体实际消化的食物脂肪份额。以此方式可以降低哺乳动物、尤其是人的脂肪吸收。因此，本发明的化合物组看起来适于治疗和/或预防肥胖症以及由此引起的伴发疾病和/或继发疾病。特别是代谢综合症和心血管疾病属于各自可以用本发明的化合物进行治疗的肥胖症的伴发疾病或其继发疾病。术语＂代谢综合症＂通常涵盖复合性疾病现象，主要包括高血压(＝Hypertonie)，尤其是动脉高血压，胰岛素耐性，尤其是I I型糖尿病，血脂蛋白异常，尤其是作为高甘油三酯血症-随着低HDL-胆固醇而出现的血脂蛋白异常-以及可以导致痛风的高尿酸血症。与肥胖症有关的术语＂心血管疾病＂通常是指可以导致心力衰竭的冠心病，例如伴随着较高中风危险的脑血管疾病，以及外周动脉闭塞性疾病。肥胖症的其他伴发和/或继发疾病可以是胆囊疾病，例如形成胆结石，睡眠窒息综合症，矫形外科并发症，例如骨关节炎以及精神社会功能障碍。
药学测试方法的描述
1.对硝基苯基棕榈酸酯-测试
式I化合物的脂酶抑制性能例如可以通过体外-活性测试进行证明。在该测试中，测定了在式I测试物质影响下相对于测试底物对硝基-苯基棕榈酸酯(＝pNpp)，抑制猪胰脂酶的脂解作用。在此，测量了所研究溶液的相对消光度的改变，这是由于从pNpp脂解释放对硝基苯酚引起的。
如下所述制备试剂：
A.底物溶液
为了制备“溶液A”，通过用超声进行的超声处理，将45mg pNpp溶于15ml异丙醇中。为了制备“溶液B”，将558mg脱氧胆酸钠干燥物质和67.5mg阿拉伯胶溶于135ml 0.05M磷酸钠缓冲液(pH＝8.0)中。在400Upm搅拌下，用Eppendorf-手动配料器，以尽可能快的速度， 将15m1“溶液A”，分8次，每次1.25m1，注入135ml冰冷的“溶液B”中。测定空白值所得的初始消光度E1每次都小于0.250 E。
B.氯化钠溶液1％(m/V)
10g氯化钠(NaCl，p.a.)溶于1000ml超纯水(Reinstwasser)中。
C.脂酶-标准溶液(5O FIP-E/ml)
120.8mg根据规则 “ 
InternationalePharmaceutique”(=FIP)的脂酶一标准物LS7(猪胰脂酶，36.700FIP-E/g)溶于50ml冰冷的氯化钠溶液(B)中，并通过0.2μm-注射过滤器进行过滤。20ml滤液用8ml氯化钠溶液(B)进行稀释(相当于50FIP-E/mi)。
D.脂酶一校准溶液(10-20-30-40 FIP-E/ml)
2-4-6-8m1脂酶一标准溶液(C)分别用氯化钠溶液(B)补足到10ml，并保存在冰浴中。
E.脂酶一母液(40 FIP-E/m1)
8ml脂酶-标准溶液用氯化钠溶液(B)补足到10 ml，并保存在冰浴中。
F.抑制剂溶液
脂酶一抑制有效的式I化合物溶于DMSO中。由该母液制成100-0.1nmol/ml的稀释系列。100μl该稀释液用于测试中。调整该稀释液，使得脂酶的最大剩余活性〉90％。
G.实施
在37℃下进行测量，消光度是在405 nm波长测量的。光度法测量平台包括光度计和搅拌器(Fa．Eppendorf)。将光度计用水调节到0 E。在研究系列的开始和结束，各测量八个空白值和一个脂酶校准系列。对于空白值，1ml底物溶液分别与10Oμl DMSO混合，摇晃5秒，并保温5分钟。然后将100μl氯化钠溶液(B)滴入其中，并再摇晃5秒。2分钟后，检验4分钟消光度的增加。当测定空白值时，消光度初始值E1总是小于0.250 E。
为了校准，在八个比色皿中各放入1 ml底物溶液，与100μl DMSO 混合，摇晃5秒，并保温5分钟。用100μl校准溶液开始反应。2分钟后，检验动力学达4分钟。各浓度测量两次。
为了测量抑制剂溶液，在八个比色皿中各放入1ml底物溶液，与100μl抑制剂溶液混合，摇晃5秒，然后保温5分钟。用100μl脂酶-母液开始反应。2分钟后，检验动力学达4分钟。该抑制剂溶液和脂酶-标准溶液分别在开始研究系列前即刻进行制备。
为了计算结果，通过线性回归，按照以下等式从校准数据和空白值确定线性方程、截距和确定程度(Bestimmtheitmass)：
y＝mx+b
x＝脂酶单元FIP-E；y＝消光度(ΔE/min)；m＝斜率((ΔE/min)/E)；b＝截距
按照下式，从这些数据计算脂酶抑制剂溶液未知的活性x：
x＝(y-b)/m
对于酶剩余活性[％]，使用下式：
％＝x*100/4FIP-E
作为式I物质抑制活性的尺度，测定其IC50-值。为此，对于各式I化合物所测得的以百分数表示的抑制值转化为以浓度表示，并借助按照以下算法的PRISM-3-计算程序转化为IC50-值：非线性曲线拟合，具有可变斜率的S形曲线；100％的抑制作为最大值，0％抑制作为最小值，用作为常数。有酶抑制作用的测试物质的IC50-值是测试物质这样的浓度，即该浓度时，在其他测试条件相同时，酶尚具有50％的剩余活性。在上述胰脂酶-活性测试中，在下述表1中列出的式I测试物质表现出下述的IC50-值。引用的实施例编号涉及下述的制备实施例。
表1：相对于pNpp，测试物质的体外猪胰脂酶-抑制作用
| 实施例编号 | IC50[nM] |
| 1 | 106 |
| 2 | 47 |
| 3 | 88 |
| 6 | 113 |
| 7 | 107 |
| 8 | 187 |
| 9 | 67 |
| 10 | 177 |
| 11 | 28 |
| 13 | 319 |
2.橄榄油-测试
式I化合物的脂酶抑制性能也可以通过其他体外-活性测试进行证明。在多相反应中，测定了在式I测试物质影响下猪胰脂酶抑制脂解作用，相对于在测试底物橄榄油中含有的甘油三酯。由于脂酶释放的脂肪酸用氢氧化钠溶液进行滴定为pH 9.0。
如下所述制备试剂：
A.阿拉伯胶-溶液10％(m/V)
200g阿拉伯胶(相应于德国药典(＝DAB)/欧洲药典(＝Ph.Eur.)规定的阿拉伯胶)在搅拌和必要时离心情况下溶于2000ml超纯水中。该溶液在-20℃下存放在250ml容量的塑料容器中。根据需要解冻每天所需的量。
B.牛磺胆酸钠-溶液8％(m/V)
8g牛磺胆酸钠(FIP)溶于100ml超纯水中。
C.缓冲溶液
60.6mg三(羟甲基)氨基甲烷p.a.(Merck，no.8382)和234mg氯化钠(p.a.)溶于100ml超纯水中。
D.0.1N氢氧化钠溶液
E.橄榄油-乳液
40m l橄榄油(DAB，室温)、330ml阿拉伯胶-溶液(A.)和30g冰(来自超纯水)在合适的混合器中乳化15分钟。对于每天的使用，新制备该乳液。
F.试剂混合物
100ml牛磺胆酸钠-溶液(B.)、400ml缓冲液-溶液(C.)和450ml超纯水在搅拌下进行混合。每天新配制该混合物。每次测量需要19ml。
G.脂酶-溶剂
10.0g氯化钠(p.a.)、6.06g三(羟甲基)氨基甲烷(p.a.Merck，no.8382)和4.9g马来酸酐(p.a.)溶于900ml超纯水中。用4N氢氧化钠溶液(p.a.)调节pH值为7.0。用超纯水将该溶液补足1000.0ml。在5℃+/-3℃下存放至多3月。
H.抑制剂-母液
从式I的抑制剂-化合物分别制备5ml在DMSO中的0.02mM母液。然后从该母液制成浓度范围为20000-0.00002nmol/测试的稀释液。所述溶液的等分量在测试中使用。调整测试中的稀释液和体积，使得脂酶的最大剩余活性>90％。
I.对照悬浮液(脂酶-对照-标准物)
约2500 FIP/Ph.Eur.-E脂酶-对照-标准物准确称重加入烧杯中，与一些海砂和几滴冰冷的脂酶-溶剂(G.)一起用玻璃棒研磨成糊状物，并且与200ml冰冷的脂酶-溶剂在冰浴中搅拌15-30分钟。1ml该溶液用于测试中。
J.反应溶液
