CN1906176A - 治疗剂ⅱ - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐，制备上述化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神错乱、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症和相关症状以及神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和疼痛相关病症中的应用，以及含有它们的药物组合物。

Description

治疗剂II
技术领域
本发明涉及某些式I的N-环烷基、芳基或者杂芳基-N′-喹唑啉-2-基环烷基二胺，制备上述化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神病和神经系统紊乱中的应用以及包含它们的药物组合物。
背景技术
黑色素浓缩激素(MCH)是一种15年前首次从鱼中分离出来的环状肽。在哺乳动物中，MCH基因表达定位于植入带和外侧下丘脑区域的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。脑的后部区域与比如进食和饮水的行为的控制、觉醒和运动活动相关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然在哺乳动物中其生物学活性并没有得到完全确定，但是近期研究表明MCH促进进食和重量增加(US 5,849,708)。由此，已经提出将MCH及其激动剂用作由于AIDS、肾病或者化学疗法而引起的神经性厌食症和重量减轻的治疗剂。类似地，可以将MCH拮抗剂用作肥胖病以及其它特征为过度饮食和体重过重的病症的治疗剂。MCH突起发现于整个大脑之中，包括脊髓—感受痛觉的重要区域，这意味着经由MCH1r(比如式I化合物)起作用的试剂将可以用于治疗疼痛。
在人类中已经识别了两种MCH受体(MCH1r(Shimomura等人，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)：622-6)&MCH2r(Hilol等人，J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)：20125-9))，然而其中仅有一种(MCH1r)存在于啮齿动物中(Tan等人，Genornics.2002 Jun；79(6)：785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对于MCH没有升高的进食反应，并且发现了瘦表型，这表明该受体负责调节MCH的进食效应(Marsh等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2002Mar 5；99(5)：3240-5)。此外，已经证实，MCH受体拮抗剂可以阻断MCH的进食效应((Takekawa等人，Eur J Pharmacol.，2002Mar 8；438(3)：129-35)，并且可以降低饮食诱发的肥胖大鼠的体重与肥胖症(Borowsky等人，Nat Med.，2002 Aug；8(8)：825-30)。MCH1r的贮存分布和序列表明该受体在人类和啮齿动物中起着类似的作用。因此，已经提出MCH受体拮抗剂可以用作肥胖病以及特征为过量进食和体重过重的其它病症的治疗剂。
US 5,874,438公开了2，2′-桥接双-2，4-二氨基喹唑啉是对治疗痴呆、抑郁症、萎缩性肌强直或者哮喘有效的阿帕明敏感钾通道阻断剂。N2，N2′-(1，3-环己烷二基二(亚甲基))二(N4，N4′-二乙基-2，4-喹唑啉二胺是其中的示例。
WO97/20823的权利要求1被欧洲专利局认为非常宽泛和含糊不清，并且因此无法检索。其检索仅限于实施例。该文献公开了式i的喹唑啉
其中X2为-O-、S(O)n或者式-N(R4)的基团，alk1为一个键或者低级亚烷基，X1尤其是C3-C8环亚烷基或者alk2为一个键或者低级亚烷基，R1尤其是H或者低级烷基，R2尤其是被取代的氨基，其中取代基尤其是(碳环或者杂环)芳基或者(碳环或者杂环)芳基-低级烷基，R3和R4尤其是H或者低级烷基，和A为各种取代基。所述化合物被主张为NPY 5拮抗剂，并且因此可以用于尤其是肥胖病和糖尿病的治疗。大多数实施例为萘磺酰胺、酰胺或者在喹唑啉基环上具有4-苯胺基取代基。然而，该申请中没有任何例证化合物落入本申请的范围之内。WO03/028641公开了式ii化合物
                        Q-L-Y-R1
                           ii
其中Q尤其是在5、6、7或者8位上未被取代的4-取代氨基-2-喹唑啉基，L尤其是1，4-二氨基环己基，其中在各个胺和环己基环之间任选存在亚烷基，Y是一个键、亚甲基、羰基或者磺酰基，和R1尤其是杂芳基，该化合物为MCH受体拮抗剂。
共同未决申请WO2004/087680公开了式iii化合物
                        Q-L-Y-R1
                           iii
其中Q是被取代的喹唑啉基，L是1，4-二氨基环己基或者1，3-二氨基-环戊基，其中在各个胺和环烷基环之间任选存在亚烷基，Y是C(O)NR、C(S)NR、C(O)O、一个键或者CH2，并且R1尤其是苯基或者杂环基，该化合物为MCH受体拮抗剂。
在本领域中有着未被满足的需求，需要比已知化合物更为有效、更具有选择性、生物利用度更高和毒性更小的MCH受体拮抗剂。本发明提供另外的MCH1r拮抗剂化合物，它们可以用于治疗肥胖病及其相关病症、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛。
发明描述
本发明涉及式I化合物
Figure A20058000188300131
其中
R1表示a)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，b)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，c)卤素，d)氰基，e)基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，f)基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环，或者g)任选被一个或多个氟取代的基团-OSO2C1-4烷基；
n表示0、1、2或者3；
R2表示H或者氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基或者Ra和Rb连同它们连接的氮一起表示任选含有O的饱和3～7元杂环)，基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC3-10环烷基，其中p为0或者1，和其中环烷基可以是单环或者双环环烷基，或者任选可以被桥接，条件是分别带有R3和R4的两个氮没有连接到相同的碳原子上，和其中一个碳原子可以被O替换；条件是L1不表示1，3-环戊基或者1，4-环己基；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
L2还可以表示5-6元碳环与R5稠合的5-6元环；
R5表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中各个R5任选被一个或多个以下基团取代：a)氰基，b)卤素，c)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，d)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，e)基团S(O)aRy，其中a是0、1或者2，并且Ry是任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，f)或者被基团(CH2)zRz取代，其中z和w表示0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
本发明涉及通式(I)化合物
Figure A20058000188300151
其中
R1表示氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、卤素、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)或者基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
n表示0、1、2或者3；
R2表示H或者氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)或者基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC3-10环烷基，其中p表示0或者1，和其中环烷基可以是单环或者双环，并且任选可以被桥接，条件是分别带有R3和R4的两个氮没有连接到相同碳原子上，和其中一个碳原子可以被O替换，
或者基团-N(R3)-L1-，或者基团L1-N(R4)，一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R3或者R4的氮原子的饱和杂环，其可以是单环或者双环杂环，条件是L1不表示1，3-环戊基或者1，4-环己基；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
L2还可以表示5-6元碳环与R5稠合的5-6环；
