CN1905858A - 组合物和输递系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在非活性基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以利于使用的一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻/咽喉粘膜上具有活性的组分。本发明也涉及在人、非人哺乳动物或其它动物鼻或咽喉粘膜上在原位的一段时间里控制释放活性组分的组合物的制备方法，包括以下步骤：将对鼻/咽喉粘膜具有活性的至少一种组分微囊包封于多层微粒内或多层微粒的层表面；将该组分分布于合适的基底材料中，所述的基底材料可向活性部位输送微球基底，例如将该组分悬浮在液体基底中或分布在可溶的固体基底中。本发明还涉及将活性组分对人、非人哺乳动物或其它动物受试者的鼻或咽喉给药以达到在粘膜在原位上的一段时间里控释的方法，包括以微粒直接朝向受试者粘膜上所需部位的方式对受试者给予组合物的步骤。本发明还涉及组合物或活性微粒在活性组分逐渐释放上的应用。本发明还涉及一种新型的活性微粒。

Description

组合物和输递系统

本发明涉及用于活性组分在原位向人或动物对象的鼻或咽喉粘膜上的位点输递的组合物。本发明还涉及制备这种组合物的方法及在合适的输递系统中的这种组合物。本发明特别涉及用作鼻或咽喉喷雾剂的可气溶胶化组合物，涉及这种可气溶胶化组合物的制备方法，并涉及作为可气溶胶化喷雾剂的在合适输递系统中的这种组合物。

已知活性组分(例如药物等)可通过各种输递系统向鼻或咽喉粘膜上的活性部位给药。这些包括通过吞咽、漱口或冲洗等经口给药用的在溶液或液体悬浮液中的活性组分；在可溶性固体载体中，如锭剂、糖锭等中的活性组分；和在鼻或咽喉喷雾用的可气溶胶化形式的溶液或混悬液中的活性组分。本发明在提供适用于可气溶胶化输递的制剂上特别有效，并给出了鼻或咽喉喷雾剂的实施例。但是，必须理解，本发明并不限于可气溶胶化的输递系统，可以设想为任何其它输递系统，例如基于在液体中的溶液或混悬液，或在固体可溶性载体形式中的活性组分。

采用对鼻或咽喉粘膜喷雾以输递活性组分的一般原理已完全确立。喷雾剂可提供将受控制的有效量活性组分对受治疗者鼻或咽喉的所需部位进行输递的有效途径，特别产生所需的生理或药理效应。这样的活性组分可包括例如减充血剂、呼吸清新剂和除臭剂、润滑剂、抗菌和消毒组合物、抗组胺药、抗炎组合物、镇痛剂，及在原位治疗与粘膜有关的特殊病症的药物，及经粘膜吸收在别处发挥活性效应的药物。

特别是，咽喉喷雾剂被认为是一种旨在减轻受治疗者打鼾影响的组合物的输递工具。这样的组合物主要是想用来解决打鼾的社会影响。即，它们特别是用来减弱打鼾的噪音，减轻它的影响，特别是旁人的感觉，而不是治疗这样的潜在病症。组合物制备包括一种或几种用来保持鼻和咽喉软组织和粘膜湿润和润滑的润滑剂活性组分，从而减轻打鼾伴有的噪音，特别是发生于咽喉软组织的打鼾所伴有的噪音。

为此目的，有各种已知的制剂。典型地包括各种活性天然油的混合物，它被设计用来喷雾到咽喉后壁的粘膜上，从而对咽喉软组织提供润滑和/湿润作用。还有主要针对减轻鼻打鼾所致噪音的组合物，以鼻喷雾剂的形式施用于鼻粘膜，虽然它们的效力可能较弱，特别对于至少部分起因于鼻充血的鼻打鼾。除了保持粘膜湿度外，组合物还可有其它作用，例如包括具有减充血剂性质的活性组分。

这样的组合物其有效性，特别是一段时间里的有效性可能有限。问题的实质是希望它们能解决持久的时间(最佳为过夜)后活性仍持续的问题。但是，由于活性组分通过例如蒸发、分泌鼻粘液、唾液等作用迅速地从所需部位丢失，因此事实上向鼻或咽喉粘膜上喷雾润滑剂的效应好像更短。

为了限制此问题，需要一种方法将活性组分稳定在粘膜原位，这导致在一些现行的喷雾组合物使用脂质体技术来更有效地结合活性组分。即使如此，仍存在这些组分的活性随着时间的延长而明显降低的倾向，因此喷雾剂提供的有效时间实际上远远短于整夜睡眠的时间。

