CN1907335B - 一种用于治疗鼻渊的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗鼻渊(鼻窦炎)的药物组合物，该组合物的有效成分是由除去种子的化香树果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黄芪420份、辛荑251份、防风251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份为原料制备而成，包括丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型；药效学实验研究证实在对鼻渊病的治疗方面较原药物组合物具有更显著的效果。

Description

一种用于治疗鼻渊的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是一种用于治疗鼻渊的药物组合物及其制备方法。

背景技术

鼻渊(鼻窦炎)是一种发病率较高的常见病，临床常以头痛、头昏、鼻塞、鼻孔内刺痛、流浓性涕、鼻窦部沉重、闷痛等为主要症状，它给患者带来许多难以忍受的痛苦，严重影响着他们的日常生活与工作。2004年2月4日中国专利公报公开了由本申请人申报的名称为“一种用于治疗鼻渊的中成药”、公开号为1471929的专利申请，组成发明所述中成药的各味药物原料的重量配比为：化香树果序25～2000个重量单位、夏枯草100～2000个重量单位、野菊花25～1000个重量单位、黄芪50～1500个重量单位、辛荑50～2000个重量单位、防风80～900个重量单位、白芷100～1000个重量单位、甘草30～1000个重量单位、川芎60～1000个重量单位。但是在实际应用过程中我们发现这种中成药的效果还不够理想。在近几年的时间里，我们在原来的基础上，通过大量的实验摸索，找到了最佳的组分配比，药效学实验效果更为显著，我们还将其制成了丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种疗效更为显著的治疗鼻渊的药物组合物及其制备方法。

本发明是这样实现的：制成该药物组合物有效成分的原料为：除去种子的化香树果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黄芪420份、辛荑251份、防风251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份。所述药物组合物可以是药剂学上可接受的剂型，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂等，优选胶囊剂。

主要药效学试验证明：原料重量配比化香树果序(除去种子)630份、夏枯草630份、野菊花251份、黄芪420份、辛荑251份、防风251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份与原发明重量配比I：化香树果序(除去种子)25份、夏枯草100份、野菊花25份、黄芪50份、辛荑50份、防风80份、白芷100份、甘草30份、川芎60份及原发明重量配比II：化香树果序(除去种子)2000份、夏枯草2000份、野菊花1000份、黄芪1500份、辛荑2000份、防风900份、白芷1000份、甘草1000份、川芎1000份相比，药效学试验结果有显著提高。

主要药效学试验

一、实验药品

1、原料：

a、本发明组：由化香树果序(除去种子)630g、夏枯草630g、野菊花251g、黄芪420g、辛荑251g、防风251g、白芷251g、甘草251g、川芎251g制备.(按本发明化香树果序(除去种子)630份、夏枯草630份、野菊花251份、黄芪420份、辛荑251份、防风251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份配比)

b、原发明I组：由化香树果序(除去种子)153g、夏枯草613g、野菊花153g、黄芪307g、辛荑307g、防风490g、白芷613g、甘草184g、川芎368g制备。(按原发明重量配比1：化香树果序(除去种子)25份、夏枯草100份、野菊花25份、黄芪50份、辛荑50份、防风80份、白芷100份、甘草30份、川芎60份配比)

c、原发明II组：由化香树果序(除去种子)514g、夏枯草514g、野菊花257g、黄芪386g、辛荑514g、防风231g、白芷257g、甘草257g、川芎257g制备。(按原发明重量配比2：化香树果序(除去种子)2000份、夏枯草2000份、野菊花1000份、黄芪1500份、辛荑2000份、防风900份、白芷1000份、甘草1000份、川芎1000份配比)

2、受试药物的制法：

化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛夷、防风、白芷、甘草、川芎等九味，加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃)时，加入乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.15～1.20(60℃)，喷雾干燥备用。临用前用蒸馏水溶解配成所需浓度，溶液呈混悬状。

一、实验方法与结果：

1.镇痛作用：

1.1热板法：

选用体重为20±2g的雌性小鼠，以Ysd-4型药理、生物实验多用仪连接金属水溶箱，使水浴温度恒定于55℃，将小鼠放置热板上，以小鼠舔后足所需时间为痛阈指标。预先测定三次痛阈，取平均痛阈在10～30秒的小鼠参加实验。将小鼠随机分组，每组10只，以生理盐水作为阴性对照，吗啡作为阳性对照。各组小鼠灌胃给药1小时后，重复测定小鼠痛阈三次，结果见表1中。

表1不同组方配比灌胃给药对小鼠痛阈(热板法)的影响

注：与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.02，***P＜0.001；与原发明I比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

1.2扭体法：

将小鼠随机分组，每组10只，灌胃给药.以生理盐水作为阴性对照，吗啡作为阳性对照.给药后60分钟后，每鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1毫升/10克，观察注射致痛剂后20分钟内扭体反应(腹腔内凹，后肢伸展，尾部摆动)的总数.各给药组和生理盐水组比较，结果见表2中.

表2不同组方配比灌胃给药对小鼠痛阈(扭体法)的影响

注：与生理盐水组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；与原发明I比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

1.3结果

由表1及表2结果显示，本发明组、原发明I、原发明II、吗啡组等均有明显的镇痛作用，与阴性对照组比较均有非常显著性差异。其中本发明组的镇痛效果比原发明I、II组更接近阳性对照组吗啡的疗效，并与原发明I、II组具有显著性差异(P＜0.05)。

2.抗炎作用：

2.1巴豆油诱发小鼠耳部水肿：

选用体重为26～30g的健康雄性小鼠随机分组，每组10只，灌胃给药。以生理盐水作为阴性对照，氢化可的松作为阳性对照。致炎前1小时给药。将2％巴豆油合剂涂于一侧小鼠耳部，每耳0.1ml，另一侧作为对照。4小时后将小鼠脱颈椎致死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm打孔器于同一部位分别打下一个耳片，称重，以两耳片重量差作为肿胀度，比较各组的肿胀抑制率。各给药组的肿胀抑制率和组间显著性测验结果见表3中。

表3不同组方配比灌胃给药对小鼠巴豆油性耳肿胀的影响

注：与生理盐水比较，***P＜0.001，**P＜0.01；与原发明I比较，△P＜0.05。

2.2大鼠足爪水肿法：

2.2.1鸡蛋清性足肿法：

选用体重140±10g的健康雄性大鼠随机分组，每组10只，灌胃给药。以生理盐水作为阴性对照，地塞米松作为阳性对照。给药1小时致炎，于大鼠右左后足踝关节处皮下注射50％鸡蛋清0.05ml。致炎前及致炎后30分、1小时、2小时和4小时，分别测量大鼠右后足踝关节周长，以致炎后关节周长之差(mm)作为肿胀度，给药组与生理盐水组比较，结果见表4中。

表4不同组方配比灌胃给药对大鼠鸡蛋清性足爪肿胀的影响

注：与生理盐水比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；与原发明I比较，△P＜0.05。

2.2.2大鼠棉球植入法：

选用体重140±10g健康雄性大鼠随机分组，每组5～8只。在乙醚浅麻醉下，于下腹正中切口，将两个重量为50mg的灭菌棉球植入大鼠两侧腹股沟部皮下缝合切口，整个手术过程无菌操作。手术当天开始给药，连续七天，第八天处死大鼠，小心剥离并取出棉球及肉芽组织，60℃烘烤12小时，然后称重量，结果以每100g体重的肉芽肿重量表示。以生理盐水作为阴性对照，地塞米松作为阳性对照(腹腔注射)，结果见表5中。

表5不同组方配比灌胃给药对大鼠棉球肉芽肿的影响

注：与生理盐水比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；与原发明I比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

2.2.3大鼠佐剂性关节炎

1.制备完全福氏佐剂：

将羊毛脂在70℃加热溶解，以1∶2(v/v)比例和液体石蜡混合，振摇，高压灭菌备用。临用前重新熔化，每ml加入卡介苗10mg，混均后即成完全福氏佐剂。

2.致炎：

选用体重180±20g健康雄性大鼠，随机分组，每组6～8只。在乙醚浅麻醉下，每鼠左右足跖皮下注射完全福氏佐剂0.05ml。致炎前及致炎后隔日测量大鼠前肢及左、右后肢踝关节周长。

3.给药：

从致炎后第八天开始给药，持续两周，第二十五天终止实验，观察药物对续发性、多发性关节炎的预防与治疗作用。

4.观察指标：

全部实验观察三项指标，一是体重及一般变化，二是肢体肿胀度的变化，三是耳部小结及尾部关节炎小结的出现频率与严重程度。

以生理盐水作为阴性对照，地塞米松作为阳性对照(腹腔注射给药)，各给药组和生理盐水组比较，结果见表6。

表6不同组方配比灌胃给药对大鼠佐剂性关节炎大鼠体重的影响

注：致炎前后比较，*P＜0.05。

2.3结果

从表3结果显示，各给药组均能明显抑制巴豆油刺激的小鼠耳部炎性水肿反应，与生理盐水组比较，均有非常显著的差异，同时本发明组与原发明组I比较有显著性差异(P＜0.05)，即其疗效比原发明组I、II具有更明显的疗效；从表4、5结果显示，各给药组均能明显抑制多种原因引起的炎性反应，其中以阳性对照组与本发明组疗效为佳，并且本发明组与原发明组I比较，均具有显著性差异(P＜0.05)；从表6结果显示，佐剂性关节炎，大鼠不同程度的表现出倦怠、活动减少、反应迟钝，左右后肢及前肢红肿，局部温度升高，关节僵硬，静止时肿胀肢体抬高，部分可见尾部出现小结等。实验前后体重除地塞米松组和本发明组外，均无明显变化。由此可见，本发明能轻度抑制佐剂性关节炎大鼠左、右后肢及前肢肿胀的发生和发展，具有一定程度的抗大鼠免疫性炎症的作用。

3.抗过敏作用

3.1致敏豚鼠离体回肠平滑肌过敏性收缩实验：

取体重400～500g健康豚鼠随机分组，每组6只，以卵白蛋白致敏。于每只豚鼠两后肢各肌肉注射50％卵白蛋白溶液0.4ml，同时腹腔注射1ml，5周后豚鼠即被致敏。实验时击头处死豚鼠，取出回肠(回肠部3cm以上)，剪成2cm小段，用克-享氏液洗净肠内粪便，按离体器官装置进行记录。先让回肠平滑肌适应15分钟，待基线稳定后，加入受试药品进行抗原攻击。浴槽中加入卵白蛋白溶液2mg/ml，记录5分钟回肠平滑肌收缩曲线。以生理盐水作为阴性对照，苯海拉明作为阳性对照，各给药组回肠平滑肌收缩强度见表7中。

表7不同组方配比灌胃给药对致敏豚鼠离体回肠平滑肌收缩的影响

注：与生理盐水比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与原发明I比较，△△P＜0.01，△P＜0.05。

3.2豚鼠异种被动皮肤过敏反应(pCA)：

抗血清制备：健康兔，以10mg卵白蛋白混悬于完全福氏佐剂，肌肉注射，每周1次，共4次，最后一次注射后10天，耳静脉取血，2000rpm离心10分钟制备抗血清。

抗血清接种和抗原攻击：取健康豚鼠，随机分组，每组6只，在乙醚浅麻醉下，于豚鼠背部两侧各皮内注射0.05ml抗血清.1.5小时后灌胃给药，再隔1.5小时后，静脉注射0.5％伊文斯兰溶液(含卵白蛋白10mg)1ml，30分钟后处死豚鼠，反转皮肤，剪下兰斑部分，每点以5ml丙酮生理盐水(7∶3v/v)浸泡48小时，然后离心取上清液，以590nm波长测定光密度.以生理盐水作为阴性对照，色苷酸钠作为阳性对照，结果见表8中.

表8不同组方配比灌胃给药对豚鼠异种被动皮肤过敏反应(pCA)的影响

注：与生理盐水比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与原发明I比较，△△P＜0.01，△P＜0.05。

3.3结果

由表7及表8的结果显示，各给药组对致敏豚鼠离体回肠平滑肌过敏性收缩及豚鼠异种被动皮肤过敏反应有不同程度的抑制作用，但除了阳性对照组与本发明组有显著疗效外，其余各组与生理盐水组比较均无统计学意义，提示本发明在实验条件下有明显的抗过敏作用。

二、实验结论

通过上述各类实验的结果表明，本发明具有显著的镇痛作用，能明显抑制多种致炎剂引起的急性、恶性关节肿胀，明显抑制棉球性肉芽组织增生，具有较广泛的抗炎作用。其抗过敏作用也十分显著。实验显示本发明的疗效均优于原发明I、II组，并具有显著性差异。

本发明以常规工艺制备成包括丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型。

具体实施方式

处方：化香树果序(除去种子)630g、夏枯草630g、野菊花251g、黄芪420g、辛荑251g、防风251g、白芷251g、甘草251g、川芎251g。

1、丸剂制备方法：以上处方九味药加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，粉碎，成100目，与100目可压性淀粉混合，取出15-20％混合粉备用；备用粉加入5～10％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，20目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，视湿粒情况撒药粉成500～1000μm丸，出锅干燥、筛分，即得。

2、颗粒剂制备方法：以上处方九味药加水煎煮2次，第一次加10倍量水浸泡30分钟后，煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清稿，放冷，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入蔗糖6份，混合，制成颗粒，干燥，即得.

3、片剂制备方法：以上处方九味药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，减压干燥，粉碎，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，制粒，压制成片，包衣，即得。

4、胶囊剂制备方法：以上处方九味药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，干粉加入适量辅料，混匀，经制粒后装入胶囊，即得。口服，每粒0.3g，一次2～4粒，一日3次。

5、滴丸剂制备方法：以上处方九味药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15～1.20，喷雾干燥，粉碎过120目筛，加入到4倍量的配比为3∶1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包装，即得。

6、口服液制备方法：以上处方九味药加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.20，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10，加水静置，滤过，滤液加适量1.2-丙二醇、尼泊金乙酯、阿斯巴坦，最后再加蒸馏水，搅拌均匀后，灌封灭菌，即得。

Claims (9)

1.一种用于治疗鼻渊的药物组合物，其特征在于按照重量份计，制成该药物组合物有效成分的原料为：除去种子的化香树果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黄芪420份、辛荑251份、防风251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份。

2.如权利要求1所述的治疗鼻渊的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂。

3.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为胶囊剂。

4.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，粉碎，成100目，与100目可压性淀粉混合，取出15-20％混合粉备用；备用粉加入5～10％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，20目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，视湿粒情况撒药粉成500～1000μm丸，出锅干燥、筛分，即得丸剂。

5.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮2次，第一次加10倍量水浸泡30分钟后，煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清稿，放冷，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.30-1.35的稠膏，加入蔗糖6份，混合，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。

6.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，减压干燥，粉碎，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，制粒，压制成片，包衣，即得片剂。

7.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，干粉加入适量辅料，混匀，经制粒后装入胶囊，即得胶囊剂。

8.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15～1.20，喷雾干燥，粉碎过120目筛，加入到4倍量的3∶1熔融的聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。

9.如权利要求2所述的治疗鼻渊的药物组合物的制备方法，其特征在于：将除去种子的化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛荑、防风、白芷、甘草、川芎九味中药加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.20，加乙醇，使含醇量达60％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10，加水静置，滤过，滤液加适量1.2-丙二醇、尼泊金乙酯、阿斯巴坦，最后再加蒸馏水，搅拌均匀后，灌封灭菌，即得口服液.