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个被氟取代的C1-4烷氧基；或者被基团S(O)aRy取代(其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者被基团(CH2)zRz取代(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代)；
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
在具体的式I化合物组中，L1表示(CH2)pC3-10环烷基，其中p表示0或者1，和其中环烷基可以是单环或者双环，并且任选可以被桥接，条件是分别带有R3和R4的两个氮原子没有连接到相同碳原子上，以及其中一个碳原子可以被O替换，或者基团-N(R3)-L1-，或者基团L1-N(R4)，一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R3或者R4的氮原子的饱和杂环，其可以是单环或者双环杂环。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中：
R1表示氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、卤素、氰基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)或者基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)，
n表示0、1、2或者3；
R2表示H或者氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)，或者基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC5-6环烷基，其中p为0或者1，和条件是在其中分别带有R3和R4的两个氮原子之间有3个碳原子，其中环烷基中的一个碳可以被O替换；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
L2还可以表示5-6元碳环与R5稠合的5-6元环；
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个被氟取代的C1-4烷氧基、或者基团(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代)、或者被基团S(O)aRy取代(其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
具体的式I化合物组由式IA表示：
其中
R1表示氯、氟、甲氧基或者基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，
n表示0或者1，并且当n＝1时，取代基连接在6位或者7位上；
R2表示H或者氰基或者C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)，基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
R3表示H；
A表示CH2和t为1；
R4表示H；
L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个被氟取代的C1-4烷氧基、或者被基团S(O)aRy取代(其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基团(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代)，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
另一具体的式I化合物组由式IB表示：
其中
R1表示H、氰基、甲氧基、异丙氧基、二甲基氨基、氯或者氟；
R2表示H、氰基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O的饱和3～7元杂环)，
R3表示H；
A表示CH2和t为1；
R4表示H；
L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或者被基团S(O)aRy取代(其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基团(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代)，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
另一具体的式I化合物组由式IC表示：
Figure A20058000188300201
其中R1表示氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、卤素、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)、或者基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
n表示0、1、2或者3；
R2表示H、氰基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、基团NRaRb(其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环)、基团CONRcRd(其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环)；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC7-10环烷基，其中p为0或者1，和其中环烷基为稠合双环或者桥接双环，条件是其中分别带有R3和R4的两个氮没有连接到相同的碳原子上，并且其中一个碳可以被O替换；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
或者L2还可以表示与R5稠合的5～6元碳环；
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或者被基团S(O)aRy取代(其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基团(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代)，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
R1特别表示H、氰基、氟、甲氧基、异丙氧基、氯或者二甲基氨基；
R2特别表示H、甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基或者1-吗啉基。
R5特别表示一个或多个选自以下的基团：3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。R5特别表示一个或多个以下基团：3，4-二氯苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基和2-(三氟甲氧基)苯基。
在式IB化合物的一个具体组中，R1表示H、氟、氯或者二甲基氨基；R2表示H、甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基或者1-吗啉基；L2表示CH2，A为CH2，t为1；R3和R4都为H，和R5表示以下基团中的一个：3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。
特别在式I化合物中，p为0，L1为1，3-环己基。
更特别在式I、IA、IB和IC化合物中，氮原子连接的环烷基碳原子的立体化学为S，S。
特别在式I化合物中，L1选自：
Figure A20058000188300221
应当理解，上述朝页面左侧的游离键连接在带有R3的氮原子上，并且朝页面右侧的游离键连接到带有R4的氮原子上。为了避免引起怀疑，当Q表示以下基团时，
Figure A20058000188300222
本发明具体的化合物是：
其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定义。
在具体的式I化合物组中，L1表示(CH2)pC7-10环烷基，其中p为0或者1，并且其中环烷基为稠合或者双环环烷基，并且任选可以被桥接，条件是分别带有R3和R4的两个氮原子没有连接到相同的碳原子上，以及其中一个碳可以被O替换；或者另外，基团-N(R3)-L1-或者基团L1-N(R4)一起表示含有2～9个碳原子以及分别带有R3或者R4的氮原子的饱和双环杂环。
另外，N(R3)-L1-N(R4)一起连接在含有6～8个碳原子的双环中，和R1、R2、R3、R4、R5、L2、m和n如上所定义。
Figure A20058000188300232
其中L1为双环的实例包括：
应当理解，上述朝页面左侧的游离键连接在带有R3的氮原子上(或连接在喹啉环上)，并且朝页面右侧的游离键连接到带有R4的氮原子上(或者连接在L2或者R5上)。
为了避免引起怀疑，当Q表示以下基团时，
Figure A20058000188300241
其中L1为双环的化合物的实例包括：
Figure A20058000188300242
其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定义。