本发明的一个目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)减轻上述现有技术系统某些或全部不利方面的供鼻或颊施用的可气溶胶化的组合物。

本发明一个特别的目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)依赖已知和/或新活性组分，将活性组分持续稳定于鼻或咽喉粘膜原位的可气溶胶化组合物。

本发明一个特别的目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)依赖已知和/或新活性组分，确保活性组分的活性在延长的时间里持续、特别是整夜保持适当的活性水平的可气溶胶化组合物。

本发明一个更特别的目的是提供这种组合物的输递系统，特别是(但不限于)可气溶胶化组合物的鼻或咽喉喷雾输递系统。

按照本发明最宽的方面，提供一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以便在使用时的一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻/咽喉粘膜上具有活性的组分。

按照本发明，多层微粒分布在合适的基底中，例如，分别在充当将微粒向鼻/咽喉粘膜输递工具的液体基底中。基底可以无活性，或可以具有补充的或其它的活性。本发明的组合物特别适合用作以喷雾剂、摩丝(mousse)或浸液(drench)形式供鼻或颊施用的可气溶胶化组合物。这种情况下，组合物包括在合适的液体基底中的微孔微粒的混悬液。喷雾剂、浸液或摩丝理想地适合于向所需部位，如咽喉后壁粘膜或鼻粘膜上施用控制剂量，其中的活性组分保留在这些部位，缓慢释放。

在一个供选择的方案中，组合物包括直接经口或经鼻给药(如口服摄取、漱口、冲洗等)的在合适液体基底中的混悬液。在还有一个供选择的方案中，组合物包括将多层微粒分布在可溶性固体或凝胶基底中，特别适用于以例如锭剂、糖锭等形式口服给药，基底材料在口中溶解，释放微粒，使微粒定位于咽喉粘膜。

选择与鼻和/或咽喉粘膜有良好的粘附性，足够小到可气溶胶化，形成喷雾的多层微粒。多层的结构可使活性组分在所需的时段里缓慢释放，从而使该喷雾在一段时间里具有持续的活性，例如在持续4小时或更多小时里，理想的是6-12小时里提供可觉察得出的活性(如，为初始基线活性水平的至少50％)，以获得整夜有效。按照所需的输递方式决定微粒的大小和形状，例如形成可有效气溶胶化的液相混悬液，作为本发明的组合物。特别是，微粒一般包括球形颗粒或微球。颗粒大小为0.1-50μm，例如1-20μm似乎较佳。在优选的实施方案中，组合物中颗粒含量10-25％似乎在获得可气溶胶化液相混悬液的同时有最佳效应。

采用微粒以利于活性组分在一段时间里缓慢释放，并且发现其对鼻和/或咽喉粘膜有良好的附着力。最终结果是，活性组分被原位稳定于粘膜，然后在需要它们的部位稳定地释放。与依赖于诸如脂质体技术的常规喷雾剂相比，其在一段时间里活性的丧失明显减少，从而能在整夜有效所需的时间范围内保持合理的活性水平，例如有助于使夜间睡眠较少受到干扰。

虽然本发明不受任何特定理论的限制，但发明人认为附着效应特别由一般包含具有表面正电荷的极性结构的微粒而产生。当鼻或咽喉组织有带负电倾向时，对鼻或咽喉粘膜的附着特别有效。

颗粒是多层的，可根据所选择的活性组分而提供亲水性和亲脂性表面的混合物。这些表面结合各层中的活性组分，随着各层相继被鼻或口腔中的酶破坏而释放出该层中的活性组分，因而有利于缓慢释放。微粒特别包含用以下物质中的一种或几种(较佳为全部)配制成的多层结构，这些物质是：表面活性剂层(包括各种类型的表面活性剂，例如阴离子、非阴离子、阳离子、磷脂等，例如蔗糖酯和瓜耳胶氯化羟基丙基三铵(guar hydroxypropltrimonium chloride))；溶剂或极性介质，如水、甘油、PEG、山梨醇、乙二醇；活性包封材料，包括在极性层中的亲水性材料，如醇类或乙氧基化醇类、羧酸或脂肪酸盐、季铵衍生物、磺酸盐或硫酸盐等，可包括例如维生素(B、C)、类黄酮、18-β甘草亭酸及其衍生物、甘油、植物提取物、亲水性防腐剂、纤维素聚合物、透明质酸及其衍生物、α-羟基酸，等等；以及在表面活性剂层中的疏水性或亲脂性材料，如脂肪烃和芳香烃(所述的烃可任选地被卤代)、高级醇类、酮类等，包括例如维生素(A、E、D)、类胡萝卜素、植物油、精油、植物甾醇、亲脂性防腐剂、薄荷醇、沉香醇、桉叶油素，等等。