在恒温反应容器中，10ml橄榄油-乳液(E.)和19ml试剂混合物(F.)在37.0℃+/-0.1℃下保温。用0.1mol/l氢氧化钠溶液(D.)将pH值事先滴定为pH 9.0。
K.脂酶-抑制剂-溶液
1ml脂酶-对照悬浮液用各自量的抑制剂溶液在冰浴中培养10分钟。该段培养时间后，将脂酶-抑制剂溶液滴入反应溶液中。从而开始 反应。所释放的酸在37.0℃+/-0.5℃下，在pH 9.0的pH恒定条件下，自动用0.1mol/l氢氧化钠溶液(D.)滴定至少5分钟。评价第一分钟和第五分钟之间的碱液消耗。对每个抑制剂浓度都进行两次滴定，并对两次测定的结果进行平均。同样，在没有加入抑制剂溶液情况下进行滴定，从而测定对照悬浮液的活性。当使用抑制剂时，为了计算与脂酶-对照-标准物(FIP/Ph.Eur-单元/克)有关的脂酶剩余活性，使用以下等式：
[(nu x mr)/(nr x mu)]x A＝脂酶单元/g
nu＝滴定脂酶-抑制剂-测试悬浮液时，0.1mol/l氢氧化钠溶液/分钟的毫升消耗量
nr＝滴定对照悬浮液时，0.1mol/l氢氧化钠溶液/分钟的毫升消耗量
mu＝在含有抑制剂的测试悬浮液中，脂酶-对照-标准物的质量(mg)
mr＝在对照悬浮液中，脂酶-对照-标准物的质量(mg)
A＝在对照悬浮液中的对照-标准物所宣布的活性(FIP/Ph.Eur.-E/g标准物)
以“百分数剩余活性”表示的结果：
剩余活性[％]＝脂酶-FIP/Ph.Eur.-E/g x 100/对照-标准物的理论活性
根据FIP，脂酶-对照-标准物的理论活性为36700脂酶-FIP/Ph.Eur.-E/g。
作为式I物质抑制活性的尺度，相应于上述对于pNpp-测试所述方式测定其IC50-值。在上述胰脂酶-活性测试中，在下述的表2中列出的式I测试物质表现出下述的IC50-值。引用的实施例编号涉及下述的制备实施例。
表2：相对于橄榄油中的甘油三酯，测试物质的体外猪胰脂酶一抑制作用
| 实施例编号 | IC50 ［nM］ |
| 1 | 17 |
| 15 | 75 |
式I化合物的脂酶-抑制性能还可以通过大鼠的哺育性试验进行证明。
式I化合物可以以常用药物制剂进行给药。所用剂量可以各不相同，并且根据要治疗的疾病种类和所用的物质而自然改变。不过，通常适于施用给人和大型哺乳动物的是活性物质含量为每单一剂量含有10～50O mg，尤其是50～250 mg活性物质的药物剂型。
根据本发明，该化合物可以与常用药用助剂和/或载剂一起包含在固态或液态药物制剂中。固态制剂的实例是可口服的制剂，例如片剂、糖衣药丸、胶囊、粉剂或者粒剂。这些制剂除了常用的药用助剂如润滑剂或片剂崩解剂外，还可以含有常用的无机和/或有机药用载剂，例如滑石、乳糖或者淀粉。液态制剂如活性物质的悬浮液或者乳液可以含有常用的稀释剂如水、油和/或悬浮剂，如聚乙二醇等。此外还可以添加其他助剂，例如防腐剂、矫味剂等。
所述活性物质可以以已知方式与药用助剂和/或载剂进行混合和配制。为了制备固态药物剂型，所述活性物质例如可以以常规方式与助剂和/或载剂进行混合，并进行湿法或干法造粒。粒剂或者粉剂可以直接装入胶囊中，或者以常规方式压制成片芯。
以下给出的用于制备通式I化合物的制备实施例用来详细描述本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：
反-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯
A)在氮气氛下，在0℃下，向41.9g 1，6-己二醇在400ml干燥DMF中的溶液中分批加入18.9g叔丁醇钾。15分钟后，在0℃下滴加14ml苄基溴在120ml干燥DMF中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤掉，并真空浓缩滤液。残留物被吸收在二氯甲烷中，并依次用水和饱和食盐水溶液洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。粗产物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/乙酸乙酯(＝EE)(4∶1v/v)的洗脱剂混合物，从而得到19g油状6-(苄氧基)己烷-1-醇，1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ＝1.33-1.46(m，4H)，1.54-1.68(m，4H)，3.47(t，2H)，3.63(t，2H)，4.50(s，2H)，7.24-7.37(m，5H)。
B)在氮气氛下，在-55℃下，向14.8ml草酰氯在250ml干燥二氯甲烷中的溶液中滴加25.1ml DMSO在50ml干燥二氯甲烷中的溶液。搅拌三分钟后，在此温度下缓慢滴加24g 6-(苄氧基)己烷-1-醇在100ml干燥二氯甲烷中的溶液。15分钟后，滴加103ml三乙胺。然后该反应混合物在-55℃下搅拌10分钟，然后加热到室温(＝RT)。首先用水洗涤，然后用饱和食盐水溶液洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。为了进行纯化，粗产物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(8∶1v/v)的洗脱剂混合物，从而得到15.7g 6-(苄氧基)己醛， 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.38-1.46(m，2H)，1.59-1.70(m，4H)，2.43(dt，1H)，3.47(t，2H)，4.49(s，2H)，7.24-7.36(m，5H)，9.76(t，1H)。
C)在氮气氛下，在-70℃下，向23.3ml二异丙胺在200ml THF中的溶液中滴加104.2m l丁基锂在正己烷中的1.6摩尔溶液。之后将该溶液加热到-20℃，并在该温度保持10分钟，重新冷却到-70℃，并缓慢滴加17.5ml乙酸甲酯。搅拌15分钟后，在该温度下滴加30.16g6-(苄氧基)己醛在250ml THF中的溶液，并在-70℃保持10分钟。缓慢加热到-20℃后，加入150ml饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯进行稀释。 分离有机相后，水相用EE萃取两次，合并的有机萃取物用水和食盐溶液进行洗涤。经硫酸钠干燥后，真空浓缩，并且粗产物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，真空蒸发后得到25.6g 8-苄氧基-3-羟基-辛酸-甲酯，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.24-1.40(m，6H)，1.53(m，2H)，2.29(dd，J＝8.2；14.7Hz，1H)，2.39(dd，J＝4.8；14.7Hz，1H)，3.41(t，2H)，3.57(s，3H)，3.80(m，1H)，4.44(s，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，1H)，7.24-7.37(m，5H)。