术语“药学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式I化合物的适宜的药学上可接受的盐为，例如为足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或者有机酸(比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸)形成的酸加成盐；或者为足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或者碱土金属盐(比如钠、钙或者镁盐)、铵盐或者与有机碱(比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三(2-羟基乙基)胺)形成的盐。
在整个说明书以及所附权利要求中，给定的化学式或者化学名称应当包括其所有的立体和光学异构体及其外消旋物，以及不同比例的单独对映异构体的混合物(当上述异构体和对映异构体存在时)，以及其药学上可接受的盐。异构体可以利用常规方法(例如色谱法或者分步结晶法)进行分离。所述对映异构体可以通过例如分步结晶、拆分或者HPLC分离外消旋物而得到分离。所述非对映异构体可以通过例如分步结晶、HPLC或者快速色谱法分离异构体混合物而得到分离。另外，所述立体异构体可以由手性原料在不会引起外消旋化或者差向异构化的条件下通过手性合成进行制备，或者用手性试剂通过衍生化进行制备。所有的立体异构体都包括在本发明范围内。
以下定义将应用于整个说明书和附加权利要求中。
除非另有说明或者表明，术语“烷基”表示直链或者支链烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或者表明，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另有说明或者表明，术语“卤素”将意指氟、氯、溴或者碘。
芳基是指R5定义中的苯基或者萘基，各自任选按如上所述进行取代。
任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、4，4，4-三氟丁氧基。
任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基。
其中烷基任选被一个或多个氟原子取代的基团OSO2C1-4烷基的实例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基和3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。
其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基的基团NRaRb的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基。其中Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O的饱和3～7元杂环的基团NRaRb的实例包括吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。
其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基的基团CONRcRd的实例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基。
其中Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环的基团CONRcRd的实例包括吡咯烷基羰基、哌啶基羰基。
本发明的具体化合物为：
N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)-反式-环己烷-1，3-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-环己基}喹唑啉-2，4-二胺；
N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-环己基)喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N-2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N-2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-环己基]喹唑啉-2，4-二胺；和
N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯苄基)氨基]环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；
及其药学上可接受的盐。
制备方法
本发明化合物可如下所示根据以下任何方法得到制备。然而，本发明并不限于这些方法，所述化合物还可以按照现有技术中描述的制备结构相关化合物的方法得到制备。
式I化合物可以按照如下方法进行制备，使式II化合物
Figure A20058000188300261
其中R1、R2、R3、R4、L1和n如先前所定义，
与式III的醛或者酮反应，
Figure A20058000188300271
其中R5如先前所定义，L2′表示在化合物II与化合物III反应后，通过在还原性烷基化作用条件下还原而给出L2的基团。例如，式II化合物和式III化合物可以在0℃～250℃的温度下，优选在50℃～150℃下，任选存在惰性溶剂(例如甲醇、二氯甲烷或者乙酸)中在还原剂(例如氰基硼氢钠或者任选聚合物承载的氰基硼氢化物)存在下相互发生反应。
式II化合物可以按照如下方法进行制备，使式IV化合物
其中R1、R2和n如先前所定义，并且X为卤素，特别是氯或者溴，
与式V化合物反应
Figure A20058000188300273
在0℃～250℃的温度下，优选50℃～150℃，在吡啶中或者任选存在惰性溶剂(比如甲苯或者二氧六环)下，在催化交联偶合体系(例如Pd(OAc)2和2-(二叔丁基膦)联苯或者BINAP)存在下，和任选在碱(例如NaOtBu或者Cs2CO3)存在下。
某些式II和式V化合物是新型的，它们作为有用的中间体作为本发明的另一方面主张权利。
任选在与式IV化合物反应之前对式V中的一个或两个氮原子进行保护，然后在与式III化合物反应之前对式II化合物进行去保护。胺保护基是本领域技术人员所熟知的，例如t-Boc、Cbz或者phtalimido基团。
本发明化合物可以利用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。
本领域的技术人员应当理解，为了以可替代的方式，或者在一些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，上述各单独的方法步骤可以以不同的顺序进行和/或各个反应可以在整个反应路线中的不同阶段进行(即化学转化可以通过具体反应、根据不同中间体进行，转化为前述相关化合物)。
术语“惰性溶剂”是指不与原料、反应物、中间体或者产品以不利地影响期望产品产出的方式发生反应的溶剂。
药物制剂
本发明化合物通常经口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或者其它可注射方式、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经吸入，以包括或者为游离酸或者为药学上可接受的有机或无机碱加成盐的活性成分的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。取决于欲进行治疗的病症和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同剂量给药。
在人类治疗中，本发明化合物的适宜日剂量为约0.001～10mg/kg体重，优选为0.01～1mg/kg体重。
口服制剂是优选的，特别是片剂或者胶囊剂，它们可以通过本领域技术人员已知的方法配制成提供0.5mg～500mg活性化合物的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明的另一方面，还提供了包括本发明任何化合物或者其药学上可接受的衍生物以及与其混合的药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体的药物制剂。
本发明化合物还可以与其它用于治疗与肥胖病有关的疾病、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛的治疗剂联合使用。
药理学性质
式(I)化合物用于治疗肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关症状)和神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、雷诺氏综合症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)。所述化合物还可能用于治疗免疫病症、心血管病症、生殖病症和内分泌病症，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病。所述化合物还是戒烟、治疗尼古丁依赖和/或治疗尼古丁戒断症状、降低烟碱渴望的潜在有效试剂和抗吸烟剂。所述化合物还可以消除通常伴随戒烟的体重增加。所述化合物还是治疗或者预防腹泻的潜在有效试剂。所述化合物还是降低上瘾物质需要/再发的潜在有效试剂，所述上瘾物质包括但不限于精神运动活性物质，比如尼古丁、酒、可卡因、安非他明、鸦片剂、苯二氮和巴比妥酸盐。所述化合物还是治疗药物成瘾和/或药物滥用的潜在有效试剂。
本发明化合物还可以用来预防或者逆转药物诱发的重量增加，例如由抗精神病药(安定药)治疗所引起的重量增加。本发明化合物还可以用来预防或者逆转与吸烟停止相关的重量增加。
据此，希望提供在降低渴求滥用物质中有效并且不会加重由滥用物质引起的感应反应率以及具有有利药效学效应的化合物和治疗方法。
所述化合物还是治疗疼痛症的潜在有效试剂，所述疼痛症包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛以及偏头痛。