带正电荷的聚合物较佳选自：

在口服类型中：果胶、纤维素、透明质酸钠、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、聚山梨醇60；

在咽喉喷雾剂中：聚山梨醇60、纤维素、黄原胶、透明质酸钠、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、壳聚糖或季铵；

在鼻喷雾剂中：聚山梨醇60、纤维素、黄原胶、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、壳聚糖或季铵。

组合物优选包括：

溶剂                30-60％

湿润剂              8-14％

结构改进剂          0-2％

防腐剂              0-2％

酸度调节剂          0-1％

前述微粒            10-50％

在微粒是微球的优选实施方案中，这样的多层结构特别包括基本同心的球形表面。这些多层结构特别适合于吸附在微粒内的活性组分在控制的时间内受控制地释放。

因此，微粒较佳地包含表面活性剂层的多层结构，可将活性组分高度包封以保护活性组分并控制其缓慢释放。微粒的表面适于促进对人体皮肤的吸附，因此将颗粒固定在鼻和/或咽喉粘膜上，逐渐释放活性组分。微球的层被粘膜的酶和液体以一种特别有效的机制缓慢、在一段时间里逐渐分散，同时释放活性组分，从而实现了活性组分在原位缓慢释放。

合适的组合物包含30-50％表面活性剂、30-90％极性介质和1-50％包封的活性物质，包括合适的亲水性和疏水性物质。亲水性物质的包封率为0-45％，疏水性物质的包封率为0-20％。

微粒较佳包含10-70％溶剂、5-15％表面活性剂、0.1-10％湿润剂、0.1-3％润滑剂、0-2％芳香剂/香料、0-1％抗氧化剂、0.01-1％防腐剂。

如上所述的微粒在化妆品应用上已被广泛地开发。它们被发现有良好的皮肤吸附性，用以在所需部位固定颜色和光彩等，并增加化妆品在原位有效时间。迄今未见关于它们在人、非人哺乳动物或其它动物鼻或咽喉粘膜活性部位上以本发明的方式控制性结合以缓慢释放生理活性组分进行过描述。然而，按照本发明，发现它们在这样的应用上惊人地有效，由于微粒有效地结合于粘膜以确保很好地在原位输递，也由于它们理想地实现微囊包封活性组分受控制地缓慢释放。

微粒可从市场购得，如Spherulite(Capsulis SA)。颗粒大小为0.1-10μm。

微粒内可在其多层的表面上或表面之间吸附一种或几种或许在鼻和/或咽喉粘膜上具有活性的不同活性组分。在用于抑制打鼾生理效应的一个优选实施方案中，这些活性组分包括至少一种润滑和/或湿润粘膜的活性组分以方便呼吸并减少打鼾。然而，本发明并不限于具有此种活性的活性组分，还可包括具有其它活性的活性组分，如物理活性组分(增湿性、润滑性、清凉性等)或药理活性组分(如减充血、抗组胺、抗菌、抗炎、镇痛等)。

该优选实施方案中，活性组分包括或许润滑和/或湿润鼻和/或咽喉粘膜的一种或几种润滑剂/湿润剂。组合物特别是施用于鼻的，例如，是一种鼻喷雾组合物，活性组分包括一种或几种润滑剂/湿润剂以润滑和/或湿润鼻粘膜。或者，组合物是施用于颊部的，例如是咽喉喷雾组合物，其活性组分包括一种或几种润滑剂/湿润剂以润滑和/或湿润咽喉粘膜。

天然油等是特别优选的活性组分。例如，活性组分可包括选自以下物质的润滑剂和/或湿润剂油混合物：透明质酸或透明质酸钠、甘油、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、黄原胶、纤维素胶、氯化钠、橄榄(橄榄油)、向日葵(葵花油)、甜杏仁(甜杏仁油)、芝麻(芝麻油)、芦荟(Aloe vera)、巴巴多芦荟(Aloe barbadensis)，浆草(Euphorbium officinarum)，盐酸氧甲唑啉、乳酸过氧化物酶，以及它们的结合。

