CN1905912A - 细胞增殖抑制膜、医疗用具以及消化系统支架 - Google Patents
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Abstract
本发明提供细胞增殖抑制膜，该膜包含树脂、并且至少在膜表面部形成了多孔结构；抑制细胞增殖的方法，该方法通过使细胞接触膜的表面部，抑制在该接触区域的细胞的增殖，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构；医疗用具，该医疗用具是用膜包覆医疗用具基体材料的全部或一部分表面而形成的，其中所述膜包含树脂、并且至少在表面部形成了多孔结构；消化系统支架，该支架是在支架基体材料上包覆通过贯通孔形成多孔结构的、包含树脂的膜而形成的，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm，孔径的变动系数为30％以下。按照本发明，可以提供不使用生理活性物质也显示抑制细胞增殖作用的、用于构成医疗用具的合适的材料，以及确保消化系统体内管腔，并可以使消化液和其中含有的消化酶透过但不使癌细胞透过的消化系统支架。
Description
技术领域
本发明涉及细胞增殖抑制膜、使用细胞增殖抑制膜的抑制细胞增殖的方法、医疗用具、以及留置在胆管、十二指肠、大肠等消化系统体内管腔中的消化系统支架。
背景技术
已知在细胞和材料的相互作用中，细胞不仅受到材料表面的化学性质的影响，而且还受微细形状的影响。例如，在特开2002-335949号公报中记载了蜂窝状构造体膜或其拉伸膜，该蜂窝状构造体膜通过如下的方法得到：将具有生物降解性和亲水亲油性的聚合物、或包含生物降解性聚合物和亲水亲油性聚合物的聚合物混合物的疏水性有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在流延的有机溶剂溶液(流延液)表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得。而且，在该聚合物膜上培养来自大鼠胎儿心脏的心肌细胞时，由于细胞良好地伸展，因此，该聚合物膜作为用于细胞培养的基体材料是有用的。
另外，在特开2003-149096号公报中记载了具有蜂窝状结构的血液过滤膜，所述血液过滤膜是按照与上述特开2002-335949号公报记载的膜同样的方法形成的、具有特定的孔径和孔径偏差。该过滤膜用于从输血用的全血中除去白血球。
可是，近年，为了治疗各种病症，进行了将支架等医疗用具留置在体的尝试。例如，胆管、食道、十二指肠、大肠等消化系统体内管腔由于癌细胞等而狭窄或闭塞时，为了确保管腔，可以使用各种支架作为医疗用具。
使用这些支架时，由于癌的发展、癌细胞生长(浸润)，有时会导致扩张的胆管或尿管暂时再狭窄·封锁。因此，为了防止这些，在特表2001-512354号公报中，提出了医疗器具，所述医疗器具是在支架等医疗器具的表面设置包覆层，由该包覆层动态地释放抗癌药等可以抑制癌细胞增殖的生理活性物质。
可是，在该医疗器具中，存在使用的生理活性物质对人体的副作用大，对患者带来的负担也重这样的问题。
另外，在特开2001-327609号公报等中，公开了在支架基体材料上包覆树脂膜而形成的包覆支架(カバ一ドステント)。该包覆支架由于树脂膜不会使癌细胞透过，因此，可以确认，对于防止由癌细胞的生长等引起的体内管腔的狭窄是有用的。
可是，在该包覆支架中使用的膜，由于不能透过胰液等消化液，因此，由于包覆支架而妨碍消化液的流动，有时会产生由此为起因的胰腺炎等病情严重的症状而成为问题。
发明内容
本发明是鉴于这些现有技术的实际情况而作成的，其课题在于提供不使用抗癌剂等生理活性物质也显示抑制细胞增殖作用，并可用于构成医疗用具的合适的材料，以及确保消化系统体内管腔，并可以使消化液和其中含有的消化酶透过但不使癌细胞透过的消化系统支架。
本发明人等按照与上述公报(特开2002-335949号公报、特开2003-149096号公报)记载的方法同样的方法，在基板上流延1，2-聚丁二烯等树脂的有机溶剂溶液，得到具有蜂窝状结构的多孔结构的膜。然后将该膜设置在培养基中，尝试了在该膜上培养恶性胆囊癌细胞，意外地发现，与特开2002-335949号公报记载的对于心肌细胞的例子相对应，可以显著地抑制该癌细胞的增殖。另外发现，通过将该膜包覆在医疗用具基体材料上，不会由于生理活性物质的副作用而对患者带来负担，可以获得能够抑制癌细胞的发展的医疗用具。
另外还发现，通过按照规定的大小将包含树脂的膜包覆在支架基体材料上构成支架，所述树脂通过具有高度控制孔径的贯通孔形成多孔结构，可以得到确保消化系统体内管腔，并可以使消化液和其中含有的消化酶透过但不使癌细胞透过的消化系统支架，以至完成本发明。
这样，按照本发明的第1要点，可以提供细胞增殖抑制膜，该膜包含树脂、并且至少在膜表面部形成了多孔结构。
本发明的细胞增殖抑制膜的多孔结构优选蜂窝状结构。
另外，在本发明的细胞增殖抑制膜中，构成多孔结构的孔的平均孔径优选0.1～100μm，构成多孔结构的孔的孔径的变动系数优选30％以下。
本发明的细胞增殖抑制膜优选是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露(結露，condense)，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
按照本发明的第2要点，可以提供抑制细胞增殖的方法，其中，通过使细胞接触膜的表面部，抑制在该接触区域的细胞的增殖，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构。