本发明的另一方面提供用作药物的如先前权利要求所要求的式I化合物。
本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗或者预防以下疾病的药物中的用途：肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关症状)、神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和与疼痛相关的病症(包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛和偏头痛)，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供了一种治疗以下疾病的方法：肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关症状)、神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和与疼痛相关的病症(包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛和偏头痛)，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。
本发明化合物特别适用于治疗肥胖病。
本发明的另一方面提供了一种治疗肥胖病、II型糖尿病、新陈代谢综合症的方法和预防II型糖尿病的方法，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。
联合治疗
本发明化合物可以与其它治疗与动脉硬化症发生和发展相关的病症(比如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖病)有效的治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可以用于与影响生热作用、脂解作用、脂肪吸收、饱胀感或者内脏运动性的化合物联合使用。本发明化合物可以与降低LDL∶HDL比例的其它治疗剂或者导致LDL-胆固醇循环水平降低的试剂联合使用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物还可以与其它用于治疗与血管病相关的并发症的治疗剂联合使用。
本发明化合物可以与其它治疗新陈代谢综合症或者2型糖尿病以及其它相关并发症的治疗剂并用，所述其它治疗剂包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(它们被分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药可以与PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于：PPARα和/或γ激动剂或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在本领域是熟知的。
此外，本发明组合物可以与磺酰脲类联合使用。本发明还包括与胆固醇降低剂联合使用的本发明化合物。在本申请中，胆固醇降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。适宜的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
在本申请中，术语“胆固醇降低剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰体，比如活性或是无活性的酯、前药和代谢产物。
本发明还包括与回肠胆汁酸传送系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用的本发明化合物。本发明还包括与胆汁酸结合树脂联合使用的本发明化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合治疗，包括给药有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或者载体一起，并且同时、顺序或者分离给药一种或多种选自以下的试剂：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释和复方产品；
植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗肥胖化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻断剂、α肾上腺素阻断剂、β肾上腺素阻断剂、混合的α/β肾上腺素阻断剂、肾上腺素刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、盐尿剂、利尿剂或者血管扩张剂；
CB1拮抗剂或者逆激动剂；
其它黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或者
核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα；
SSRI；
5-羟色胺拮抗剂；
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或者载体一起给药至需要其治疗的恒温动物(例如人类)。
因此在本发明的另一特征中，提供了一种在需要其治疗的恒温动物(例如人类)中治疗2型糖尿病以及它的并发症的方法，包括给药所述动物有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，同时、顺序或者分离给药有效量的一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。
因此在本发明的另一特征中，提供了一种在需要其治疗的恒温动物(例如人类)中治疗高脂血症的方法，包括给药所述动物有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，同时、顺序或者分离给药有效量的一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，结合药学上可接受的稀释剂或者载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包括式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。
根据本发明的另一方面提供了一种试剂盒，其包括：
a)在第一单元剂型中的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药；
b)在第二单元剂型中的一种此联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面提供了一种试剂盒，其包括：
a)在第一单元剂型中的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，连同药学上可接受的稀释剂或者载体；
b)在第二单元剂型中的一种此组合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在制备用于治疗恒温动物(比如人类)新陈代谢综合症或者2型糖尿病以及它的并发症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在制备用于治疗恒温动物(比如人类)高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征提供了一种组合治疗法，包括将有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药(任选连同药学上可接受的稀释剂或者载体)与一种有效量的本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药(任选连同药学上可接受的稀释剂或者载体)同时、顺序或者分离给药至需要所述治疗法的恒温动物(比如人类)。
操作实施例
现在本发明将利用以下实施例进行更详细地描述，但是不能把这些实施例看作是对本发明的限制。
缩略语
aq.               水的
Ac                乙酰基
BINAP             消旋-2，2’-二(二苯基-膦)-1，1’-联萘
Bu                丁基
DCM               二氯甲烷
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
ELS            蒸发光散射
Et             乙基
HEK            人类胚胎肾
HPLC           高效液相色谱法
LC             液相色谱法
MS             质谱法
Pol-BH3CN    (聚苯乙烯甲基)三甲基氰基硼氢化铵(承载
               4.1-4.3mmol BH3CN/g)
Pol-CHO        4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯(承载～2.66mmol CHO/g)
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱法
Tris           三羟甲基氨基甲烷
t              叔
rt.            室温
sat.           饱和的
br             宽的
bs             宽单峰
bt             宽三重峰
d              二重峰
