CN1899618A - 一种微晶纤维素乳糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微晶纤维素乳糖的制备方法，是将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热、冷却至50℃；以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶2.7～3.2∶8.5～9的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌后，从反应罐出口放出浆液总重量1.5～3％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌至浆液为乳白、均匀胶体止；用喷雾干燥设备，在温度100～120℃条件下，对产物进行干燥，产品过100目筛网后，即为微品纤维素乳糖的成品。本发明的方法制备的微晶纤维素乳糖产品除具有赋形、粘合、填充、抗粘和吸附作用外，主要作为直接压片的黏合剂、填充剂。使用该产品可以优化制剂工艺，省去了湿法制粒的烦琐程序，节约了成本，改善了生产条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用辅料的制备方法，尤其涉及一种微晶纤维素乳糖的制备方法，属制药技术领域。
背景技术
药用辅料是指在药品制剂成型时保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质，是药剂发展的必要基础。《中国药典》2005年版按药用辅料用途分为15类，分别为：酸化剂、消沫剂、吸附剂、抗微生物防腐剂、抗氧剂、着色剂、软膏基质、甜味剂、矫味剂、溶剂、碱化剂、皮肤渗透促进剂、赋形剂、表面活性剂、药用辅料。据不完全统计，国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料近一千种，说明辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度。
随着众多新药物的诞生，其多变的理化性质以及对稳定性的要求；新的设备和生产工艺的出现；新的法规对稳定性、安全性的要求；都对辅料的功能提出了更多更高的标准，使现有的辅料没有哪一种能够完全满足所有的需求。
预混辅料作为近年来开发的新型辅料，通过灵活地设计预混辅料的配方，可以使其不断地展现新的特性，即进行辅料间的配伍研究，设计最佳复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。合理地使用预混辅料，大大地方便了药品的研发和生产，使制剂产品的生产作业或防止微生物污染得到大大改善。促进了制剂技术的快速发展。越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂工业更大的进步。
微晶纤维素乳糖作为预混辅料产品已在制剂行业得到广泛应用，如德国美剂乐公司、美国ISP公司已在国内进行推广，为国内新剂型、新制剂提供了优质辅料产品，并得到肯定。但是，由于微晶纤维素乳糖生产技术十分复杂，所用的每一种辅料都必须经过严格的筛选，其稳定性和安全性，辅料之间是否化学惰性，都需要严格考察，谨慎选择，因此，微晶纤维素乳糖的生产和推广受到了限制。经检索，国内还未有适合国情的、技术简便的、具有自主知识产权的生产微晶纤维素乳糖的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种微晶纤维素乳糖的制备方法，以顺应制剂发展需要。
本发明所述微晶纤维素乳糖的制备方法，包括如下步骤：
(1)将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热到100℃保温15～20分钟，冷却至50℃，备用；
(2)以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶2.7～3.2∶8.5～9的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌2～3小时，制成乳化的浆液；
(3)从反应罐出口放出浆液总重量1.5～3％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌30～50分钟，至取样检查浆液为乳白、均匀胶体止；
(4)用喷雾干燥设备，在温度100～120℃条件下，对步骤(3)产物进行干燥，每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序；
(5)产品过100目筛网后，即为微晶纤维素乳糖的成品。