D)在氮气氛下，在-70℃下，向14.3ml二异丙胺在100ml THF中的溶液中滴加89.4ml丁基锂在正己烷中的1.6摩尔溶液。之后将该溶液加热到-20℃，并在该温度保持10分钟，重新冷却到-75℃。然后向其中缓慢加入18.0g 8-苄氧基-3-羟基-辛酸-甲酯在15ml THF中的溶液，并经2.5小时加热到-45℃。重新冷却到-70℃后，滴加在10ml THF中的13.0ml HMPT，并搅拌30分钟。然后在-70℃下经30分钟滴加30.4g正己基碘。该反应混合物过夜加热到10℃。为进行处理，依次用稀的硫酸氢钾水溶液洗涤并用水洗涤三次。然后，有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。用18.0g 8-苄氧基-3-羟基-辛酸-甲酯重复该实验。总共得到75g粗产物，在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，其组成连续改变为3∶1。得到23.7g非对映体纯的8-苄氧基-3-羟基-辛酸甲酯。
E)25.33g 8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸甲酯溶于180ml乙醇中，并与5.2g氢氧化锂-水合物在60ml水中的溶液混合。该反应混合物在室温下搅拌48小时。然后用硫酸氢钾水溶液调节至pH 6，并在减压下蒸发。残留物用EE吸收，并依次用硫酸氢钾水溶液、水和饱和食盐水溶液进行洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发，然后在油泵真空中干燥4小时。得到23.9g 8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸，IR：2928，2856，1706，1454，1100 cm-1。
F)在氮气氛下，23.9g 8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸溶于100ml吡啶中，并在-20℃下与13.3g苯磺酰氯混合。该反应混合物在4℃ 静置18小时。然后用EE吸收，洗涤有机相，依次用水洗涤三次，用稀的柠檬酸水溶液洗涤并用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。用5.76 g 8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸重复该实验。总共得到30 g粗产物，在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(3：1v/v)的洗脱剂混合物，从而总共得到21.4 g 4-[5-(苄氧基)戊基］-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮，为纯的反式产物，IR：2929，2857，1818，1455，1117 cm-1。
G)10.0 g以上得到的产物溶于200ml EE中，并与1.0 g 10％的Pd/C催化剂混合。然后在2.5巴氢压力下氢化4小时。过滤掉催化剂后，真空蒸发有机相，得到7.1 g 3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮，为纯的反式产物，1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ=O.89(t，3H)，1.2－1.9 (m，18H)，3.17(m，1H)，3.66 (t，2H)，4.22 (m，1H)。
H)在氮气氛下在O℃下，向5.8 g 4-苯氧基苯基异氰酸酯在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加5.5 g 3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮在25 m1二氯甲烷中的溶液，并在0℃下保持5分钟。然后在室温下搅拌2小时，为了使反应完全，再加入O.4 ml二异丙基乙基胺(= ”)。搅拌过夜后，反应混合物首先用水洗涤，然后用饱和食盐水溶液洗涤。然后有机相经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，作为洗脱剂，首先使用纯的正己烷，向其中加入持续增加份额的EE。在真空中蒸发产物级分后，得到固态残留物，其从正己烷/EE中重结晶。得到7.1 g标题化合物，为纯的反式产物，Fp.63.1-66.3℃；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ=0.89(t，3H)，1.2-1.9(m，18H)，3.17(m，1H)，4.17(t，2H)，4.22(m，1H)，6.55(s，br，1H)，6.96-7.00(m，4H)，7.07(dt，1H)，7.28-7.37(m，4H)。
实施例2：
顺/反-5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)戊基一苯基氨基甲酸酯
A)向20.9g 1.6-己二醇在300ml DMF中的溶液中加入16.3g咪唑。然后在室温下滴加17.8g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物在120ml DMF中的溶液。然后搅拌20小时。加入水，并且水相用EE萃取多次。合并的有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物。得到17.4g 6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己烷-1-醇，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.37(m，4H)，1.55(m，4H)，3.61(t，2H)，3.64(t，2H)。
B)在氮气氛下，在-55℃下，向9.4ml草酰氯在250ml干燥二氯甲烷中的溶液中滴加15.9ml DMS0在75ml干燥二氯甲烷中的溶液。搅拌三分钟后，在此温度下缓慢滴加17g 6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己烷-1-醇在150ml干燥二氯甲烷中的溶液。15分钟后，滴加65.9ml三乙胺。然后该反应混合物在-55℃搅拌15分钟，然后加热到室温。有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，从而得到14.9g 6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己醛，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，6H)，0.89(s，9H)，1.38(m，2H)，1.54(m，2H)，1.65(m，2H)，2.43(dd，J＝1.8；7.3Hz，1H)，3.61(t，2H)，9.77(t，J＝1.8Hz，1H)。
C)在-70℃下，向25.5ml二异丙胺在300ml THF中的溶液中滴加113.4ml正丁基锂在正己烷中的1.6摩尔溶液。之后将该溶液加热到0℃，并在该温度保持10分钟，冷却到-50℃，并在该温度下缓慢滴加14.2ml辛酸在150ml THF中的溶液。在该温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌1小时。然后冷却到-78℃，并这样滴加19g 6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己醛在150ml THF中的溶液，使得温度不超过-60℃。在-78℃下搅拌三小时后，加热到室温。然后加入150ml饱和氯化铵水溶液，并用EE萃取多次。合并的有机相依次用水和饱和食盐水溶 液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(4∶1v/v)的洗脱剂混合物。真空蒸发产物级分，产生28.5g 8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-己基-3-羟基-辛酸，为顺式/反式-混合物，1H-NMR(400MHz，CDCl3；所选择的信号):δ＝0.05(s，6H)，0.88(t，3H)，0.89(s，9H)，2.47(m，1H)，3.61(t，2H)，3.72和3.85(m，1H)。
D)在氮气氛下，在0℃下，向7.6m l新蒸馏的苯磺酰氯在100m l二氯甲烷中的溶液中加入49m l吡啶。然后在该温度下滴加11.1g
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-己基-3-羟基-辛酸在100ml二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在4℃保持20小时。然后依次用水和饱和食盐水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，作为洗脱剂，使用纯正己烷，向其中加入持续增加份额的EE。得到4.0g 4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊基)-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮，为反式/顺式-混合物(7：1)， 1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝0.05(s，6H)，0.89(t，3H)，0.89(s，9H)，3.16(m，1H)，3.61(t，2H)，4.21(m，1H)(对于反式异构体所选择的信号)；3.60(m，1H)，4.52(m，1H)(对于顺式异构体所选择的信号)。
E)在氮气氛下下，在0℃下，向3.1g 4-(5-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}戊基)-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮在40m l THF中的溶液中滴加10.97g四丁基氟化铵-三水合物在40ml THF中的溶液，并首先在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。然后反应混合物用EE进行稀释，并且有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物。真空蒸发产物级分，产生1.9g 3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮，为反式/顺式-混合物(8∶1)，1H-NMR(400MHz，CDCl3):反式：δ＝3.17(m，1H)，4.22(m，1H)；顺式：δ＝3.6(m，1H)，4.53(m，1H)(β-内酯的质子的特征性信号)。
F)在氮气氛下，在0℃下，向0.45g苯基异氰酸酯在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.3g 3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮在5ml二氯甲烷中的溶液。然后在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌1小时。为进行处理，有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物。得到0.4g 5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)戊基-苯基氨基甲酸酯，为反式/顺式-混合物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)反式：δ＝3.17(m，1H)，4.22(m，1H)；顺式：δ＝3.60(m，1H)，4.53(m，1H)(β-内酯的质子的特征性信号)；IR：3331，2931，2859，1818，1732，1600，1540cm-1。
实施例3：
顺/反-5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)戊基-异丙基氨基甲酸酯
A)在氮气氛下，在0℃下，向22.8g 1.6-己二醇在400ml THF中的溶液中加入12.4ml 3.4-二氢-2H-吡喃和0.7g对甲苯磺酸。在0℃搅拌45分钟后，加热到室温。然后再加入6.2ml 3，4-二氢-2H-吡喃，并在室温下再搅拌一小时。真空蒸发，保留的残留物用二氯甲烷吸收，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的食盐溶液洗涤有机相，并经硫酸钠干燥。真空蒸发，保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用最初由正己烷/EE(9∶1v/v)组成的洗脱剂混合物，然后通过不断增加的EE份额进行改变，产生18.3g 6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]己烷-1-醇，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.34-1.47(m，4H)，1.48-1.65(m，8H)，1.71(m，1H)，1.83(m，1H)，3.40(d t，J＝6.6；9.6Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74(d t，J＝6.8；9.6Hz，1H)，3.87(m，1H)，4.57(dd，J＝2.7；4.2Hz，1H)。
B)在氮气氛下，在-55℃下，向11.6ml草酰氯在250ml干燥二 氯甲烷中的溶液中滴加19.7m l DMSO在75ml干燥二氯甲烷中的溶液。搅拌五分钟后，在该温度下缓慢滴加18.3g 6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]己烷-1-醇在150ml干燥二氯甲烷中的溶液。15分钟后，滴加81.5ml三乙胺。然后该反应混合物在-55℃搅拌15分钟，然后在室温解冻。首先用水然后用饱和食盐水溶液洗涤有机相，分离水相，并经硫酸钠干燥有机相。将干燥剂过滤掉，真空蒸发，并对保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，其EE含量不断增加。得到14.1g 6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]己醛， 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.37-1.47(m，2H)，1.48-1.75(m，9H)，1.77-1.89(m，1H)，2.44(d t，J＝1.8；7.3Hz，2H)，3.39(d t，J＝6.4；9.7Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.74(dt，J＝6.7；9.7Hz，1H)，3.86(m，1H)，4.56(dd，J＝2.8；4.4Hz，1H)，9.77(t，1.8Hz，1H)。
C)在氮气氛下，在-70℃下，向21.6ml二异丙胺在250ml THF中的溶液中滴加96.1ml正丁基锂在正己烷中的1.6摩尔溶液。之后将该溶液加热到0℃，并在该温度保持10分钟，冷却到-50℃，并在该温度下缓慢滴加12.1ml辛酸在125ml THF中的溶液。在该温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌1小时。然后冷却到-78℃，并滴加14g 6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]己醛在125ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌三小时后，加热到室温。然后加入150ml饱和的氯化铵水溶液，并用EE萃取多次。合并的有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(4∶1v/v)的洗脱剂混合物，其中EE份额不断增加。真空蒸发产物级分，产生16.2g 2-己基-3-羟基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]辛酸，为顺式/反式-混合物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.88(m，3H)，1.25-1.89(m，25H)，2.47(m，1H)，3.40(dt，1H)，3.51(m，1H)，3.73(m.1H)，3.86(m，1H)，4.57(m，1H)。
D)在氮气氛下，在0℃下，向12ml新蒸馏的苯磺酰氯在150ml二氯甲烷中的溶液中加入50ml吡啶。然后在该温度下滴加16.2g 2- 己基-3-羟基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]辛酸在100ml二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在4℃下保持20小时。然后依次用水和饱和食盐水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，其中，作为洗脱剂，使用纯正己烷，向其加入不但增加份额的EE(直到8∶2v/v)。得到10.0g 3-己基-4-{5[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基}氧杂环丁烷-2-酮，为非对映体混合物(2∶1)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)反式：δ＝3.16(m，1H)，4.21(m，1H)；顺式：δ＝3.59(m，1H)，4.53(m，1H)(β-内酯的质子的特征性信号)，IR：1822，1465，1077cm-1。
E)1.89g 3-己基-4-{5[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基}氧杂环丁烷-2-酮溶于58ml乙醇中，并与1.46g对甲苯磺酸吡啶鎓混合。在50℃下搅拌4小时，然后再加入1.46g对甲苯磺酸吡啶鎓。该反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后在室温搅拌20小时。将沉淀过滤掉，真空蒸发滤液，对保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，其EE份额连续增加。蒸发产物级分，产生1.0g顺/反-3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮，其无需进一步纯化即可直接用于随后的反应中。
F)在氮气氛下，在0℃下，向0.4g异丙基异氰酸酯在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.3g 3-己基-4-(5-羟基戊基)-氧杂环丁烷-2-酮在5m l二氯甲烷中的溶液。然后在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入0.2ml二异丙基乙基胺，并在50℃下再搅拌2小时。用水和饱和食盐水溶液进行，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，其EE份额连续增加，直至100％。得到0.1g 5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)戊基-异丙基氨基甲酸酯，为反式/顺式-混合物(2∶1)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：反式：δ＝3.16(m，1H)，4.21(m，1H)；顺式：δ＝3.60(m，1H)，4.52(m，1H)(β-内酯的质子的特征性信号)；IR：3321，2930，1813，1687，1538，1468cm-1。
实施例4：
反-5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)丁基-苄基氨基甲酸酯
A)在氮气氛下，在0℃下，溶于1升的二氯甲烷中的50.0g 2-巯基吡啶与94.0ml三乙胺混合。然后在10分钟内向其中加入在200ml二氯甲烷中的73.2g辛酰氯。除去冷却后，在室温下搅拌90分钟，然后与600ml水混合。分离有机相后，用二氯甲烷萃取水相三次，每次200ml。合并的有机相经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正戊烷/二乙醚(1∶1v/v)。得到101.6g硫代辛酸-S-吡啶-2-基-酯，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.40(m，8H)，1.69-1.76(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(ddd，J＝7.5；4.8；1.1Hz，1H)，7.61(d t，J＝0.8；7.8Hz，1H)，7.73(d t，J＝1.9；7.7Hz，1H)，8.62(ddd，J＝4.8；1.8；0.7Hz，1H)。
B)97.6ml六甲基二硅氮化锂在420ml THF中的溶液(1M，在THF)在氮气氛下冷却到-10℃，依次与12.6ml DMF和22.7ml三乙胺混合，并搅拌10分钟。然后加入在50ml THF中的24.5g三乙基甲硅烷基氯化物，并将反应混合物冷却到-78℃。然后缓慢滴加50ml THF中的19.3g硫代辛酸-S-吡啶-2-基-酯，并在-78℃下搅拌混合物1小时。除去冷却后，在一小时内将反应混合物加热到10℃，并与800ml水混合。用二乙醚多次萃取后，有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。保留的残留物迅速在硅胶上进行快速色谱法，使用正戊烷/二乙醚(9∶1v/v)的洗脱剂混合物。蒸发产物级分，产生25.6g 2-({(1E)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]辛-1-烯-1-基}硫)吡啶，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.60-0.69(m，6H)，0.84-0.91(m，12H)，1.24-1.43(m，8H)，2.18(q，J＝7.2Hz，2H)，5.38(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(ddd，J＝7.4；4.9；1.0Hz，1H)，7.34(d t，J＝1.0；8.1Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.1；7.4；1.9；Hz，1H)，8.42(ddd，J＝4.9；1.9；0.9Hz，1H)。