dd             双二重峰
m              多重峰
q              四
s              单峰
t              三重峰
tt             三三重峰
td             三二重峰
bd             宽二重峰
一般试验方法
快速柱色谱使用MERCK正相硅胶60(40-63μm)或者配备有FLASH 12+M或者FLASH 25+M或者40+M硅胶柱的Biotage HorizonPioneerHPFC系统质谱在配备有气压促进电喷射接触面的WatersMicromass ZQ单四极场(LC-MS)上进行记录。纯化在装配有Kromasil10μm C8 250mm×20mm柱的具有UV检测的Waters Prep LC 2000上进行，或者在装配有Waters Symmetry100mm×19mm C18 5μm柱的半制备HPLC、Shimadzu LC-8A、ShimadzuSPD-10A UV-粘度-检测器上进行。
自动HPLC纯化使用装配有UV、ELS和MS检测器和Ace C8 5μ10cm×21，2id柱的Waters Fraction Lynx系统进行。流动相是A：95％CH3CN和B：5％CH3CN+95％0.1M NH4OAc，梯度为在10分钟内由100％B～100％A，流速为25mL/min。
1H NMR和13C NMR光谱在298K下在Varian Unity Plus400mHz、或者Varian Inova 500MHz或者Varian Unity Plus 600MHz或者Bruker Avance 300MHz上获得。化学位移以ppm给出，以溶剂残余峰作为内标：CDCl3δH 7.26，δC 77.2；MeOH-d4δH 3.31，δC 49.0；DMSO-d6δH 2.50；δC 39.5ppm。
微波加热在Smith Creator(购自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中使用单波点加热。
分析手性HPLC使用Chiralcel OJ(250×4.6mm i.d.)柱进行，使用EtOH∶Et3N 100∶0.1作为流动相，流速为1mL/min，并且在254或者350nm处进行UV检测。
原料的名称/参考号(CAS no)，或者可以市场购买到或者通过公开的方法制备。
2-氯-4-甲基喹唑啉，6141-14-6；环己烷-1，3-二胺，3385-21-5；3-噻酚甲醛，498-62-4；苯并[b]噻酚-3-甲醛，5381-20-4；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；rac-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)98327-87-8；2-三氟甲氧基苯甲醛，94651-33-9；6-(三氟甲基)烟碱醛，386704-12-7；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3。
中间体的制备
二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯
将D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到搅拌的环己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，顺式/反式～2.6∶1)的H2O(80mL)溶液中。将所得混合物加热至～60℃，并且将MeOH(800mL)缓缓加入其中。使所得混合物达到室温并且放置3天。将沉淀滤出，并且将滤液浓缩和再溶解于1M NaOH(40mL)中。向0℃的搅拌混合物中加入氯代甲酸苄基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分钟后，将1，4-二氧六环(40mL)加入其中并且在室温下再将混合物搅拌18h。所得混合物用H2O进行稀释并用CH2Cl2进行萃取。所得有机层用MgSO4干燥、过滤和浓缩。在Biotage Horizon 40+M SiO2柱上进行纯化，给出5.61g(14％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).
LC-MS[M+H]+383.4
(+)二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯
二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯的对映异构体通过制备手性色谱法进行分离。将7.27g该化合物溶于EtOH(56mg/mL)中，重复将2mL该溶液(112mg)注射到Chiralcel OJ(250×20mm i.d.)上，用EtOH∶Et3N 100/0.1洗脱，12mL/min，给出3.75g标题化合物，99.3％ee，[a]20 D+2.7(c 1.26，MeOH)和2.45g(-)二苄基-反式环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯，83％ee。
(1S，3S)-环己烷-1，3-二胺二盐酸化物
在H2气氛下，对EtOH(5mL)中的(+)二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(0.24mmol，0.090g)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.010g)进行搅拌。1小时后，使所得混合物滤过硅藻土并且进行浓缩，从而得到44mg标题化合物(100％)。该产品在MeOH/Et2O中进行重结晶，并且通过X-射线晶体衍射法对其绝对构型进行确定。
实施例
实施例1
N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)-反式-环己烷-1，3-二胺
a)二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯
将D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到搅拌的环己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，顺式/反式2.6∶1)的H2O(80mL)溶液中。将所得混合物加热酯～60℃，并且将MeOH(800mL)缓缓加入其中。使该混合物达到室温并且保持3天。将沉淀滤出，并且将所得滤液浓缩和再溶解于1M NaOH(40mL)中。在0℃下，向搅拌的所得混合物中加入氯甲酸苄基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分钟后，将1，4-二氧六环(40mL)加入其中并且将所得混合物在室温下再搅拌18h。所得混合物用H2O进行稀释并用CH2Cl2进行萃取。所得有机层用MgSO4进行干燥、过滤并进行浓缩。在Biotage Horizon40+M SiO2柱上进行纯化，给出S.61g(14％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).
LC-MS[M+H]+383.4
b)苄基(3-{苄氧基羰基-[4-甲基喹唑啉-2-基]氨基}-反式-环己基)氨基甲酸酯
在氮气气氛下，对2-氯-4-甲基喹唑啉(1.70g，9.57mmol)、二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(4.0g，10.5mmol)、Cs2CO3(6.96g，21.38mmol)、Pd(OAc)2(0.213g，0.95mmol)和BINAP(0.592g，0.95mmol)在甲苯/THF(23mL/10mL)中的混合物在90℃下进行搅拌，直至LC/MS表明原料全部消耗为止。将反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释并且滤过硅藻土。将所得滤液蒸干。所得残余物在SiO2柱上用庚烷∶EtOAc(1∶1)进行纯化，给出0.840g标题化合物，为双和单苄氧羰基保护的化合物的混合物。
LC-MS[M+H]+ 525和391
c)N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-反式-环己烷-1，3-二胺
将苄基(3-{苄氧基羰基-[4-甲基喹唑啉-2-基]氨基}-反式-环己基)氨基甲酸酯(1.25g，2.38mmol)溶于MeOH(50mL)中。将Pd-C(10％，含有57.7％H2O)(250mg)加入其中，并且在氢气气氛下，在室温中对所得混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料全部消耗为止。使反应混合物滤过硅藻土并将其蒸干。将所得残余物溶于MeCN中，并通过HPLC(洗脱液A：含有0.1％TFA的H2O；洗脱液B：MeCN；梯度为洗脱液B由5％至85％)进行纯化，从而给出0.306g(50％)标题化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(d，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，5.23(br d，1H)，4.45(br s，1H)，3.11(m，1H)，2.74(s，3H)，1.60-2.04(m，8H)，1.25-1.33(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ169.4，158.3，152.1，133.7，126.3，125.4，122.2，119.7，46.3，46.2，40.4，35.2，30.9，21.7，20.0.