微晶纤维素乳糖的成品为白色或类白色、无臭、无味易流动的粉末。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(1)所述工艺用水是制剂用纯化水。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(1)所述保温时间优选为15分钟。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(2)所述微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水优选为1∶3∶8.7。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(2)所述搅拌时间优选为2小时。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(3)所述从反应罐出口放出的浆液量优选是浆液总重量的2～2.5％。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(3)所述搅拌时间优选为30分钟。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(4)所述干燥温度优选为110℃。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，步骤(5)所述成品包装量优选为每件包装20kg。
在上述微晶纤维素乳糖的制备方法中，两种辅料的比例非常关键，申请人经过了上百次的试验，选择了此配方。工艺配比确定后，并不是简单的混合即可达到标准，在制造方法上，申请试验了多种设备，确定了乳化机和压力喷雾设备，解决了两种辅料的结合问题。在本发明的方法中，微晶纤维素和乳糖的结合形式为：乳糖经乳化、喷雾特殊处理后，使乳糖均匀的黏附在微晶纤维素颗粒表面形成共同体。
利用本发明的方法制备的微晶纤维素乳糖产品除具有赋形、粘合、填充、抗粘和吸附作用外，它在药剂制造中主要作为直接压片的黏合剂、填充剂。近几年随着制剂技术的不断提高，对辅料的作用也提出了新的要求，使用该产品可以优化工艺，省去了湿法制粒的烦琐程序，节约了成本，改善了生产条件。
利用本发明的方法制备的微晶纤维素乳糖产品质量标准见表1。
表1：微晶纤维素乳糖产品质量标准
| 检验项目 | 指标 | |
| 粒径(um) | 50 | |
| 细度 | 四号筛残留％ | ≤5.0 |
| 九号筛通过％ | ≥50 | |
| 酸度 | 4.0～7.5 | |
| 干燥失重％ | ≤5.0 | |
| 炽灼残渣％ | ≤0.20 | |
| 重金属％ | ≤0.001 | |
| 有机溶剂残留量 | 应符合规定 | |
| 松密度g/ml | 0.38～0.50 | |
在本发明所述微晶纤维素乳糖的制备方法中，所用原料标准见表2、表3、表4。
表2：微晶纤维素企业内控标准
| 检验项目 | 指标 | |
| 粒径(um) | 50 | |
| 细度 | 四号筛残留％ | ≤5.0 |
| 九号筛通过％ | ≥50.0 | |
| 酸度 | 5.0～7.5 | |
| 干燥失重％ | ≤5.0 | |
| 氯化物％ | ≤0.03 | |
| 炽灼残渣％ | ≤0.20 | |
| 重金属％ | ≤0.001 | |
| 含量 | 97.0％～102.0％ | |
表3：乳糖企业内控标准
| 检验项目 | 指标 |
| 比旋度 | +52.0°～+52.6° |
| 溶液澄清度 | 应符合规定 |
| 蛋白质 | 应符合规定 |
| 酸度 | 4.0～7.0 |
| 炽灼残渣％ | ≤0.1 |
| 重金属％ | ≤0.0005 |
表4：工艺用水企业内控标准
| 检验项目 | 指标 |
| 钙盐 | 不得检出 |
| 硫酸盐 | 不得检出 |
| 氯化物 | 不得检出 |
| 酸度 | 5.0～7.0 |
| 不挥发物mg | ≤1 |
本发明方法制备的微晶纤维素乳糖具有原微晶纤维素、乳糖两者不具备的特点是：改善了制剂的崩解度和溶出度。
下面结合对比试验对本发明所述产品的效果作进一步的阐述。
试验比较：本发明微晶纤维素乳糖和进口(德国)微晶纤维素乳糖的崩解性和药物的溶出性能，并以水溶性较好药物酒石酸美托洛尔和水中溶解度较差的药物阿替洛尔作为模型药物，采用直接压片法，考察片剂的崩解度、和溶出度。
试验项目：崩解度试验结果：以酒石酸美托洛尔作为模型药物时，片剂崩解由快到慢的顺序为，本发明微晶纤维素乳糖＞德国；以阿替洛尔作为模型药物时，片剂崩解由快到慢的顺序为，本发明微晶纤维素乳糖＞德国，两者均在标准范围内。
溶出度试验结果：以酒石酸美托洛尔作为模型药物时，片剂溶出由快到慢的顺序为，本发明微晶纤维素乳糖＞德国；以阿替洛尔作为模型药物时，片剂溶出由快到慢的顺序为，本发明微晶纤维素乳糖＞德国。
试验结论：本发明微晶纤维素乳糖与进口的乳糖微晶纤维素相比，各项指标无明显差异，在保证质量的前提下，可与国外产品抗衡。
本发明微晶纤维素乳糖对水分敏感的药物如阿司匹林、青霉素和苯丙胺类、氨基酸类发生反应，几乎与所有药物配伍。
本发明微晶纤维素乳糖易吸潮和吸收气味而变质，所以要储藏于密闭容器中。
具体实施方式
实施例1
(1)将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热到100℃保温15分钟，冷却至50℃，备用；
(2)以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶3∶8.7的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌2小时，制成乳化的浆液；
(3)从反应罐出口放出浆液总重量2％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌30分钟，至取样检查浆液为乳白、均匀胶体止；
(4)用喷雾干燥设备，在温度110℃条件下，对步骤(3)产物进行干燥，每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序；
(5)产品过100目筛网后，即为微晶纤维素乳糖的成品。
实施例2
(1)向反应罐中加入工艺用水1300公斤，蒸汽加热到100℃保温15分钟，冷却至50℃备用。
(2)向反应罐内投入微晶纤维素150kg，乳糖450公斤，搅拌2个小时，从出口放出30-50公斤浆液重新返回反应罐，继续搅拌30分钟，取样检查浆液为乳白、均匀胶体，转下道工序。
(3)调试喷雾干燥设备在正常状态，控制干燥温度在100～120℃范围内，进行干燥。每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序。
(4)产品过100目筛网后，每件包装20kg，成为微晶纤维素乳糖成品。
实施例3
(1)将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热到100℃保温20分钟，冷却至50℃，备用；
(2)以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶3.2∶9的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌3小时，制成乳化的浆液；
(3)从反应罐出口放出浆液总重量3％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌50分钟，至取样检查浆液为乳白、均匀胶体止；
(4)用喷雾干燥设备，在温度110～120℃条件下，对步骤(3)产物进行干燥，每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序；
(5)产品过100目筛网后，即为微晶纤维素乳糖的成品。
实施例4
(1)将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热到100℃保温18分钟，冷却至50℃，备用；
(2)以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶2.7∶8.5的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌2.5小时，制成乳化的浆液；
(3)从反应罐出口放出浆液总重量1.5～2％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌40分钟，至取样检查浆液为乳白、均匀胶体止；
(4)用喷雾干燥设备，在温度100～110℃条件下，对步骤(3)产物进行干燥，每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序；
(5)产品过100目筛网后，即为微晶纤维素乳糖的成品。
Claims (9)
1.一种微晶纤维素乳糖的制备方法，包括如下步骤：
(1)将工艺用水加入反应罐中，蒸汽加热到100℃保温15～20分钟，冷却至50℃，备用；
(2)以重量比计，按微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶2.7～3.2∶8.5～9的比例，向反应罐内投入微晶纤维素和乳糖，用乳化机搅拌2～3小时，制成乳化的浆液；
(3)从反应罐出口放出浆液总重量1.5～3％的浆液，再返加回到反应罐中，继续搅拌30～50分钟，至取样检查浆液为乳白、均匀胶体止；
(4)用喷雾干燥设备，在温度100～120℃条件下，对步骤(3)产物进行干燥，每隔30分钟接物料一次并转入筛分包装工序；
(5)产品过100目筛网后，即为微晶纤维素乳糖的成品。
2.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(1)所述工艺用水是制剂用纯化水。
3.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(1)所述保温时间为15分钟。
4.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(2)所述微晶纤维素∶乳糖∶工艺用水＝1∶3∶8.7。
5.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(2)所述搅拌时间为2小时。
6.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(3)所述从反应罐出口放出的浆液量是浆液总重量的2～2.5％。
7.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(3)所述搅拌时间为30分钟。
8.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(4)所述干燥温度为110℃。
9.如权利要求1所述微晶纤维素乳糖的制备方法，其特征是，步骤(5)所述成品包装量为每件包装20kg。
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