另外或可选择地，组合物还优选包括至少一种减充血剂作为活性组分，这是一种具有减轻呼吸道充血和/或限制呼吸道粘液继续产生的化学或药理学或其它效应的组分。特别是，这种外加的组分包括所选择的清除和/或限制鼻粘液进一步产生的鼻减充血剂。这种活性组分可以是天然油、药理活性合成制剂或其结合。合适的例子包括：透明质酸、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、法国百里香(Thymusvulgaris)，乳酸薄荷酯、欧薄荷(或任何其它薄荷衍生物或提取物)、薰衣草(Lavendula augustifolia)(或任何其它薰衣草属衍生物或提取物)、盐酸苯肾上腺素、伪麻黄碱、抗坏血酸(维生素C)、黄褥花果(Acerola)、皱叶酸模(Rumexcrispus)(黄色酸模)，蓝桉(Eucalyptus globules)(桉树油)、左去氧麻黄碱、盐酸氧甲唑啉、丙己君、盐酸赛洛唑啉、葡萄糖酸锌(Zincum Gluconicum)，薄荷醇、丁香酚、桉油酚、迷迭香油(迷迭香属)，香旱芹油(satureia hortensis)、野麝香草油(thymus serpyllum)，冷衫油(firtree oil)，薰衣草油(lavendulavera oil)，香茅油、肉桂油、山楂提取物(crataegus oxyacantha)、野玫瑰果提取物(rosa canina)，丝柏油(cupressus sempervirens)、葡萄籽油，以及它们的组合。

在一个实施方案中，组合物用于鼻施用，如前所述，加入鼻减充血剂和至少一种润滑剂和/或湿润剂。这种组合物是特别有效的。仅仅依赖于润滑剂和/或湿润剂的系统对于受试者有感染、刺激或变态反应性呼吸道充血情况的鼻打鼾将是完全无效的，这样的感染、刺激或变态反应性呼吸道充血似乎加重了鼻打鼾的讨厌效应。同样的原因，适用于鼻施用的组合物可能还包括具有抗组胺作用的活性组分。

微粒使成形的每层内吸附的活性组分固定在使用者的鼻或咽喉粘膜上，保护活性组分，使它们在原位缓慢释放，可能还有助于提供想得到的润滑效应。

组合物包括上述具有包封在其表面层上和分散在液体基底内的活性组分的多层微粒分散体，以便在施用时可气溶胶化。

液体基底可以是任何合适的基底，较佳为水性的，例如包含生理盐水或其它常用的等渗溶液。

还可为各种目的而提供包封在微粒中或分散在液体基底混悬液或溶液中的另外的活性或非活性组分。例如另外的活性组分还可包括对鼻和/或咽喉粘膜具有进一步所需物理或药理活性的组分，它们包括但不限于减充血剂、呼吸清新剂和除臭剂、润滑剂、抗菌和消毒组合物、抗组胺药、抗炎组合物、镇痛剂、及其它药物和非药物。还可在混悬液或溶液中加入其它组分，例如用于稳定液体基底或防腐的、平衡液体基底pH的、使液体基底接近等渗浓度的，等等。与前面所定义的活性组分同时存在的可有配方剂(formulating agent)，它们选自赋形剂、载体、支持物、粘合剂、稀释剂、填充剂、快释剂、助粘合剂、稳定剂、抗氧化剂、引发剂、促进剂、缓冲剂、硬化剂，等等。

按照本发明的再一个方面，在人、非人哺乳动物或其它动物鼻或咽喉粘膜上，在原位的一段时间里控制释放活性组分的组合物的制备方法包括以下步骤：

将对鼻/咽喉粘膜具有活性的至少一种组分微囊包封于多层微粒内或层表面；

将该组分分布于其作用为向活性部位输送微球的合适的惰性基底材料中，例如混悬在液体基底中或分布在可溶的固体基底中。

微囊包封方法是现有技术中已知的，特别是WO93/19735和WO95/18601，它们的内容引入本说明书作为参考。

首先必须制备Spherulites(球晶)。开始时一般遵照WO95/18601的方法，从合适的粘合材料、水性溶剂相和表面活性剂形成混合物。按照本发明的组合物实例，这典型地涉及将植物油与表面活性剂和甘油-水相混合。