LC-MS[M+H]+257
d)N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)-反式-环己烷-1，3-二胺
将N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-反式-环己烷-1，3-二胺(51mg，0.2mmol)、噻吩-3-甲醛(carboxaldehyde)(22mg，0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.4mmol)加入到CH2Cl2(5ml)中。将此混合物在室温下搅拌48小时。然后，根据LC-MS所有原料消耗后，用饱和NH4Cl猝灭反应并且用水洗涤该混合物。将所得有机相分离并且将溶剂蒸发。所得残余物通过预装Si柱(Isolute，5g)进行纯化，用CH2Cl2/MeOH 10∶1洗脱，从而给出20mg(28％)标题产品。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.97(d，1H)，7.68(t，1H)，7.55(d，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.26(t，1H)，7.13(d，1H)，4.43(m，1H)，4.17(d，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.77(s，3H)，2.51-2.43(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.88-1.72(m，5H)，1.62-1.51(m，1H)。13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ170.2，158.2，151.6，134.0，133.3，127.8，126.8，126.0，125.6，125.2，122.6，119.5，52.6，45.8，42.9，32.8，29.6，28.9，20.5，19.4
LC-MS[M+H]+353.0
实施例2
N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-环己基}喹唑啉-2，4-二胺
a)苄基(3-{苄氧基羰基-[4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基]氨基}-反式-环己基)氨基甲酸酯
在氮气下，将(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(2.73g，13.12mmol，制备参见WO03028641)、二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(5.52g，14.43mmol，制备参见实施例1a)、Cs2CO3(9.62g，30mmol)、Pd(OAc)2(0.295g，1.31mmol)和BINAP(0.817g，1.31mmol)在甲苯∶THF(25mL∶13mL)中的混合物在90℃下进行搅拌，直至LC-MS表明原料全部消耗为止。将反应混合物冷却至室温，用甲醇(200mL)稀释并且滤过硅藻土。然后将所得滤液蒸干。所得残余物经SiO2柱用庚烷∶EtOAc(1∶1)进行纯化，从而给出2.61g(4.71mmol)(36％产率)标题化合物。
LC-MS[M+H]+554
b)N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺
将苄基(3-{苄氧基羰基-[4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基]氨基}-反式-环己基)氨基甲酸酯(2.61g，4.71mmol)溶于MeOH(50mL)中。将Pd-C(10％，含有57.7％H2O)(500mg)加入其中，并且在氢气气氛下，在室温中对所得混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料全部消耗为止。将反应混合物滤过硅藻土并且将其蒸干，从而给出1.12g(83％)标题化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.78-7.80(d，1H)，7.43-7.51(m，2H)，6.70-7.05(m，1H)，4.32(br，1H)，3.28(s，6H)，3.11(m，1H)，1.90(m，1H)，1.51-1.71(m，7H)，1.23-1.25(m，1H).
13C NMR(75.5MHz，CDC13)δ170.7，164.8，156.9，133.0，126.4，123.7，120.7，111.8，46.7，46.4，42.2，40.4，35.2，31.2，20.1.
LC-MS[M+H]+286
c)N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-环己基}喹唑啉-2，4-二胺
在环境温度下，将N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.200g 0.70mmol)和噻吩-3-甲醛(0.078g，0.70mmol)的MeOH∶DCM(1∶2，含有6％HOAc，8mL)搅拌75分钟，在此之后，将NaBH3CN(0.176g，2.8mmol)的甲醇(5mL)溶液加入其中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在此之后，另外将0.5当量的噻吩-3-甲醛加入其中。将温度上升至50℃并且在此温度下进行搅拌，直至TLC表明原料全部消耗为止。将甲醇(10mL)加入其中，并且对反应混合物进行浓缩。所得残余物首先在SiO2上进行纯化，用含有1％Et3N的DCM∶MeOH(10∶1)进行洗脱，然后将其溶于MeCN中，和进一步用制备HPLC(洗脱液A：含有0.1％TFA的H2O；洗脱液B：MeCN；梯度为洗脱液B从10％至90％)进行纯化，从而给出0.106g(40％)标题化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(d，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.05-7.13(m，s，3H)，4.43(br，1H)，3.85(s，2H)，3.29(s，6H)，2.93-2.97(m，1H)，1.27-1.99(m，9H).
LC-MS[M+H]+382.
实施例3
N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺
在环境温度下，将N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.237g，0.83mmol，得自实施例2b)和苯并[b]噻吩-3-甲醛(0.135g，0.83mmol)的MeOH∶DCM(1∶2，含有1％HOAc，20mL)搅拌1.5h，在此之后，将NaBH3CN(0.104g，1.66mmol)的甲醇(4mL)溶液加入其中。反应混合物在室温下进行搅拌，直至TLC表明原料全部消耗为止。将甲醇(20mL)加入其中，并且对反应混合物进行浓缩。所得残余物在SiO2上进行纯化，用含有2％Et3N的DCM∶甲醇(98∶2)进行洗脱，最后用含有2％Et3N的DCM∶MeOH(9∶1)进行洗脱，从而给出0.310g(86％)标题化合物。将此物质溶于MeCN中，并且进一步通过HPLC(洗脱液A：含有0.1％TFA的H2O；洗脱液B：MeCN；梯度为洗脱液B由10％至80％)进行纯化，从而给出0.200g(56％)标题化合物。
1HNMR(300.1MHz，MeOD-d4)δ7.82(d，1H)，7.76(m，1H)，7.45(t，1H)，7.05-7.33(m，5H)，7.01(t，1H)，4.32(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.18(s，6H)，2.90(m，1H)，1.3-2.1(m，8H).