在本发明的抑制细胞增殖的方法中，使用的膜的多孔结构优选蜂窝状结构。
在本发明的抑制细胞增殖的方法中，构成所用膜多孔结构的孔的平均孔径优选0.1～100μm，构成多孔结构的孔的孔径的变动系数优选30％以下。
在本发明的抑制细胞增殖的方法中，使用的膜优选是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
按照本发明的第3要点，可以提供医疗用具，该医疗用具是用膜包覆医疗用具基体材料的全部或部分表面而形成的，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构。
在本发明的医疗用具中，包覆医疗用具基体材料的膜的多孔结构优选蜂窝状结构。
另外，在本发明的医疗用具中，构成包覆医疗用具基体材料的膜的多孔结构的孔的平均孔径优选0.1～100μm，构成多孔结构的孔的孔径的变动系数优选30％以下。
在本发明的医疗用具中，包覆医疗用具基体材料的膜优选是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
按照本发明的第4要点，可以提供消化系统支架，其中，该支架是在支架基体材料上包覆膜而形成的，所述膜包含树脂并且通过贯通孔形成多孔结构，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm、孔径的变动系数为30％以下。
在本发明的消化系统支架中，上述膜的多孔结构优选蜂窝状结构。
在本发明的消化系统支架中，上述膜优选是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
本发明的消化系统支架优选胆管支架。
采用本发明的细胞增殖抑制膜、抑制细胞增殖的方法以及医疗用具，由于不使用生理活性物质而发挥抑制细胞增殖的作用，因此，可以避免由生理活性物质引起的副作用。
附图说明
[图1]图1是具有蜂窝状结构的本发明的细胞增殖抑制膜的光学显微镜照片的示意图。
具体实施方式
以下，将本发明分为：1)细胞增殖抑制膜、2)抑制细胞增殖的方法、3)医疗用具、以及4)消化系统支架来详细地进行说明。
1)细胞增殖抑制膜
本发明的细胞增殖抑制膜是以包含树脂并且具有至少在表面部形成多孔结构为特征的，其发挥抑制细胞增殖的作用。
在此，所谓抑制细胞增殖的作用，是指抑制癌细胞或肿瘤细胞增殖的作用和/或使细胞死亡的作用。
具体地，在培养基中配置本发明的细胞增殖抑制膜，并在该膜上接种癌细胞或肿瘤细胞的细胞株进行细胞的培养时，在不具有多孔结构的通常的平膜结构的树脂膜上，细胞正常地增殖，与此相反，使用本发明的细胞增殖抑制膜时，细胞的增殖被显著抑制，或者细胞死亡。
因此，本发明的细胞增殖抑制膜，作为构成医疗用具的材料是有用的。
本发明的细胞增殖抑制膜可以至少在表面部具有多孔结构。另外，构成多孔结构的孔可以是贯通孔、非贯通孔中的任意一种。
在本发明的细胞增殖抑制膜中，上述多孔结构特别优选蜂窝状结构。在此，所谓蜂窝状结构，是指孔径几乎一定的多个孔规则排列而形成的多孔结构。在图1中示出作为其一例的具有蜂窝状结构的膜的光学显微镜照片的示意图。
另外，在本发明的细胞增殖抑制膜中，更加优选具有连续性多孔结构的膜，所述连续性多孔结构的膜的上述多孔结构的各孔彼此在膜内部连通。
在本发明的细胞增殖抑制膜中，构成上述多孔结构的孔的平均孔径优选0.1～100μm，更加优选0.1～20μm，进一步优选0.5～10μm。通过由具有这样的平均孔径的孔构成多孔结构，可以得到具有更加优异的抑制细胞增殖作用的膜。
在此，所谓孔径，是指相对于孔的开口形状的最大内接圆的直径，例如，孔的开口形状实质上为圆形时，是指该圆的直径，实质上为椭圆形形状时，是指该椭圆的短径，实质上为正方形时，是指该正方形的边长，实质上为长方形时，是指该长方形的短边。
另外，对上述多孔结构的各孔的开口形状没有特别限定，可以是圆形、椭圆形、正方形、长方形、六角形等任意的形状。
在本发明的细胞增殖抑制膜中，构成上述多孔结构的孔的孔径的变动系数[＝标准偏差÷平均值×100(％)]，没有特别限定，但优选30％以下，孔径的变动系数更加优选20％以下。
通过由这样的变动系数小(即，孔径的均一性高)的孔构成多孔结构，可以得到具有更加优异的抑制细胞增殖作用的膜。
本发明的细胞增殖抑制膜的厚度没有特别限定，但通常为0.1～100μm，优选0.5～20μm。
对于构成本发明的细胞增殖抑制膜的树脂，没有特别限定，是溶解在有机溶剂中的高分子化合物，优选毒性小的物质。
作为构成本发明的细胞增殖抑制膜的树脂，可以举出，聚丁二烯、聚异戊二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物等共轭二烯类高分子；聚ε-己内酯；聚氨酯；乙酸纤维素、赛璐珞、硝酸纤维素、乙酰纤维素、赛璐玢(セロフアン)等纤维素类高分子；聚酰胺6、聚酰胺66、聚酰胺610、聚酰胺612、聚酰胺12、聚酰胺46等聚酰胺类高分子；聚四氟乙烯、聚三氟乙烯、全氟乙烯-丙烯共聚物等氟类高分子；聚苯乙烯、苯乙烯-乙烯-丙烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、氯化聚乙烯-丙烯腈-苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸酯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、丙烯酸酯-丙烯腈-苯乙烯共聚物等苯乙烯类高分子；聚乙烯、氯化聚乙烯、乙烯-α-烯烃共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-氯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯、烯烃-乙烯醇共聚物、聚甲基戊烯等烯烃类高分子；酚醛树脂、氨基树脂、尿素树脂、三聚氰胺树脂、苯并胍胺树脂等甲醛类高分子；聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯类高分子；环氧树脂；聚(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸酯-醋酸乙烯共聚物等(甲基)丙烯酸类高分子；降冰片烯类树脂；硅树脂；聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙二醇酸等羟基羧酸的聚合物等。
这些可以单独使用，或者也可以组合二种或二种以上使用。
作为构成本发明的细胞增殖抑制膜的树脂，可以使用非生物降解性树脂和生物降解性树脂中的任意一种，但从在生物体内长时间持续抑制细胞增殖的作用的观点看，优选由在生物体内难以分解的非生物降解性树脂形成。
其中，由于可以得到具有优异的抑制细胞增殖作用的细胞增殖抑制膜，因此，特别优选使用共轭二烯类高分子、苯乙烯类高分子或聚氨酯。
另外，还可以在构成本发明的细胞增殖抑制膜的树脂中添加亲水亲油性物质。
作为添加的亲水亲油性物质，可以举出，聚乙烯醇/聚丙烯醇嵌段共聚物；以丙烯酰胺聚合物作为主链骨架并且同时具有作为疏水性侧链的十二烷基和作为亲水性侧链的乳糖基或羧基的亲水亲油性树脂；肝素或葡聚糖硫酸、核酸(DNA或RNA)等阴离子性高分子和长链烷基铵盐的离子络合物；以明胶、胶原、白蛋白等水溶性蛋白质作为亲水性基团的亲水亲油性树脂；聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚ε-己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚苹果酸-聚苹果酸烷基酯嵌段共聚物等亲水亲油性树脂等。
本发明的细胞增殖抑制膜由于即使不添加生理活性物质也显示抑制细胞增殖的作用，因此，从避免副作用的观点看，优选不添加具有抑制细胞增殖作用的生理活性物质。但是，为了获得更强的抑制细胞增殖的作用，还可以添加具有抑制细胞增殖作用的生理活性物质。此时，由于用比以往少的添加量就可以获得充分的抑制细胞增殖的作用，因此可以降低由生理活性物质引起的副作用。
对于本发明的抑制细胞增殖的膜的制备方法，没有特别限定，可以举出，例如，将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面产生结露，并蒸发由该结露产生的微小水滴的方法。
更加具体地，是(1)将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，通过吹入高湿度的空气使该有机溶剂慢慢蒸发，同时在该流延液表面产生结露，并蒸发由该结露产生的微小水滴的方法；或(2)将树脂的有机溶剂溶液在相对湿度为50～90％的大气下流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面产生结露，并蒸发由该结露产生的微小水滴的方法。按照这些方法，可以比较容易地获得具有多孔结构的细胞增殖抑制膜，所述多孔结构是蜂窝状结构、具有期望的孔径、并且由孔径均一性高的孔构成。
上述方法具有的特征是，将由结露产生的水滴利用在铸模中。通过将水滴利用在铸模中，可以得到具有连续性多孔结构的膜。
按照这些方法制作本发明的细胞增殖抑制膜时，由于必须在流延液表面上形成微小的水滴粒子，因此，使用的有机溶剂优选非水溶性的。
作为使用的有机溶剂，可以举出，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；正戊烷、正己烷、正庚烷等饱和烃类溶剂；环戊烷、环己烷等脂环式烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；二乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二硫化碳等。
这些有机溶剂可以单独使用一种，或者也可以作为组合了这些溶剂的混合溶剂使用。
溶解在有机溶剂中的树脂的浓度，优选0.01～10重量％，更加优选0.05～5重量％。树脂浓度低于0.01重量％时，得到的膜的力学强度不足，不优选。另外，树脂浓度为10重量％以上时，担心不能获得期望的多孔结构。
按照上述方法制作具有多孔结构的膜时，优选在树脂中添加上述亲水亲油性物质。其中，优选添加对水的溶解性低，并且对有机溶剂可溶的下述所示的亲水亲油性树脂(以下，称为“Cap树脂”)。
[化学式1]
(上述式中，m、n分别表示任意的自然数)。
由于通过添加这样的亲水亲油性物质可以抑制水滴的融合而进行稳定化，因此，可以得到孔径均一性进一步提高的具有多孔结构的膜。添加亲水亲油性物质的量，优选以树脂∶亲水亲油性物质的重量比计为99∶1～50∶50。
作为流延上述树脂的有机溶剂溶液的基板，可以举出，玻璃基板、金属基板、硅基板等无机基板；由聚丙烯、聚乙烯、聚醚酮等高分子构成的有机基板；由水、液体石蜡、液状聚醚等液状物质构成的液状基板等。
孔的孔径可以通过如下方法来控制：调节流延的液体的树脂浓度和液体量并提供给玻璃皿等支持层，并通过控制氛围气体或吹入的空气的温度和/或湿度和吹入的空气的流量、或通过控制溶剂的蒸发速度和/或结露速度来进行控制。
吹入到流延液上的高湿度空气只要是可以使空气中的水分在流延液表面结露的湿度即可，但优选相对湿度为20～100％，更加优选30～80％。另外，并不限定于空气，还可以使用氮气、氩气等非活性气体。
吹入到流延液上的高湿度空气的流量只要是可以使空气中的水分在流延液表面结露，并可以使流延时使用的溶剂蒸发的流量即可，例如，在直径10cm的玻璃皿上制作膜时，优选1～5L/min。
吹入高湿度空气的时间为，使流延时使用的溶剂蒸发直到形成膜的时间，通常为1～60分钟。
吹入高湿度空气时的氛围气的温度只要是可以蒸发流延时使用的溶剂的温度即可，期望为5～80℃的温度。
在本发明中，除了直接使用如上述制造的具有多孔结构的膜以外，还可以使用通过拉伸该膜而得到的拉伸膜。
膜的拉伸方法没有特别限定，例如，可以通过把持具有多孔结构的膜的2个以上的端部，在伸长方向拉伸来进行。另外，拉伸可以是单轴拉伸、双轴拉伸或三轴拉伸。在本发明中，拉伸方向的伸长率没有特别限定，但优选1.1～10倍的范围内。
另外，在本发明中，拉伸还可以如后面所述，通过将本发明的细胞增殖抑制膜包覆在医疗用具基体材料上，并使该医疗用具基体材料扩张来进行。即，通过使被本发明的细胞增殖抑制膜包覆的医疗用具基体材料扩张，可以得到拉伸的细胞增殖抑制膜。
2)抑制细胞增殖的方法
本发明的抑制细胞增殖的方法的特征是，通过使细胞接触膜的表面部，抑制在该接触部分细胞的增殖，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构。
作为接触的膜，优选使用作为上述的细胞增殖抑制膜的优选的膜。
3)医疗用具
本发明的医疗用具的特征是，该医疗用具是用膜包覆医疗用具基体材料的全部或部分表面而形成的，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构。
这里，所谓的医疗用具基体材料，是通过包覆膜而可以作为医疗用具使用的基体材料，可以是单体也可以是作为医疗用具使用的基体材料。
另外，作为用于包覆的膜，优选使用上述的细胞增殖抑制膜。
本发明的医疗用具由于是包覆了对癌细胞或肿瘤细胞显示细胞增殖抑制作用的膜而形成的，因此，在该膜的接触部分，可以抑制癌细胞的发展。另外，由于可以不必使用抗癌剂等生理活性物质而发挥该细胞增殖抑制作用，因此可以避免由生理活性物质带来的副作用。
作为本发明的医疗用具，可以举出，例如，支架、导管、医用管等，优选支架，特别优选留置在由癌细胞或肿瘤细胞引起狭窄或闭塞的体内管腔中的支架。作为这样的支架，可以举出，尿管支架、胆管支架、呼吸道支架、食道支架、大肠支架等，其中，特别优选留置在胆管、食道、十二指肠、大肠等消化系统体内管腔中的消化系统支架。
在上述医疗用具基体材料上包覆膜的方法没有特别限定，与本发明的制作细胞增殖抑制膜的方法同样，优选在制作膜之后，包覆在医疗用具基体材料上。此时，虽然只使制作的膜与医疗用具基体材料的表面接触就可以得到粘接力，但根据需要，还可以使用粘合剂、采用溶剂的熔合、采用热的熔合等方法。
作为在医疗用具基体材料上包覆膜的其他的方法，可以举出，以医疗用具基体材料作为基板，使用上述的方法在医疗用具基体材料上形成膜的方法。
4)消化系统支架
本发明的消化系统支架是在支架基体材料上包覆膜而形成的，所述膜包含树脂并具有由贯通孔形成的多孔结构，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm、孔径的变动系数为30％以下。
用于包覆的膜是在上述细胞增殖抑制膜中还具有特定结构的膜。具体地，是由贯通孔形成多孔结构的、包含树脂的膜，所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm，优选0.5～10μm，孔径的变动系数为30％以下，优选20％以下。另外，该膜的多孔结构特别优选上述的蜂窝状结构。
通常，消化酶的大小为1×10-4μm～10-3μm，癌细胞(肿瘤细胞)的大小为20～几百μm左右。与此相对应，如上所述，本发明使用的膜是通过贯通孔形成多孔结构的、包含树脂的膜，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm、孔径的变动系数为30％以下。因此，具有消化酶可以透过而癌细胞(肿瘤细胞)不能透过的功能。具有多孔结构的孔的平均孔径不足0.1μm时，担心消化液和消化酶难以透过，超过20μm时，担心使癌细胞(肿瘤细胞)透过。另外，构成多孔结构的孔的孔径变动系数超过30％时，即使平均孔径为规定的值，也有可能使癌细胞(肿瘤细胞)透过。
上述多孔结构优选相邻的孔之间在膜内部连通的连续性多孔结构。如果是这样的结构，由于可以降低消化液透过膜时的流路阻抗，因此，与具有相邻的孔之间不相连通的多孔结构的膜相比，可以在低的压力下使消化液透过。另外，即使是如胰液那样的在低压下分泌的消化液，也可以高效地透过膜。
作为制作本发明使用的膜的方法，优选使用与上述本发明的细胞增殖抑制膜项中叙述的制作细胞增殖抑制膜的方法同样的方法。
本发明使用的支架基体材料可以是当用膜包覆是可以作为支架使用的基体材料，也可以是单独作为支架使用的基体材料。
支架基体材料的形状只要是管状体即可，没有特别限定，通常是由线状体或带状体连接成网状形成环壁的管状体。
由线状体构成支架基体材料时的线径优选0.05～1mm。另外，由带状体构成支架基体材料时，其宽度优选0.1～10mm，厚度优选0.05～5mm。
作为该支架基体材料的管状体的大小虽然根据留置的体内管腔的大小而不同，但通常外径为2～30mm，内径为1～29mm，长度为5～200mm。特别是，用于构成胆管支架时，优选外径为5～20mm，内径为4～19mm，长度为10～100mm。
作为支架基体材料的材料，可以使用合成树脂或金属。合成树脂使用具有某种程度的硬度和弹性的树脂，优选使用适合生物体的树脂。具体地，为聚烯烃、聚酯、氟树脂等。作为聚烯烃，可以举出，例如，聚乙烯、聚丙烯，作为聚酯，可以举出，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯，作为氟树脂，可以举出，聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯·四氟乙烯共聚物(ETFE)等。另外，作为金属，可以使用镍钛(Ni-Ti)合金这样的超弹性合金、不锈钢、钽、钛、钴铬合金等，但特别优选超弹性合金。
其中，特别优选使用49～53原子％Ni的Ni-Ti合金。另外，通过由0.01～10.0％其他原子取代Ti-Ni合金中部分原子而得到Ti-Ni-X合金(X＝Co、Fe、Mn、Cr、V、Al、Nb、W、B等)、或者通过由0.01～30.0％其他原子取代Ti-Ni-X合金中部分原子而得到Ti-Ni-X合金(X＝Cu、Pb、Zr等)，并选择冷却加工率和/或最终热处理的条件，可以适当改变超弹性合金的机械特性。
支架基体材料的成型，可以通过例如，激光加工(例如，YAG激光)、放电加工、化学蚀刻、切削加工等对导管进行加工来进行。
优选在支架基体材料中设置X射线标识器(マ一カ一)，用来在留置于体内管腔中时通过X射线透视确认位置。X射线标识器由X射线造影性材料(不透过X射线的材料)形成。由此，可以在X射线造影下把握支架基体材料的位置。
作为不透过X射线的材料，例如，金、铂、铂铱合金、白金、银、不锈钢、或它们的合金等X射线造影性金属是合适的。另外，X射线标识器也可以是含有X射线造影物质粉末的树脂成型物。作为X射线造影物质粉末，可以使用硫酸钡、次碳酸铋、钨粉末、上述金属粉末等。
本发明的消化系统支架的特征是，在支架基体材料上包覆上述膜而形成。在本发明的消化系统支架中，可以在支架基体材料的至少一部分上包覆上述膜，另外，可以用膜包覆支架基体材料的环壁的外周面、内周面中的任意一面，也可以包覆两者。
由于本发明的消化系统支架是在支架基体材料上包覆上述膜而形成的，因此，不仅在该膜的接触部分发挥抑制细胞增殖的作用，而且支架的环壁还具有使消化液和其中含有的消化酶透过而不使癌细胞(肿瘤细胞)透过的功能。因此，将本发明的消化系统支架留置在消化系统管腔中时，不仅可以防止癌细胞超过消化系统支架的环壁成长而产生的体内管腔的狭窄，而且不会妨碍消化液和消化酶的流动。
将上述膜包覆在支架基体材料上的方法，没有特别限定，可以仅仅卷绕在支架基体材料上，也可以根据需要使用粘合剂、采用溶剂进行熔合、采用热进行熔合等方法。
为了将本发明的消化体系支架留置在消化系统体内管腔中，可以使用与现有的支架同样的方法。例如，当支架基体材料由超弹性合金等富有弹性的材料构成时，可以举出，以使支架环壁收缩的状态插入到输送导管中并送到留置的位置，然后，将支架从输送导管中放出，使支架的环壁扩张而留置的方法。另外，当支架基体材料由不锈钢等缺乏弹性的材料构成时，将支架外嵌在气球导管的气囊上，并送到留置的位置，然后通过使气囊扩张，从而使支架的环壁扩张而留置的方法。另外，使支架留置在消化系统体内管腔中时，虽然通常是使支架基体材料扩张，但也可以利用该支架基体材料的扩张来进行包覆的膜的拉伸。
本发明的消化系统支架可以留置在例如，胆管、食道、十二指肠、大肠等消化系统体内管腔中的任何一个之中，特别是留置在胆管中时，优选作为支架环壁通常到达胰液出口时的胆管支架使用。
通过使用本发明的消化系统支架作为胆管支架，在胆管留置时，即使支架到达胰液出口，也不会妨碍胰液以及其中含有的胰蛋白酶、脂肪酶等消化酶的流通，从而可以防止胰腺炎等的发病。
实施例
接着，通过实施例和比较例更加具体地说明本发明，但本发明不受以下的实施例的限定。
另外，使用的细胞株及其培养条件如下。
1)细胞株
细胞株A：人胆囊癌细胞株NOZ(Cell number：JCRB 1033)
细胞株B：人恶性胆囊癌细胞株OCUG-1(Cell number：JCR B0191)
任何一种，都使用从卫生科学研究资源库(Health Science ResearchResources Bank)购入的细胞株。
2)培养条件
上述细胞株A(NOZ)在含有胎牛血清(10％FBS)和2mM的L-谷氨酸钠的William’s E培养基中在37℃、5％CO2下进行培养。
上述细胞株B(OCUG-1)在含有10％FBS和0.5mM丙酮酸的Dulbecco’smodified Eagle’s培养基中在37℃、5％CO2下进行培养。
用24孔板(Falcon 3047)以每孔约1×104个细胞进行平板培养(孵育1晚)，作为结果，在第二天得到约80％的汇合。
上述Dulbecco’s modified Eagle’s培养基使用从インビトロゲン公司(Invitrogen Corporation)购入的产品，William’s E培养基、L-谷氨酸钠以及丙酮酸使用从アイシ一エヌ公司(ICN Bioscience)购入的产品。
(用于细胞增殖抑制作用评价试验的膜的制作)
(实施例1)
将聚ε-己内酯(粘均分子量：70000，和光纯药公司制造)和Cap树脂(重均分子量：62000，数均分子量：21000)以10∶1的重量比溶解在氯仿中，并将6ml得到的溶液(树脂浓度：0.27重量％)同样地展开在直径10cm的玻璃皿上。
接着，在23.0℃、相对湿度40％的氛围气下，将相对湿度为70％的高湿度空气以2L/min的流量对玻璃皿上的液面吹1分钟，由此得到膜厚度为1～2μm的膜A。使用光学显微镜(BH2、奥林巴斯(オリンパス)公司制造)以100倍的倍率观察膜A的结果，确认到形成了蜂窝状的多孔结构。构成该多孔结构的孔的平均孔径为3.5μm，孔径的变动系数为9％。另外，平均孔径和孔径的变动系数是通过测定显微镜视野中(100μm×100μm)的所有孔的孔径求得的。
(实施例2、3)
实施例2是在24.0℃的氛围气下进行，实施例3是在25.0℃的氛围气下进行，除此以外，与实施例1同样地得到具有蜂窝状结构的多孔结构的膜B和C。
得到的膜B、C的膜厚度和构成多孔结构的孔的平均孔径、孔径的变化系数示于表1中。
(实施例4～6)
除了使用1，2-聚丁二烯(商品名：RB820，JSR公司制造)代替聚ε-己内酯作为树脂以外，分别与实施例1、2、3同样地得到膜D、E、F。
用光学显微镜观察得到的膜D～F的结果，确认形成了蜂窝状结构的多孔结构。膜D～F的膜厚度以及构成多孔结构的孔的平均孔径、孔径的变动系数示于表1。
(实施例7、8)
除了使用聚氨酯(商品名：ミラクトランE385，日本ミラクトラン公司制造)代替聚ε-己内酯作为树脂以外，分别与实施例1、2同样地得到膜G、H。
用光学显微镜观察得到的膜G、H的结果，确认形成了蜂窝状结构的多孔结构。膜G、H的膜厚度以及构成多孔结构的孔的平均孔径、孔径的变动系数示于表1。
(比较例1～3)
将实施例1使用的聚ε-己内酯/Cap树脂的氯仿溶液、实施例4～6使用的1，2-聚丁二烯/Cap树脂的氯仿溶液、以及实施例7、8使用的聚氨酯/Cap树脂的氯仿溶液各6ml分别展开在直径10cm的玻璃皿上，在23.0℃、相对湿度40％的氛围气下，不吹入高湿度空气地放置，使氯仿蒸发，由此，分别得到比较例1～3的膜I～K。用光学显微镜观察比较例1～3的膜I～K时，具有平膜结构(不是多孔结构)。比较例1～3的膜I～K的厚度示于表1。
[表1]
表1
| 树脂 | 膜 | 膜厚度 | 平均孔径 | 孔径的变动系数 | |
| 实施例1 | 聚ε-己内酯 | A | 1～2μm | 3.5μm | 9％ |
| 实施例2 | 聚ε-己内酯 | B | 2～3μm | 6.4μm | 11％ |
| 实施例3 | 聚ε-己内酯 | C | 3～4μm | 9.1μm | 15％ |
| 实施例4 | 1，2-聚丁二烯 | D | 3～4μm | 3.6μm | 7％ |
| 实施例5 | 1，2-聚丁二烯 | E | 4～5μm | 6.3μm | 9％ |
| 实施例6 | 1，2-聚丁二烯 | F | 8～10μm | 9.4μm | 9％ |
| 实施例7 | 聚氨酯 | G | 3～4μm | 4.1μm | 25％ |
| 实施例8 | 聚氨酯 | H | 6～7μm | 8.1μm | 26％ |
| 比较例1 | 聚ε-己内酯 | I | 1～2μm | - | - |
| 比较例2 | 1，2-聚丁二烯 | J | 2～3μm | - | - |
| 比较例3 | 聚氨酯 | K | 3～4μm | - | - |
(细胞增殖抑制作用评价试验)
将实施例1～8以及比较例1～3的膜A～K分别放在上述William’s E培养基和Dulbecco’s modified Eagle’s培养基中，并在各自的膜上接种上述细胞株A和B，在上述培养条件下进行培养。
(细胞增殖抑制活性的评价)
培养后，经过了规定天数的细胞用不含镁的Dulbecco’s磷酸缓冲液(大日本制药公司制造)洗净二次后，用赖特溶液(ライト液，血液染色用，和光纯药)染色10分钟。
用相位差显微镜(视野：100μm×100μm)观察染色的各细胞。观察的结果，将细胞连接面积不足视野面积的30％时评价为◎、细胞连接面积为视野面积的30％以上但不足50％时评价为○、细胞连接面积为视野面积的50％以上时评价为×。评价结果示于表2。
[表2]
表2
| 膜 | 细胞增殖抑制活性 | ||
| 细胞株A | 细胞株B | ||
| 实施例1 | A | ◎ | ◎ |
| 实施例2 | B | ○ | ○ |
| 实施例3 | C | ○ | ○ |
| 实施例4 | D | ◎ | ◎ |
| 实施例5 | E | ◎ | ◎ |
| 实施例6 | F | ○ | ○ |
| 实施例7 | G | ○ | ○ |
| 实施例8 | H | ○ | ○ |
| 比较例1 | I | × | × |
| 比较例2 | J | × | × |
| 比较例3 | K | × | × |
由表2可知，本发明的细胞增殖抑制膜对于细胞株A：人胆囊癌细胞株(NOZ)和细胞株B：人恶性胆囊癌细胞株(OCUG-1)具有优异的细胞增殖抑制活性。另外，分别将实施例1～3、实施例4～6进行比较时，可知平均孔径越小的细胞增殖抑制活性越高。
另一方面，使用不具有多孔结构的比较例1～3时，完全没有确认到细胞增殖抑制活性。
(消化酶/细胞透过试验中使用的膜的制作)
(实施例9)
将1，2-聚丁二烯(商品名：RB820，JSR公司制造)和具有上述化学式1所示的重复单元的Cap树脂(重均分子量：62000，数均分子量：21000)以10∶1的重量比溶解在氯仿中，并将6ml得到的溶液(树脂浓度：0.27重量％)同样地展开在直径10cm的玻璃皿上。接着，在23.0℃、相对湿度40％的氛围气下，将相对湿度为70％的高湿度空气以2L/min的流量对玻璃皿上的液面吹1分钟，由此得到膜厚度为3～4μm的膜L。
使用光学显微镜(BH2、奥林巴斯公司制造)以100倍的倍率观察膜L时，确认形成了由贯通孔形成的蜂窝状结构的多孔结构，构成该多孔结构的贯通孔的平均孔径为3.6μm，孔径的变动系数为7％。
(实施例10、11)
实施例10是在24.0℃的氛围气下进行，实施例11是在25.0℃的氛围气下进行，除此以外，与实施例9同样地，得到具有由贯通孔形成的蜂窝状结构的多孔结构的膜M和N。得到的膜M、N的膜厚度和构成多孔结构的贯通孔的平均孔径、孔径的变化系数示于表3中。
(实施例12～14)
除了使用聚氨酯(商品名：ミラクトランE385，日本ミラクトラン公司制造)代替1，2-聚丁二烯作为树脂以外，分别与实施例9～11同样地得到膜O、P、Q。用光学显微镜观察得到的膜O～Q时，确认形成了蜂窝状结构的多孔结构。膜O～Q的膜厚度以及构成多孔结构的贯通孔的平均孔径、孔径的变动系数示于表3。
(比较例4、5)
将实施例9使用的1，2-聚丁二烯/Cap树脂的氯仿溶液、以及实施例12使用的聚氨酯/Cap树脂的氯仿溶液各6ml分别展开在直径10cm的玻璃皿上。在23.0℃、相对湿度40％的氛围气下，不吹入高湿度空气地放置，使氯仿蒸发，由此，分别得到比较例4、5的膜R、S。用光学显微镜观察膜R、S时，具有平膜结构(不是多孔结构)。膜R、S的厚度示于表3。
(参考例1)
除了将实施例9使用的1，2-聚丁二烯/Cap树脂的氯仿溶液在23.0℃的氛围气下将相对湿度为70％的高湿度空气以2L/min的流量对玻璃皿上的液面吹1分钟变更为在28.0℃的氛围气下将相对湿度为70％的高湿度空气以5L/min的流量对玻璃皿上的液面吹1分钟以外，与实施例9同样操作，得到参考例1的膜T。膜T的厚度以及构成多孔结构的贯通孔的平均孔径、孔径的变动系数示于表3。
(参考例2)
除了将聚氨酯树脂和Cap树脂以10∶1的重量比溶解在氯仿中，并将10ml得到的溶液(树脂浓度：0.27重量％)同样地展开在直径10cm的玻璃皿上来代替实施例12～14中使用的聚氨酯树脂和Cap树脂以10∶1的重量比溶解在氯仿中，并将6ml得到的溶液(树脂浓度：0.27重量％)同样地展开在直径10cm的玻璃皿上以外，与实施例12同样地，得到参考例2的膜U。
膜U的厚度以及构成多孔结构的贯通孔的平均孔径、孔径的变动系数示于表3。
[表3]
表3
| 树脂 | 膜 | 膜厚度 | 平均孔径 | 孔径的变动系数 | |
| 实施例9 | 1，2-聚丁二烯 | L | 3～4μm | 3.6μm | 7％ |
| 实施例10 | 1，2-聚丁二烯 | M | 4～5μm | 6.3μm | 9％ |
| 实施例11 | 1，2-聚丁二烯 | N | 8～10μm | 9.4μm | 9％ |
| 实施例12 | 聚氨酯 | O | 3～4μm | 4.1μm | 25％ |
| 实施例13 | 聚氨酯 | P | 6～7μm | 8.1μm | 26％ |
| 实施例14 | 聚氨酯 | Q | 10～12μm | 12.4μm | 27％ |
| 比较例4 | 1，2-聚丁二烯 | R | 2～3μm | - | - |
| 比较例5 | 聚氨酯 | S | 3～4μm | - | - |
| 参考例1 | 1，2-聚丁二烯 | T | 1～2μm | 27.5μm | 20％ |
| 参考例2 | 聚氨酯 | U | 15～30μm | 18.5μm | 38％ |
(消化酶/细胞透过试验)
1)试验液的制备
(1)消化酶试验液
将粉末状的胰蛋白酶加入到磷酸缓冲生理盐水(PBS)中，制备25g/L的胰蛋白酶PBS溶液，作为胰蛋白酶的试验液。同样地，使用粉末状的脂肪酶，制备25g/L的脂肪酶PBS溶液，作为脂肪酶的试验液。
(2)癌细胞试验液
在上述培养条件下培养上述细胞株A(NOZ)，将得到的NOZ加入到PBS中，制备浓度为1×106[个/ml]并含有NOZ的细胞悬浮液，作为NOZ的试验液。
在上述培养条件下培养上述细胞株B(OCUG-1)，将得到的OCUG-1加入到PBS中，制备浓度为1×106[个/ml]并含有OCUG-1的细胞悬浮液，作为OCUG-1的试验液。
2)透过试验
将实施例9～14、比较例4、5以及参考例1、2制作的膜L～U分别安装在直径10mm的过滤容器中，从上部以0.5[ml/min]的速度滴下上述各试验液。从滴下开始10分钟后。回收透过膜的液体，分别得到10ml的透过液。但是，在膜R、S中，由于所有的试验液都不透过膜，因此没有得到透过液。
3)消化酶透过量测定
液体中的消化酶量的测定是使用紫外可见分光光度计(JASCO制造，V-530)，按照如下方法进行的。
首先，将透过膜之前的胰蛋白酶、脂肪酶的试验液(浓度：25g/L)分别用PBS稀释至100倍，制成0.25g/L的浓度，将其定为换算浓度0.01Co。同样地，制备具有0.009Co、0.007Co、0.005Co、0.004Co的换算浓度的胰蛋白酶、脂肪酶的溶液，测定它们的吸收强度(胰蛋白酶：278nm，脂肪酶：274nm)，制作换算浓度-吸收强度的标准曲线。另外，在0.01Co的浓度时，胰蛋白酶溶液的吸收强度为0.23Abs，脂肪酶溶液的吸收强度为0.14Abs。
接着，分别用PBS将透过膜L～Q以及T、U的胰蛋白酶试验液的透过液、脂肪酶试验液的透过液稀释至100倍，测定它们的吸收强度。然后，通过标准曲线将得到的吸收强度换算成换算浓度，求出透过率[透过液浓度/透过前试验液浓度×100(％)]。结果示于表4。
[表4]
表4
| 膜 | 使用溶液 | 透过液吸收强度 | 换算浓度 | 透过率 |
| [Abs] | [Co] | [％] | ||
| L | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| M | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| N | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| O | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| P | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| Q | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| R | 胰蛋白酶 | 不透过 | - | 0 |
| 脂肪酶 | 不透过 | - | 0 | |
| S | 胰蛋白酶脂肪酶 | 不透过不透过 | -- | 00 |
| T | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
| U | 胰蛋白酶脂肪酶 | 0.230.14 | 0.010.01 | 100100 |
如表4所示，可以确认，膜L～Q以及T、U可以使胰蛋白酶和脂肪酶完全透过。
4)癌细胞透过量测定
使用血细胞计数器对透过膜L～Q以及T、U的NOZ试验液的透过液、OCUG-1试验液的透过液计测细胞浓度。其结果示于表5。
[表5]
表4
| 膜 | 使用液体 | 透过液中细胞浓度 |
| [个/ml] | ||
| L | NOZOCUG-1 | 00 |
| M | NOZOCUG-1 | 00 |
| N | NOZOCUG-1 | 00 |
| O | NOZOCUG-1 | 00 |
| P | NOZOCUG-1 | 00 |
| Q | NOZOCUG-1 | 00 |
| R | NOZOCUG-1 | 不透过不透过 |
| S | NOZOCUG-1 | 不透过不透过 |
| T | NOZOCUG-1 | 0.3×106[个/ml]0.2×106[个/ml] |
| U | NOZOCUG-1 | 0.1×106[个/ml]0.1×106[个/ml] |
如表5所示，膜L～Q不使NOZ和OCUG-1透过。另一方面，可以确认，膜T、U使NOZ和OCUG-1透过。因此，在消化系统支架中，为了赋予不使癌细胞透过而使消化酶透过的功能，可以说，用通过贯通孔形成多孔结构的、包含树脂的膜包覆支架基体材料是必要的，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm，孔径的变动系数为30％以下。
工业实用性
按照本发明，可以提供：(1)不使用生理活性物质也可以显示优异的细胞增殖抑制作用的、适合于构成医疗用具的细胞增殖抑制膜、(2)使用了本发明的细胞增殖抑制膜的细胞增殖抑制方法、(3)在医疗用具基体材料上包覆本发明的细胞增殖抑制膜而形成的医疗用具、以及(4)确保消化系统体内管腔，并可以使消化液以及其中含有的消化酶透过，但不使癌细胞透过的消化系统支架。
Claims (19)
1.细胞增殖抑制膜，该膜包含树脂、并且至少在膜表面部形成了多孔结构。
2.权利要求1所述的细胞增殖抑制膜，其中，上述多孔结构为蜂窝状结构。
3.权利要求1所述的细胞增殖抑制膜，其中，构成上述多孔结构的孔的平均孔径为0.1～100μm。
4.权利要求1所述的细胞增殖抑制膜，其中，构成上述多孔结构的孔的孔径变动系数为30％以下。
5.权利要求1所述的细胞增殖抑制膜，其中，其是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
6.抑制细胞增殖的方法，其中，通过使细胞接触膜的表面部，抑制在该接触区域的细胞的增殖，其中所述膜包含树脂并且至少在表面部形成了多孔结构。
7.权利要求6所述的抑制细胞增殖的方法，其中，上述膜的多孔结构为蜂窝状结构。
8.权利要求6所述的抑制细胞增殖的方法，其中，构成上述膜的多孔结构的孔的平均孔径为0.1～100μm。
9.权利要求6所述的抑制细胞增殖的方法，其中，构成上述膜的多孔结构的孔的孔径变动系数为30％以下。
10.权利要求6所述的抑制细胞增殖的方法，其中，上述膜是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
11.医疗用具，该医疗用具是用膜包覆医疗用具基体材料的全部或一部分表面而形成的，其中所述膜包含树脂、并且至少在表面部形成了多孔结构。
12.权利要求11所述的医疗用具，其中，上述膜的多孔结构为蜂窝状结构。
13.权利要求11所述的医疗用具，其中，构成上述膜的多孔结构的孔的平均孔径为0.1～100μm。
14.权利要求11所述的医疗用具，其中，构成上述膜的多孔结构的孔的孔径变动系数为30％以下。
15.权利要求11所述的医疗用具，其中，上述膜是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
16.消化系统支架，其中，该支架是在支架基体材料上包覆膜而形成的，所述膜包含树脂并具有由贯通孔形成的多孔结构，其中所述贯通孔的平均孔径为0.1～20μm、孔径的变动系数为30％以下。
17.权利要求16所述的消化系统支架，其中，上述膜的多孔结构为蜂窝状结构。
18.权利要求16所述的消化系统支架，其中，上述膜是通过将树脂的有机溶剂溶液流延到基板上，在使该有机溶剂蒸发的同时，在该流延液表面结露，并通过蒸发由该结露产生的微小水滴而获得的膜或其拉伸膜。
19.权利要求16所述的消化系统支架，该支架是胆管支架。
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