C)在室温和氮气氛下，向34.0g无水氯化锌在800ml二氯甲烷中 的悬浮液中加入37.9g 5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊醛(参见实施例2B的制备))，并搅拌15分钟。然后加入55.9g
2-({(1E)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]辛-1-烯-1-基}硫)吡啶，并在室温下搅拌反应混合物40小时。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，进行相分离，并用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发到体积约为500ml。该溶液与47.7g二溴化铜混合，并在室温下搅拌90分钟。然后将所形成的悬浮液经硅胶过滤，用二氯甲烷冲洗。真空蒸发，并对保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正戊烷/二乙醚(33∶1v/v)的洗脱剂混合物，产生17.8g 4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮，为纯的反式产物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，6H)，0.85-0.90(m，12H)，1.22-1.92(m，16H)，3.16(ddd，J＝8.8；6.5；3.9Hz，1H)，4.21(ddd，J＝7.2；6.1；4.0Hz，1H)。
D)在PET-容器中，将17.8g以上得到的化合物溶于200ml THF中，与10ml HF-吡啶-络合物混合，然后在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物经硅胶过滤，并用二乙醚冲洗。真空蒸发溶剂，保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正戊烷/二乙醚(1∶1v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生10.6g 3-己基-4-(5-羟基丁基)-氧杂环丁烷-2-酮，为纯的反式产物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(t，J＝6.3Hz，3H)，1.29-1.93(m，16H)，2.14(s br，1H)，3.19(ddd，J＝8.6；6.6；3.9Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，4.24(ddd，J＝7.4；5.6；4.0Hz，1H)。
E)在氮气氛下，在0℃下，0.26g苄基异氰酸酯在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.3g 3-己基-4-(5-羟基丁基)-氧杂环丁烷-2-酮在5ml二氯甲烷中的溶液。然后在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20小时。依次用水和饱和食盐水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(3∶2v/v)的洗脱剂混合物，合并的产物级分然后从正己烷/EE的混合物中重结晶。得到0.4g标题化合物，为纯的反式产物，Fp.50.9-52.5℃； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(t，3H)，3.17(m，1H)，4.12(t，2H)，4.20(m，1H)，4.36(d，2H)，4.94(s br，1H)，7.23-7.37(m，5)。
实施例5
反-5-(3-苄基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)戊基-(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯
A)在-60℃下，向2.2g二异丙胺在15ml THF中的溶液中滴加13.7ml在正己烷中的1.6M正丁基锂溶液。在-40℃解冻30分钟，然后冷却到-75℃。向该反应混合物中缓慢滴加2.8g 8-苄氧基-3-羟基-辛酸-甲酯的溶液(参见实施例1C的制备))，然后在-55℃搅拌3小时。冷却到-75℃，加入2ml HMPT，并重新搅拌30分钟。然后缓慢滴加溶于3ml THF中的3.42g苄基溴，经20小时加热到室温。用EE吸收，并依次用水、硫酸氢钾水溶液以及再用水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v，连续改变，直到3∶1v/v)的混合物。干燥产物级分，产生2.7g非对映体纯的2-苄基-8-(苄氧基)-3-羟基-辛酸甲酯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.2-1.7(m，8H)，2.57(d，1H)，2.72(ddd，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.45(t，2H)，3.61(s，3H)，4.49(s，2H)。
B)10.8g 2-苄基-8-(苄氧基)-3-羟基-辛酸甲酯在90ml乙醇中的溶液与1.83g氢氧化锂在30ml水中的溶液混合。之后该反应混合物在室温下搅拌18小时，与1M柠檬酸混合，并真空蒸发过量的溶剂。保留的残留物吸收在EE中，有机相依次用硫酸氢钾水溶液和水进行洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空蒸发，产生固态残留物，其从正己烷/EE(1∶1v/v)中重结晶。得到9.31g非对映体纯的2-苄基-8-(苄氧基)-3-羟基-辛酸，Fp.66-67℃；I R：3233，2932，2849，1706，1454，1125cm-1。
C)在氮气氛下9.31g 2-苄基-8-(苄氧基)-3-羟基-辛酸溶于52ml吡啶中，并在-20℃下与5.1g苯磺酰氯混合。然后在0℃搅拌2小时，然后在4℃搅拌48小时。用二乙醚稀释该反应混合物，进行洗涤，依次用水洗涤三次，并用1M柠檬酸和水各洗涤一次，并经硫酸钠干燥有机相。真空蒸发溶剂，然后保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(首先是9∶1v/v，然后不断改变直到3∶1v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生7.2g反-3-苄基-4-[5-(苄氧基)戊基]氧杂环丁烷-2-酮，IR：2933，2858，1816，1454，1114cm-1。
D)7.1g以上得到的产物溶于200ml EE中，并与0.7g 10％的Pd/C催化剂混合。然后在2.5巴氢压力下氢化5小时。过滤掉催化剂后进行真空蒸发。得到4.9g 3-苄基-4-(5-羟基戊基)氧杂环丁烷-2-酮， 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08-1.34(m，5H)，1.47(m，2H)，1.62(m，1H)，1.80(m，1H)，3.00(dd，J＝9.4；14.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝5.7；14.3Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.58(t，2H)，4.28(m，1H)，7.19(m，2H)，7.26(m，1H)，7.32(m，2H)。