13CNMR(75.5MHz，MeOD-d4)δ164.7，158.0，153，3，140.7，138.5，134.6，132.3，128.7，128.0，126.6，124.2，123.9，123.3，122.5，121.4，120.0，111.8，51.9，46.0，43.8，40.9，36.6，31.3，31.2，19.8.
LC-MS[M+H]+432.2.
实施例4
N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-环己基)喹唑啉-2，4-二胺
在氮气气氛下，将N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.24g，0.84mmol，得自实例2b)、1-甲基吲哚-3-甲醛(0.134g，0.84mmol)和NaBH(OAc)3(0.267g，1.26mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)和THF(1mL)溶液在环境温度下搅拌一天。将饱和NaHCO3(5mL，水溶液)溶液加入其中，并且所得混合物用DCM(2×10mL)萃取两次。对合并的有机相进行浓缩，并且所得残余物通过制备HPLC(洗脱液A：含有0.1％TFA的H2O；洗脱液B：MeCN；梯度为洗脱液B从20％至80％)进行纯化，从而给出32mg(9％)标题化合物。
1H NMR(300.1MHz，MeOD-d4)δ8.09(d，1H)，7.60-7.71(m，2H)，7.48(d，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.10(t，1H)，6.99(t，1H)，4.36-4.46(m，3H)，3.70(s，3H)，3.43(s，6H)，2.43(br d 1H)，1.64-2.30(m，11H)，1.50-1.63(m，1H).
13CNMR(75.5MHz，MeOD-d4)δ164.4，138.4，135.1，131.8，128.6，128.5，123.5，123.3，121.0，120.4，119.2，111.9，110.7，105.7，53.4，48.0，47.6，42.6，40.5，34.2，33.0，30.3，30.2，20.6.
LC-MS[M+H]+429
实施例5
N4，N4-二甲基-N2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)喹唑啉-2，4-二胺
标题化合物根据实施例6，由N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(40mg，0.140mmol，得自实施例2b)和2-三氟甲氧基苯甲醛(27mg，0.142mmol)和硼氢化钠(26mg，0.69mmol)进行制备。产量：41mg(64％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.49(m，1H)，7.43(d，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，4.95(bs，1H)，4.43(m，1H)，3.83(d，1H)，3.81(d，1H)，3.26(s，6H)，2.93(m，1H)，190-1.70(m，5H)，1.65-1.55(m，2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，157.9，154.1，147.9，139.6，132.0，129.2，129.0，125.8，125.2，122.1，120.7，119.6，118.7，112.0，52.1，50.5，45.9，41.7，37.7，32.0，31.9，20.1.
LC-MS[M+H]+460.1.
实施例6
N4，N4-二甲基-N2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)环己基]喹唑啉-2，4-二胺
使N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(35mg，0.123mmol，得自实施例2b)和6-(三氟甲基)烟碱醛(22mg，0.125mmol)的2mL甲醇溶液反应过夜。将硼氢化钠(23mg，0.61mmol)加入其中，并且在将1mL 2M HCl加入其中之前将混合物搅拌30分钟。5分钟后，通过加入2M NaOH和20mL水对混合物进行碱化。所得混合物用EtOAc提取三次，并且用对合并的有机层进行洗涤、用Na2SO4干燥并进行蒸发。所得粗产物在预装的5g Isolute硅胶吸附柱上用DCM∶MeOH∶TEA 100∶5∶1进行色谱分析。产量：41mg(75％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，1H)，7.42(d，1H)，7.02(m，1H)，5.07(bs，1H)，4.39(m，1H)，3.92(d，1H)，3.89(d，1H)，3.25(s，6H)，2.93(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.65-1.53(m，2H)，1.40(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.2，158.0，153.9，150.0，147.4，147.1，146.7，146.4，140.1，137.1，132.4，126.1，126.0，125.3，123.2，120.1，120.3，120.1，117.8，112.3，52.6，48.3，46.1，41.9，37.7，32.0，20.2.
LC-MS[M+H]+445.1
实施例7
N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯苄基)氨基]环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺
标题化合物根据实施例6，由N2-(3-氨基-反式-环己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(35mg，0.123mmol，得自实施例2b)和3，4-二氯苯甲醛(22mg，0.125mmol)和硼氢化钠(23mg，0.61mmol)进行制备。产量：36mg(66％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.51(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.34(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.05(m，1H)，4.43(m，1H)，3.80(d，1H)，3.78(d，1H)，3.28(s，6H)，2.94(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.65-1.55(m，2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.2，158.0，147.0，141.7，132.4，130.7，130.4，130.1，127.6，126.1，125.2，120.1，52.4，50.3，46.4，46.1，41.2，37.8，32.0，20.2，11.7.
LC-MS[M+H]+444.1/446.1/448.1.