混合过程在剪切下进行，选择合适的剪切速率对于球晶的最终形成是重要的。如WO95/18601所述，该方法先形成均质的层状液晶相，但是受剪切条件的适当控制，这些层形成如本发明所需要的球晶。

为了上面所述的其它性质，选择其它组分，例如表面活性剂、润滑剂等。组合物实例展示如下。例如，表面活性剂可以是聚山梨醇60、失水山梨糖醇硬脂酸酯、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、植物来源。聚山梨醇60和失水山梨糖醇硬脂酸酯也具有润滑剂功能。瓜耳胶氯化羟基丙基三铵是阳离子表面活性剂，赋予球晶正电荷。据信，这可以使球晶吸附并保留在粘膜上，使其在一段时间里控制释放。

球晶形成具有洋葱样结构的多层状小囊泡，它们是非常稳定、柔软和固体形状的。在粘膜原位，球晶一层层地被皮肤或粘膜酶逐渐崩解，从而包封的组分缓慢释放，可在喷雾它们的表面上起持久的润滑作用和持续提供其它活性。

制备方法的第二部分是将球晶掺入合适的基底中，例如分散在液体中形成喷雾剂、摩丝或浸液等。在一个实施方案中，基底包括在水性介质中的微球分散体，水性介质包括带有湿润剂、结构改进剂(texturant)和任选的其它稳定组分，如防腐剂、酸度调节剂等的纯水溶剂。例如，在提高的温度下，将结构改进剂如黄原胶、微晶纤维素加入水/甘油(湿润剂相)中，形成凝胶样介质。在低温下将球晶加入所得溶液并完全分散。可加入其它稳定组分。得到的是非常稳定的液体。

使用时，用合适的输递系统将该液体施用于粘膜，例如，向咽喉后壁喷雾。结构改进剂(如微晶纤维素)限制液体的流动，使其以起初的相粘附于施用部位。球晶上的正电荷使球晶本身更强地粘附于粘膜。然后，每一球晶的结构一层层地被酶在原位破坏，使包封的活性组分产生缓慢释放。

本发明的组合物较佳地被用作喷雾剂，特别是鼻或咽喉喷雾剂。本发明的方法特别包括制备喷雾组合物的方法，即制备大量颗粒在液体基底中的混悬液，将混悬液充填设计合适的喷雾配量器特别是鼻喷雾配量器，所述喷雾配量器包括一个含有如前所述组合物的基本储存容器和一个包含喷雾泵的喷雾输递系统，所述储存容器与所述喷雾输递系统流体态地连接，所述喷雾输递系统适合从储存容器吸取控制剂量，气溶胶化，并对受试者输递。

特别是，喷雾输递系统可包括一个剂量储液器，从容器的基本储液器计量和分配预定剂量的喷雾剂。合适的喷雾技术是人们熟悉的，与本发明并非特定地相关。

可选择地，本方法包括制备直接经口给药(例如摄取、漱口或冲洗)的微粒混悬液。可进一步选择地，本方法包括制备分布于可溶性固体或凝胶基底中的直接口服的组合物(例如糖锭或锭剂)的方法。

在一个特别优选的实施方案中，本发明包括如下具体步骤：

制备大量这种颗粒在液相中的混悬液；

从所述混悬液形成气溶胶喷雾。

本发明的还有一个方面，提供了将活性组分对人、非人哺乳动物或其它动物受试者的鼻或咽喉输递以达到粘膜在原位的一段时间里控制释放的方法，包括以下步骤：以微粒直接朝向受试者粘膜上所需部位的方式对受试者投用组合物。

活性组分可具有治疗效应，如显示药理活性或其它生理活性，或可具有非治疗效应，例如减轻打鼾等的社会效应。因此，在一种选择方案中，本发明将具有直接生理或药理活性的活性组分用来治疗特定的医学疾病，因此包括医疗或治疗方法。在另一种选择方案中，本发明包括施用具有非医用物理活性的活性组分，因而并非特定地是一种医疗或治疗方法。后者的一个特例中，活性组分包含一种润滑剂和/或湿润剂，用以润滑或湿润使用者的鼻或咽喉粘膜，使打鼾效应降至最低。因此，本方法并非治疗由于打鼾本身可能造成的任何潜在病症，而是减轻由此产生的噪音，从而使第三者解脱打鼾所伴随的反社交效应。

本发明的另一个方面，提供本发明的组合物或如前所述的活性微粒在活性组分逐渐释放上的应用。

本发明的另一个方面，提供如前所述的新型活性微粒。较佳的是，新型活性微粒包含减轻打鼾或呼吸暂停有效的活性组分。

图1例示适用于咽喉喷雾的本发明组合物的合适的泵喷雾配量器。

图2是适用于本发明组合物的球晶微粒。

图1中，包含如上所述掺入活性组分的多层微粒水性混悬液的组合物储存在灭菌塑料瓶或其它瓶子2中。瓶子上有带螺纹的颈4，配量泵装置6可经螺纹部5接合于颈4上。螺纹可使该装置旋开以便再充填或可旋紧。可以其它连接物替换。

配量泵装置6包括容器部8及其顶部的可压按钮7。容器部8包括与瓶子2中的主要储液器流体连通(例如通过内管或内导管(未显示))的剂量储液器，并可任选地包括阀等以熟悉的方式控制流量的装置。容器部中的剂量储液器其大小可容纳单剂液体，压低按钮7，再使其恢复到不受压的位置，即使装置以一般熟悉的方式从瓶子2的储备液中吸取这样的单剂到剂量储液器中。

图1的装置设计成用来将本发明的液体组合物施用于咽喉。因此，输递系统包括一个可展开的输递管11，使用时显示水平展开，通过枢轴装置12从收藏状态11a旋转而成。输递管11包括一中空的导管，从剂量储液器将单剂液体经喷嘴13输送到使用者的咽喉。以通常的方法压下按钮7，将预定剂量经导管从剂量储液器排出，施用于使用者。喷嘴13系以熟悉的方式制成其形状可使液体形成合适的可气溶胶化喷雾，以确保均匀分布和令人满意地分布于使用者咽喉的施用部位。

一个控制的剂量直接施用于活性部位。鼓励患者不要吞咽约例如40秒钟，使微球粘附在粘膜上，从而可直接在所需要的活性部位缓慢释放。

图1的装置仅是一个咽喉喷雾器的例子。很容易理解，本发明同样地适用于鼻喷雾。鼻用喷雾器的适当修改将不言自明。特别是喷嘴或许垂直朝向，可安装成按钮的向上延伸部。

图2是适用于本发明组合物的球晶微粒。

在合适的剪切条件下将植物油与表面活性剂和甘油-水相混合，形成微胶囊。用此种方法形成的微胶囊(21)是表面活性剂膜层叠形成的多层囊泡。亲水性组分(22)包封在表面活性剂(23)极性端之间的水相中。亲脂性组分(24)(例如植物油和维生素E)包封在表面活性剂(23)的疏水端中。

下面描述三个实施例组合物作为例子，第一个适合用作鼻喷雾剂，第二和第三个适合用作咽喉喷雾剂。

实施例A  鼻喷雾剂

纯水(极性介质，溶剂)                       30-90％

氯化钠(等渗调节剂)                         0-2.0％

羧甲基纤维素钠(结构改进剂)                 0-1.0％

黄原胶(结构改进剂)                         0-1.0％

微球(CMTL25)                               5-50％

微球包含：

水(溶剂)                                   30-90％

失水山梨糖醇硬脂酸酯(表面活性剂层)         1-15％

聚山梨醇60(表面活性剂层)                   1-15％

瓜耳胶氯化羟基丙基三铵(表面活性剂聚合物)   0.1-5％

金盏花甘油提取物(亲水性，润肤)             1-10％

法国百里香(Thymus vulgaris)(疏水性，芳香剂/0-1.0％香料)

薰衣草(Lavandula angustifolia)(疏水性，芳香0-1.0％剂/香料)

乳酸薄荷酯(疏水性，湿润剂/清凉剂)          0-5.0％

实施例B  咽喉喷雾剂

纯水(极性介质，溶剂)                       50-90％

甘油(湿润剂)                               10-30％

黄原胶(结构改进剂)                         0-1.0％

山梨酸钾(防腐剂)                           0-1.0％

枸橼酸(酸度调节剂)                         0-0.5％

微球ESAH4-50                               5-30％

微球包含：

水(溶剂)                                   30-90％

甘油(亲水剂，湿润剂)                       5-20％

失水山梨糖醇硬脂酸酯(表面活性剂层)         5-25％

聚山梨醇60(表面活性剂层)                   5-25％

瓜耳胶氯化羟基丙基三铵(表面活性剂聚合物)   0-5％

橄榄油(疏水剂，润滑剂)                   0-5％

薄荷油(疏水剂，香料)                     0-5％

葵花油(疏水剂，润滑剂)                   0-2％

维生素E(疏水剂，润滑剂)                  0.1-5％

山梨酸钾(防腐剂)                         0.05-5％

鼻用级透明质酸钠粉(亲水剂，湿润剂)       0.1-1％

实施例C  咽喉喷雾剂

纯水(极性介质，溶剂)                     30-90％

甘油(极性介质，湿润剂)                   5-30％

微晶纤维素(结构改进剂)                   0.1-3.0％

山梨酸钾(防腐剂)                         0.05-0.75％

苯甲酸钠(防腐剂)                         0.05-0.75％

枸橼酸(酸度调节剂)                       0.05-0.5％

黄原胶(结构改进剂)                       0-0.5％

微球ESAH4-50                             5-50％

微球包含：

纯水(溶剂)                               30-90％

失水山梨糖醇硬脂酸酯(表面活性剂层)       5-40％

聚山梨醇60(表面活性剂层)                 5-40％

瓜耳胶氯化羟基丙基三铵(表面活性剂聚合物) 0.1-5％

甘油(亲水剂，湿润剂)                     1-30％

橄榄油(疏水剂，润滑剂)                   0.1-10％

薄荷油(疏水剂，芳香剂/香料)              0.1-10％

葡萄籽油(疏水剂，润滑剂)                 0.1-10％

α-醋酸生育酚(疏水剂，抗氧化剂)          0.1-5％

山梨酸钾(防腐剂)                         0-0.5％

枸橼酸(酸度调节剂)                       0-1.0％

透明质酸钠(亲水剂，湿润剂)               0-1.0％

这些组合物仅仅是举例而非限制本发明全部范围的实施例。

Claims (24)

1.一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以利于使用时在一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻/咽喉粘膜上具有活性的组分。

2.如权利要求1所述的组合物，它为以喷雾剂、摩丝或浸液形式供鼻或颊施用的可气溶胶化组合物；直接经口或经鼻给药(如口服摄取、漱口、冲洗等)的在合适基底中的混悬液；或多层微粒在可溶性固体或凝胶基底中的分散体，特别适用于以例如锭剂、糖锭等形式口服给药，基底材料在口中溶解，释放微粒，使微粒定位于咽喉粘膜。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中这样选择多层微粒，使其与鼻和/或咽喉粘膜有良好粘附性。

4.如权利要求1-3之一所述的组合物，其中多层微粒足够小，可气溶胶化形成喷雾，例如颗粒大小为0.1-10μm。

5.如权利要求1-4之一所述的组合物，其中多层的结构可使活性组分在所需的时间里缓慢释放，从而喷雾在一段时间里具有持续的活性，例如在持续4小时或更多小时内提供可测量的活性(如，初始基线活性水平的至少50％)，较理想的是6-12小时，以获得整夜有效。

6.如权利要求1-5之一所述的组合物，其中组合物内的颗粒含量为10-25％。

7.如权利要求3-6之一所述的组合物，其中微粒一般包含具有表面正电荷的极性结构，而鼻或咽喉中的组织有带负电倾向，从而产生对鼻或咽喉粘膜的附着。

8.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中微粒包含与以下物质中的一种或几种(较佳为全部)配方制成的多层结构，这些物质是：表面活性剂层(包括各种类型的表面活性剂，例如阴离子、非阴离子、阳离子、磷脂等)；极性介质，如水、甘油、PEG；活性结合材料，包括极性层中的亲水性材料和表面活性剂层中的疏水性材料。

9.如权利要求1-8之一所述的组合物，所述组合物包含5-30％表面活性剂、30-90％极性介质和1-50％包封的活性剂，包括亲水性和疏水性物质。

10.如权利要求1-8之一所述的组合物，所述组合物包含具有其它活性的活性组分，如物理活性组分(增湿性、润滑性、清凉性等)或药理活性组分(如减充血、抗组胺、抗菌、抗炎、镇痛等)。

11.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分包括选自以下物质的润滑剂和/或湿润剂油混合物，这些物质为透明质酸或透明质酸钠、甘油、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、黄原胶、纤维素胶、氯化钠、橄榄(橄榄油)、向日葵(葵花油)、甜杏仁(甜杏仁油)、芝麻(芝麻油)、芦荟、巴巴多芦荟，浆草，盐酸氧甲唑啉、乳酸过氧化物酶，以及它们的结合。

12.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分包括至少一种减充血剂，所述减充血剂具有减轻呼吸道充血和/或限制呼吸道粘液继续产生的化学或药理学或其它效应。

13.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分选自天然油、药理活性合成制剂或其结合，合适的例子包括：透明质酸、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、法国百里香(Thymus vulgaris)，乳酸薄荷酯、欧薄荷(或任何其它薄荷衍生物或提取物)、薰衣草(Lavendula augustifolia)(或任何其它薰衣草属衍生物或提取物)、盐酸苯肾上腺素、伪麻黄碱、抗坏血酸(维生素C)、黄褥花果(Acerola)、皱叶酸模(Rumex crispus)(黄色酸模)，蓝桉(Eucalyptus globules)(桉树油)左去氧麻黄碱、盐酸氧甲唑啉、丙己君、盐酸赛洛唑啉、葡萄糖酸锌(ZincumGluconicum)，薄荷醇、丁香酚、桉油酚、迷迭香油(迷迭香属)，香旱芹油(satureiahortensis)、野麝香草油(thymus serpyllum)，冷衫油(firtree oil)，薰衣草油(lavendula vera oil)，香茅油、肉桂油、山楂提取物(crataegus oxyacantha)、野玫瑰果提取物(rosa canina)，丝柏油(cupressus sempervirens)、葡萄籽油，以及它们的组合。

14.如权利要求1-13之一所述的组合物，其中所述液体基底是水性的，例如包括盐水或其它一般等渗溶液。

15.如权利要求1-14之一所述的组合物，其中还包含对鼻和/或咽喉粘膜具有进一步所需物理或药理活性的另外的活性组分，包括但不限于减充血剂、呼吸清新剂和除臭剂、润滑剂、抗菌和消毒组合物、抗组胺药、抗炎组合物、镇痛剂、及其它药物和非药物。

16.如权利要求1-15之一所述的组合物，所述组合物通过喷雾配量器特别是鼻喷雾配量器给药，所述喷雾配量器包括一个含有如前所述组合物的基本储存容器和一个包含例如喷雾泵的喷雾给药系统，所述储存容器与所述喷雾给药系统有液体连接，所述喷雾给药系统从储存容器吸取控制剂量，气溶胶化，并对使用者给药。

17.如权利要求1-16之一所述的在人、非人哺乳动物或其它动物鼻或咽喉粘膜上在原位一段时间里控制释放活性组分的组合物的制备方法，包括以下步骤：

将对鼻/咽喉粘膜具有活性的至少一种组分微囊包封于多层微粒内或层表面；

将该组分分布于其作用为向活性部位输送微球的合适的非活性基底材料中，例如混悬在液体基底中或分布在可溶的固体基底中。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述微囊包封系将表面活性剂、活性结合物质、水性溶剂相和包括活性组分的其它组分在剪切条件下进行混合，形成均质层状液晶相，从而形成多层微粒。

19.如权利要求17或18所述的方法，其中包括制备喷雾组合物，即制备大量颗粒在液体基底中的混悬液，将混悬液充填设计合适的喷雾配量器特别是鼻喷雾配量器，所述喷雾配量器包括一个含有如前所述组合物的基本储存容器和一个包含喷雾泵的喷雾输递系统，所述储存容器与所述喷雾输递系统流体地连接，所述喷雾给药系统从储存容器吸取控制剂量，气溶胶化，并对受试者给药。

20.如权利要求17-19之一所述的方法，其中包括制备直接经口给药如摄取、漱口、冲洗等的微粒混悬液，或包括制备分布于可溶性固体或凝胶基底中的口服组合物，例如糖锭或锭剂。

21.将活性组分对人、非人哺乳动物或其它动物受试者的鼻或咽喉给药以达到粘膜在原位一段时间里控制释放的方法，包括以下步骤：以微粒直接朝向受试者粘膜上所需部位的方式对受试者给予组合物。

22.如权利要求1-16之一所述的组合物或如前所述活性微粒在活性组分逐渐输递上的应用。

23.如前面权利要求1-16之一中所定义的新型活性微粒。

24.如权利要求23所述的新型活性微粒，包含减轻打鼾或呼吸暂停有效的活性组分。

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