E)在氮气氛下，在0℃下，向0.29g 4-乙酰基苯基异氰酸酯在10ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.3g 3-苄基-4-(5-羟基戊基]氧杂环丁烷-2-酮在5ml二氯甲烷中的溶液。然后在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。加入0.21ml二异丙基乙基胺，并在室温搅拌2天。然后用二氯甲烷吸收，有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(3∶2v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生0.4g标题化合物，Fp.104-106℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.1-1.4(m，4H)，1.54-1.68(m，3H)，1.80(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00(dd，J＝9.5；14.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝5.7；14.3Hz，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，4.28(m，1H)，6.84(s br，1H)，7.19(“d”，2H)，7.25(m，1H)，7.32(“t”，2H)，7.48(d，2H)，7.93(“d”，2H)。
实施例6：
(2S，3S)-5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯
A) 向17.7 g 8-苄氧基-3-羟基-辛酸甲酯(参见实施例1C的制备))在350 m1二氯甲烷中的溶液中先加入14.9 g氯铬酸吡啶鎓，然后加入一些 室温下搅拌过夜，再加入15.0 g氯铬酸吡啶鎓，并在回流冷却下，加热至沸10分钟。然后在室温下再搅拌过夜，然后加入400 ml二乙醚，并经 
过滤。真空蒸发滤液，保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正庚烷/EE(2：1 v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生13.0 g 8-苄氧基-3-氧-辛酸甲基酯。
B)在氩气氛下，向0.26 g(S)-(-)-2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-二萘基中加入0.106 g苯钌(II)-氯化物-二聚体。向其中加入8 m1 DMF(事先通过冷冻和解冻三次进行纯化)。所形成的反应混合物被加热15分钟到115℃，冷却到室温后，在65℃真空蒸发。向保留的褐色固体加入13g 8-苄氧基-3-氧-辛酸甲酯在35 ml甲醇中的溶液，然后用注射器将反应溶液转移到高压釜中。在70℃下，在氢压力4.2巴下氢化6小时，然后真空蒸发，并对保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正庚烷／EE(2：1 v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生10.7g(S)-8-苄氧基-3-羟基一辛酸甲酯，为淡黄色油状物。用Daicol的Chiralpak AD-H-柱测定对映体纯度。作为移动相，使用正庚烷/异丙醇(9：1 v/v)的洗脱剂混合物；流速为1ml/min。在此条件下，测得保留时间为32.297分钟。
C)在-60℃下，向7.7 g二异丙胺在60 ml THF中的溶液中滴加48ml正丁基锂在正己烷中的1.6 M溶液。在-40℃解冻30分钟，然后冷却到-78℃。向所形成的反应混合物中缓慢滴加9.8 g(S)-8-苄氧基-3-羟基-辛酸甲酯在l0 ml THF中的溶液，并在3小时期间加热到-40℃。然后重新冷却到-75℃，并首先滴加溶于8 ml THF中的8 ml DMPH，然后滴加14.8 g正己基碘。所形成的反应混合物过夜解冻到室温，用 EE稀释，并依次用水、稀的硫酸氢钾水溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机相。有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发，保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(9∶1v/v)的洗脱剂混合物，向其中逐渐加入EE，直到组成为3∶1(v/v)。干燥产物级分，产生4.0g(S，S)-8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸-甲酯，[α]D＝-12.60°(c＝25.7mg，在2ml甲醇中)；IR：2928，2856，1733，1454，1164，1100 cm-1。
D)5.5g(S，S)-8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸甲酯溶于40ml乙醇中，与在13ml水中的0.97g氢氧化锂-水合物混合，并在室温搅拌24小时。然后与稀的硫酸氢钾水溶液混合，真空蒸发过量的溶剂。用EE进行吸收，依次用稀的硫酸氢钾水溶液和水洗涤有机相，与水相分离，并经硫酸钠干燥。真空蒸发并在油泵真空中干燥后，得到5.4g(S，S)-8-苄氧基-2-己基-3-羟基辛酸为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于随后的反应中，[α]D＝-14.23°(c＝21.5mg，在2ml甲醇中)；IR：2928，2856，1706，1454，1100cm-1。
E)5.4g(S，S)-8-苄氧基-2-己基-3-羟基-辛酸溶于30ml吡啶中，并在-20℃与2.99g苯磺酰氯混合。在2小时内加热到0℃，然后在4℃保持48小时。用二乙醚进行稀释，并洗涤有机相，依次用冰冷的水洗涤三次，用0.5M柠檬酸和饱和食盐水溶液进行洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(最初是9∶1v/v，然后不断改变到3∶1v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生2.6g(S，S)-4-[5-(苄氧基)戊基]-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮，[α]D＝-23.21°(c＝16.6mg，在2ml氯仿中)，IR：2929，2857，1818，1455，1117cm-1。
F)2.5g(S，S)-4-[5-(苄氧基)戊基]-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮溶于100ml EE中，并与0.25g 10％的Pd/C催化剂混合。然后在氢压力2.5巴下氢化5小时。过滤掉催化剂，将过量的溶剂真空蒸发，然后在油泵真空中干燥。得到1.86g(S，S)-4-[5-羟基戊基]-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮，为油状物，[α]D＝-37.5°(c＝1，在EE中)。
G)在氮气氛下下，在0℃下，向0.78g 4-苯氧基苯基异氰酸酯 在10ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.6g(S，S)-4-[5-羟基戊基]-3-己基-氧杂环丁烷-2-酮在10ml二氯甲烷中的溶液。然后在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌2小时。加入0.43ml二异丙基乙基胺，并室温搅拌2天。然后用二氯甲烷吸收，有机相依次用水和饱和食盐水溶液进行洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。保留的残留物在硅胶上进行快速色谱法，使用正己烷/EE(4∶1v/v)的洗脱剂混合物。干燥产物级分，产生0.74g标题化合物，Fp.73-74℃；[α]D＝-21.5°(c＝1，在EE中)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(t，3H)，1.2-1.9(m，18H)，3.18(m，1H)，4.17(t，2H)，4.22(m，1H)，6.55(s，br，1H)，6.96-7.00(m，4H)，7.07(“t”，1H)，7.28-7.37(m，4H)。
按照在上述实施例中描述的方法或者按照与此类似的方法，还可以制备在下表3中所示的式I化合物：
表3：其他的式I化合物
| 实施例编号 | R1 | R2 | n | 反式：顺式 |
| 7 | 苯基 | 正己基 | 3 | 顺 |
| 8 | 苄基 | 正己基 | 5 | 3∶1 |
| 9 | 4-乙氧基苯基 | 正己基 | 5 | 3∶1 |
| 10 | 苯甲酰基 | 正己基 | 5 | 3∶1 |
| 11 | 苯乙基 | 正己基 | 5 | 6∶1 |
| 12 | 正丁基 | 正己基 | 5 | 2∶1 |
| 13 | 3，4-二氯苯基 | 正己基 | 5 | 12∶1 |
| 14 | 4-氟苯基 | 正己基 | 5 | 3.5∶1 |
| 15 | 4-苯氧基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 16 | 2-异丙基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 17 | 2-硝基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 18 | 4-苄基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 19 | 2-乙氧基羰基苯基 | 苄基 | 5 | 反 |
| 20 | 十八烷基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 21 | 2-三氟甲基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 22 | 4-庚氧基苯基 | 正己基 | 4 | 反 |
| 23 | 2，5-二甲氧基苯基 | 苄基 | 5 | 反 |
所有在表3中所列的化合物都是外消旋混合物。
实施例I：
含有反-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯的胶囊：
制备每个胶囊有以下组成的胶囊：
反-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯 20mg
玉米淀粉 60mg
乳糖 300mg
EE q.s.
借助EE将活性物质、玉米淀粉和乳糖加工为均匀的浆状混合物。研磨该浆状物，所形成的颗粒物被放在合适的盘中，并在45℃干燥，以除去溶剂。将干燥过的颗粒物导入粉碎机，并在混合器中与以下的其它助剂进行混合：
滑石 5mg
硬脂酸镁 5mg
玉米淀粉 9mg
然后装入400mg咬合(fassend)胶囊(＝胶囊尺寸为0)中。
Claims (13)
1.通式I的化合物，
其中，
R1表示C1-18-烷基；苯基-C0-18-烷基，其苯基任选1-2次经卤素、C1-8-烷氧基和/或苯氧基取代；或者苯甲酰基；
R2表示C1-12-烷基；和
n表示2～8的整数。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中，R1表示苯基-C0-2-烷基，其苯基任选被C1-4-烷氧基或苯氧基取代。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中，R2表示C2-6-烷基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中，n表示2～5的整数。
5.根据权利要求1的式I化合物，选自
5-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-戊基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯，和
4-(3-己基-4-氧-氧杂环丁烷-2-基)-丁基-(4-苯氧基苯基)-氨基甲酸酯。
6.根据权利要求1-5任一项的式I化合物，其中，内酯环2-位碳的取代基和内酯环3-位碳的取代基占据彼此的“反”位。
7.含有药学有效量的权利要求1的式I化合物和常用的药用助剂和/或载剂的药物，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症及其伴发疾病和/或继发疾病，所述伴发疾病和/或继发疾病选自代谢综合症，和心血管疾病。
8.根据权利要求1的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症及其伴发疾病和/或继发疾病，所述伴发疾病和/或继发疾病选自代谢综合症，和心血管疾病。
9.根据权利要求8的用途，其中代谢综合症包括高血压，胰岛素耐性糖尿病，II型糖尿病，血脂蛋白异常和高尿酸血症。
10.根据权利要求8的用途，其中心血管疾病包括冠心病、脑血管疾病以及外周动脉闭塞性疾病。
11.制备通式I化合物的方法
其中，
R1表示C1-18-烷基；苯基-C0-18-烷基，其苯基任选1-2次经卤素、三氟甲基、硝基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、苄基和/或苯氧基取代；或者苯甲酰基；
R2表示C1-12-烷基；苯基-C1-18-烷基；和
n表示2～8的整数，
其特征在于，通式II的化合物，
其中R2和n具有上述定义，与通式III的化合物，
R1-N＝C＝O III
其中R1具有上述定义，进行反应。
12.3-己基-4-{5[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基}氧杂环丁烷-2-酮和3-己基-4-[5(苄氧基)戊基]氧杂环丁烷-2-酮。
13.根据权利要求12的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症及其伴发疾病和/或继发疾病，所述伴发疾病和/或继发疾病选自代谢综合症，和心血管疾病。
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