药理学性质
MCH1受体放射性配体结合
在由表达人类黑色素浓缩激素受体1(MCH1r)的CHO-K1细胞制备的膜上进行测定。测定在尺寸为每孔200μl最终反应体积的96-孔板中进行。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀释的6μg膜蛋白质，和将放射性配体125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，从而给出每孔10000cpm(每分钟计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，并且在30℃放置60分钟。用1μM MCH(黑色素浓缩激素，H-1482Bachem)培养后，对剩余的非特异性结合进行测定。通过用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器上来终止反应。用测定缓冲液对过滤器进行洗涤。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)对保留在过滤器上的放射性配体进行定量测定。将非特异性结合从所有测定的值中减去。在减去所测定的非特异性结合值之后，在不存在任何竞争剂的情况下测定的值是最大结合。根据以下公式来对多种浓度的化合物的结合进行绘图，
                  y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))
并且估计IC50值，
其中A是曲线的底部平顶，即最终的最小y值，
B是曲线的顶部平顶，即最终的最大y值，
C是曲线中间的x值。这表示A+B＝100时的log EC50值
D是斜率系数。
x是最初已知的x值。
y是最初的已知的y值。
本文例证的化合物在上述人类MCHr结合测定中具有小于2μM的IC50值。优选的化合物具有小于1μmolar的活性。例如，以下所得的实施例4化合物的IC50为：0.015μM。
还在由稳定地表达大鼠黑色素浓缩激素受体1(MCH1r)的HEK293细胞制备的膜上进行测定(Lembo等人，Nature Cell Biol 1267-271)。测定在尺寸为每孔200μl最终反应体积的96-孔板中进行。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀释的5μg膜蛋白质，和将放射性配体125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，从而给出每孔10000cpm(每分钟计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，并且在室温下放置60分钟。用1μM MCH(黑色素浓缩激素，H-1482 Bachem)培养后，对剩余的非特异性结合进行测定。通过用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器上来终止反应。用测定缓冲液对过滤器进行洗涤。利用1450 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)对保留在过滤器上的放射性配体进行定量测定。

Claims (17)

1、式I化合物，
Figure A2005800018830002C1
其中R1表示a)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，b)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，c)卤素，d)氰基，e)基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，f)基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环，或者g)任选被一个或多个氟取代的基团-OSO2C1-4烷基；
n表示0、1、2或者3；
R2表示H、或者氰基、或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC3-10环烷基，其中p为0或者1，和其中环烷基可以为单环或者双环，并且任选可以被桥接，条件是在其中分别带有R3和R4的两个氮原子没有连接到相同的碳原子上，以及其中一个碳可以被O替换；条件是L1不表示1，3-环戊基或者1，4-环己基；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
L2还可以表示5-6元碳环与R5稠合的5-6元环；
R5表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、其中每个R5任选被一个或多个以下基团取代：a)氰基，b)卤素，c)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，d)任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，e)基团S(O)aRy，其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，f)或者被基团(CH2)zRz取代，其中z和w是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代；
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所要求的化合物，其中：
R1表示氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基，卤素，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环，
n表示0、1、2或者3；
R2表示H，或者氰基，或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC5-6环烷基，其中p为0或者1，和条件是在其中分别带有R3和R4的两个氮原子之间有3个碳原子，其中环烷基中的一个碳可以被O替换；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
L2还可以表示5-6元碳环与R5稠合的5-6元环；
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者基团(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代，或者被基团S(O)aRy取代，其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
3、根据权利要求1或者2的式IA化合物：
其中R1表示氯、氟、甲氧基或者基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，
n表示0或者1，并且当n＝1时，取代基连接在6位或者7位；
R2表示H或者氰基或者C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；
m表示0或者1；
R3表示H；
A表示CH2和t为1；
R4表示H；
L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者被基团S(O)aRy取代，其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基团(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代；
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
4、根据以上任何权利要求的式IB化合物：
Figure A2005800018830006C1
其中R1表示H、氰基、甲氧基、异丙氧基、二甲基氨基、氯或者氟；
R2表示H、氰基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O的饱和3～7元杂环；
R3表示H；
A表示CH2和t为1；
R4表示H；
L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者被基团S(O)aRy取代，其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基团(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代；
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
5、式IC所示的如权利要求1所要求的化合物：
其中R1表示氰基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、卤素，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；
n表示0、1、2或者3；
R2表示H、氰基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；
R3表示H或者C1-4烷基；
L1表示(CH2)pC7-10环烷基，其中p为0或者1，和其中环烷基为稠合双环或者桥接双环，条件是在其中分别带有R3和R4的两个氮原子没有连接到相同的碳原子上，并且其中一个碳可以被O替换；
R4表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
L2表示亚烷基链(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C1-4烷基；
或者L2还可以表示与R5稠合的5-6元碳环，
R5表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者被基团S(O)aRy取代，其中a为0、1或者2，并且Ry为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基团(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的杂环基团，其中每个Rz任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基取代，
以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接受的盐。
6、如权利要求1～4任一项所要求的化合物，其中p为0，并且L1为1，3-环己基。
7、如权利要求1～6任一项所要求的化合物，其中所述两个氮原子在环烷基环的反式方向上。
8、如权利要求7所要求的化合物，其中氮原子连接的环烷基碳原子的立体化学为S，S。
9、一种或多种以下化合物：
N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)-反式-环己烷-1，3-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-环己基}喹唑啉-2，4-二胺；
N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-环己基)喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-喹唑啉-2，4-二胺；
N4，N4-二甲基-N2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-环己基]喹唑啉-2，4-二胺；和
N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯苄基)氨基]环己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；
及其药学上可接受的盐。
10、用作药物的如以上权利要求任一项所要求的式I化合物。
11、一种药物制剂，包括如权利要求1至9任一项所定义的式I化合物和药学上可接受的添加剂、稀释剂或者载体。
12、如权利要求1～9任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗或者预防与肥胖病有关的症状的药物中的用途。
13、一种治疗肥胖病、精神错乱、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症和相关症状以及神经系统紊乱和与疼痛相关病症的方法，包括给药需要其的患者药理学有效量的权利要求1～9中任一项所要求的化合物。
14、用于治疗肥胖病的如权利要求1～9任一项所定义的化合物。
15、一种制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，包括使式II化合物
Figure A2005800018830009C1
其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如以上权利要求1中所定义，
与式III化合物反应，
其中R5如上所定义，L2′表示在化合物II与化合物III反应后，通过在还原烷基化条件下被还原而生成L2的基团。
16、式II中间体：
其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如权利要求1中所定义。
17、一种治疗肥胖病、II型糖尿病、新陈代谢综合症和预防II型糖尿病的方法，包括给药需要其的患者药理学有效量的如权利要求1～9任一项所要求的化合物。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication