CN1897923A - 控释药物制剂 - Google Patents
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Abstract
在本发明中公开了易溶于水的低剂量活性物质的控释的新的药物制剂,其用于最多一日一次施用。活性物质在整个至少24小时内以独立于药物制剂所暴露的生理pH值的方式在血液中维持适宜的治疗浓度。
Description
发明领域
本发明属于制药技术领域并涉及最多一日一次施用的控释药物制剂。
更具体地,本发明涉及在心层中包含低剂量易溶于水的活性物质的控释小丸并任选包衣的药物制剂。活性物质从心层(core)的释放受到控制,并且独立于心层被放置环境的生理pH值。
发明背景
存在着对安全的且在相同时间可方便施用的药物制剂的不变需要,该制剂有可控的活性物质释放,适宜于最多一日一次的施用。
当活性物质以非常低的剂量被施用时,它易溶于水并因此迅速地被吸收,以至于实现这样的活性物质的缓释对于维持治疗性血浆浓度有着关键的重要性。
具有pH依赖性系统的控释药物制剂在本领域是已知的。在这样的系统中,不论药物制剂,由于个体差异(如不同的胃排空、沿着胃肠道的pH值变化等等),在个体之间活性物质血浆浓度的差别是巨大的。
易溶于水的低剂量活性物质的控释方法描述在Cowen J.A.,Griffin A.,Hayward M.A.和Grattan T.J.;15th Pharmaceutical TechnologyConference,Oxford UK,1996的论文中。通过首先将活性物质(按重量计10%)应用到中性的糖-淀粉心层中并然后应用具有释放控制功能的应用包衣制得小丸。
有所述特性的活性物质的一个实例是他索罗辛,其一般以非常低的浓度施用(如约制剂重量的0.2%)。他索罗辛是α1A和α1D肾上腺素能受体的选择性拮抗剂。它适应于治疗良性的前列腺增生。通过与α1突触后受体的选择性和竞争性结合,它松弛了前列腺和尿道膀胱颈的平滑肌从而增加了尿流动,促进排尿并改善良性前列腺增生的其他症状。
空腹口服施用他索罗辛几乎有100%的生物利用率。当在用餐的过程中施用时,它的生物利用率和Cmax降低。
速释制剂的他索罗辛被迅速吸收并且血浆浓度快速升高。通过开发改变释放的药物制剂,可取得改善耐受性和延长活性物质活性的重要进步。使用改变释放的制剂,降低了造成血管舒张和有关的心血管副作用的可能性。
但是,在市售的他索罗辛控释制剂的单次或多次施用后,观察到了在血浆浓度上相当大的个体间差异(Lyseng-Williamson K.A.,Jarvis B.,Wagstaff A.J;Drugs,2002,voL 62,no.1,pp.135-167(33)AdisInternational)。
他索罗辛的控释药物制剂被公开在下列专利文件中:
在美国专利号4,772,475中,公开了控释的不包衣的颗粒制剂,文中提及了进行抗胃液包衣的困难。
在WO 03/039530和WO 03/039531中公开了包含他索罗辛的干压制片;在后一申请中,公开了改变释放的骨架片。
在DE 202 19 293中,公开了包含他索罗辛的小丸,其中以干燥小丸心层为基础计算的包衣质量为2.5-15%,优选8-12%。
小丸通过制颗粒、干燥、过筛至0.3-0.9mm的大小,包衣并重新干燥而制备。他索罗辛以pH依赖的方式释放。据报道在其中使用可使活性物质以独立于pH环境的方式释放的物质可防止活性物质在小丸心层包衣与体液接触后的释放。将HPMC引用为这样的物质的一个实例。
所以从本领域的专利和相关文献中,无法找到解决如下问题的参考,该问题为提供这样的药物制剂(特别是小丸形式),其可允许他索罗辛和/或具有相似特性的活性物质以独立于pH的方式控释。
本发明针对制备剂量极低的易溶于水的活性物质(如他索罗辛)的独立于pH的控释系统,从而在整个24小时内维持血液中足够治疗浓度的活性物质,使得可以最多每天施用一次。
发明概述
在第一方面,本发明涉及包含小丸心层的控释药物制剂,易溶于水的低剂量活性物质可以以独立于pH的受控方式从该小丸心层释放从而提供了较低的生物差异。
在另一方面,本发明涉及包含小丸心层的控释药物制剂,小丸心层包含至少一种不溶解的可渗透聚合物和至少一种表面活性剂和任选其他的赋形剂。
在另一方面,本发明涉及制备这样的药物制剂的方法,其包括心层成分的混合、制颗粒、挤出和滚圆、干燥以及任选包衣。
在另一方面,本发明涉及含有他索罗辛或其可药用盐的此类药物制剂用于制备治疗良性前列腺增生的药物的用途。
发明详述
我们已令人惊奇地发现,通过使用不同的不溶性可渗透聚合物,可以实现以低剂量施用的水溶性药物的独立于pH的释放。
通过控释,维持治疗浓度超过至少24小时,任选更长,从而允许以一天一次或更低频率施用。
掺入本发明制剂的小丸心层中的活性物质通常以低剂量施用,故可易溶于水并迅速被吸收进入体内。具有这些特性的活性物质的实例是他索罗辛或任意其可药用盐。在本发明的上下文中,“低剂量”表示活性物质的低浓度使得其可易溶于水。
除了活性物质外,本发明制剂的小丸心层还包含微晶纤维素,至少一种不溶性的可渗透聚合物和任选表面活性剂和其他赋形剂。
微晶纤维素可以是任何市售的形式,也可为硅化的微晶纤维素等等。在小丸心层中微晶纤维素的量可从约60至约95%,优选约75-90%,更优选约85%。
对于释放的控制,小丸心层可包含以粉剂、粒剂或水分散体形式存在的不同的不溶性可渗透聚合物,其可使活性物质以独立于pH的方式释放。我们已经令人惊奇地发现为了达到这个目的,所选的丙烯酸聚合物是特别适宜的,如丙烯酸或甲基丙烯酸或丙烯酸或甲基丙烯酸的酯的聚合物或共聚物,任选含有官能团,在它们当中特别是带有三甲基铵乙基或铵乙基或类似官能团的甲基丙烯酸酯共聚物,甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,甲基丙烯酸酯的共聚物,还有不同类型的烷基纤维素,如乙基纤维素或甲基纤维素或其不同的组合。特别适宜的是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的2∶1比率的水不溶性共聚物,其以30%的水混悬液形式存在。在小丸心层中这样的聚合物部分为约7%至约27%,优选约10-20%,更优选约14-15%。
表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。适宜的实例为失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯,如Polysorbate,或其组合。表面活性剂的百分比为约0.10%至约0.20%,优选约0.15%。
小丸心层的直径通常从约0.5至约2.00mm,优选从约0.5至1.25mm。
心层可包衣。任选这样的包衣包含至少一种在较高的pH值,即,高于约pH5.5时可溶的聚合物,和至少一种溶解度是独立于pH的聚合物。这样的包衣可确保活性物质附加的释放控制,从而允许少于10%的活性物质在摄入后的前两个小时被释放。
已发现包含约15-20%干物质的分散体优选用于包衣。
除了聚合物外,包衣也可包含滑石粉。聚合物对滑石粉的重量比为约2∶1。去矿质水用作溶剂。
在较高的pH值可溶的聚合物选自甲基丙烯酸和丙烯酸酯和/或丙烯酸乙酯的共聚物或羟基烷基纤维素的酯。
具有独立于pH溶解度的聚合物选自与用于小丸心层的相同组的聚合物。
用于包衣的量相对于干燥的小丸心层的重量为约5%至约25%,优选约5-10%,更优选约5-8%,最优选约7%。
小丸心层可用制药技术中常规的方法进行制备。例如,可以将他索罗辛、微晶纤维素、表面活性剂、释放延迟聚合物和去矿质水的掺和物混合至均匀。然后挤出制得颗粒,并将挤出物滚圆。获得的心层可在流化床干燥器中干燥。
优选在流化床装置如Wurster柜、Huettlin Kugelcoater等等中通过喷雾分散体应用包衣。包衣参数根据装置的不同而不同;产品的温度应保持低于30℃。以这样的方式制备的小丸然后在盘上分散开,在约40-60℃放置约2至约24小时至干。
然后将小丸填充于适宜大小的胶囊或小袋中或压成片剂。
根据本发明,包含他索罗辛或其可药用盐的药物制剂单独或与其他活性成分组合可用于治疗良性前列腺增生或其他可用他索罗辛治疗的疾病或病症。
实施例
本发明通过下列实施例进行说明,但绝不受到这些实施例的限制:
实施例1
心层(心层重=200mg) | |
盐酸他索罗辛 | 0.400mg |
微晶纤维素 | 146.200mg |
十二烷基硫酸钠 | 0.300mg |
Eudragit NE 30D | 177.000mg |
去矿质水 | 5.00mg |
制备方法:
将盐酸他索罗辛和微晶纤维素组合并混合。将十二烷基硫酸钠(Texapon K12)溶解在水中,并将溶液加入到基本混合物中。加入Eudragit NE 30D与去矿质水的分散体并混合。从均匀的混合物中,使用挤出和滚圆法制得小丸心层。制得的心层可用实施例4和5描述的包衣进行包衣。
实施例2
心层(心层重=200mg) | |
盐酸他索罗辛 | 0.400mg |
微晶纤维素 | 153.300mg |
Polysorbate 80V | 0.300mg |
Eudragit NE 30D | 153.333mg |
去矿质水 | 45.000mg |
制备方法:
将盐酸他索罗辛和微晶纤维素组合并混合。将Polysorbate 80溶解在水中,并将溶液加入到基本混合物中。加入Eudragit NE 30D与去矿质水的分散体并混合。从均匀的混合物中,使用挤出和滚圆法制得小丸心层。制得的心层可用实施例4和5描述的包衣进行包衣。
实施例3
心层(心层重=200mg) | |
盐酸他索罗辛 | 0.400mg |
微晶纤维素 | 159.300mg |
Polysorbate 80V | 0.300mg |
Eudragit NE 30D | 133.333mg |
去矿质水 | 5.00mg |
制备方法:
将盐酸他索罗辛和微晶纤维素被组合混合。将Polysorbate 80溶解在水中,并将溶液加入到基本混合物中。加入Eudragit NE 30D与去矿质水的分散体并混合。从均匀的混合物中,使用挤出和滚圆法制得小丸心层。制得的心层可用实施例4和5描述的包衣进行包衣。
实施例4
包衣(17.6%应用,包衣重量=35.2mg) | |
Eudragit NE 30D | 58.520mg |
Eudragit L30D-55 | 19.610mg |
滑石粉 | 11.760mg |
去矿质水 | 86.280mg |
一个胶囊中包衣小丸的总重量=235.3mg |
制备方法:
干燥的小丸心层用在三个步骤中制备的包衣分散体进行包衣。首先,两种聚合物分散体用去矿质水稀释并混合。滑石粉在去矿质水中的混悬液单独制备。然后将滑石粉混悬液加入到经过稀释的Eudragit L30 D-55分散体中并混合。然后将稀释的Eudragit NE分散体加入并再次混合。获得的分散体用于流化床装置中小丸心层的包衣。
实施例5
包衣(25%应用,包衣重量=50mg) | |
Eudragit NE 30D | 83.330mg |
Eudragit L30D-55 | 27.780mg |
滑石粉 | 16.670mg |
去矿质水 | 122.250mg |
一个胶囊中包衣小丸的总重量=250mg |
制备方法:
干燥的小丸心层用在三个步骤中制备的包衣分散体进行包衣。首先,两种聚合物分散体用去矿质水稀释并混合。滑石粉在去矿质水中的混悬液单独制备。然后将滑石粉混悬液加入到经过稀释的Eudragit L30D-55分散体中并混合。然后将稀释的Eudragit NE分散体加入并再次混合。获得的分散体用于流化床装置中小丸心层的包衣。
实施例6
心层(心层重=200mg) | |
盐酸他索罗辛 | 0.400mg |
微晶纤维素 | 139.300mg |
Polysorbate 80V | 0.300mg |
乙基纤维素 | 60.00mg |
去矿质水 | 220.000mg |
包衣(25%应用,包衣重量=50mg) | |
Eudragit NE 30D | 83.330mg |
Eudragit L30D-55 | 27.780mg |
滑石粉 | 16.670mg |
去矿质水 | 122.250mg |
一个胶囊中包衣小丸的总重量=250mg |
制备方法:
将盐酸他索罗辛和微晶纤维素组合并混合。加入乙基纤维素、Polysorbate水溶液和去矿质水并混合,从均匀的混合物中,使用挤出和滚圆法制得小丸心层。
干燥的小丸心层用在三个步骤中制备的包衣分散体进行包衣。首先,两种聚合物分散体用去矿质水稀释并混合。滑石粉在去矿质水中的混悬液单独制备。然后将滑石粉混悬液加入到经过稀释的Eudragit L30D-55分散体中并混合。然后将稀释的Eudragit NE分散体加入并再次混合。获得的分散体用于流化床装置中小丸心层的包衣。
实施例7
心层(心层重=200mg) | |
盐酸他索罗辛 | 0.400mg |
微晶纤维素 | 171.000mg |
十二烷基硫酸钠 | 0.300mg |
Eudragit NE 30D | 93.330mg |
去矿质水 | 80.000mg |
制备方法:
将盐酸他索罗辛和微晶纤维素组合并混合。将十二烷基硫酸钠(Texapon K12)溶解在水中,并将溶液加入到基本混合物中。加入EudragitNE 30D与去矿质水的分散体并混合。从均匀的混合物中,使用挤出和滚圆法制得小丸心层。制得的心层可用实施例4和5描述的包衣进行包衣。
在所有实施例中包衣分散体含有20%的干物质。聚合物重量对滑石粉重量的比率为2∶1,聚合物的比率为3∶1,Eudragit NE 30D为含量大的聚合物。
这两种聚合物都以30%水性分散体形式存在。
Claims (15)
1.控释药物制剂,其特征在于它包含小丸心层,易溶于水的低剂量活性物质可以以独立于pH的受控方式从所述小丸心层释放,从而提供了较低的生物差异。
2.控释药物制剂,其特征在于它包含小丸心层,该小丸心层包含至少一种不溶性可渗透聚合物和至少一种表面活性剂和任选其他的赋形剂。
3.根据权利要求2的药物制剂,其中所述的不溶性可渗透聚合物选自丙烯酸聚合物或烷基纤维素或羟基烷基纤维素或其组合。
4.根据权利要求3的药物制剂,其中所述的不溶性可渗透聚合物为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的2∶1比率的共聚物,其任选以30%水性分散体形式存在。
5.根据权利要求1-4的药物制剂,其中小丸心层的直径为约0.5至约1.25mm。
6.根据权利要求1-5的药物制剂,其中所述的小丸心层用抗胃液和/或释放控制包衣材料包衣。
7.根据权利要求6的药物制剂,其中使用的包衣的质量相对于干燥小丸心层的质量为约5%至约10%。
8.根据权利要求7的药物制剂,其中使用的包衣的质量相对于干燥小丸心层的质量为约5%至约8%。
9.根据权利要求6-8的药物制剂,其中包衣包含至少一种在高于约5.5的pH值下可溶的聚合物以及至少一种溶解度独立于pH的聚合物。
10.根据权利要求9的药物制剂,其中所述在较高的pH值可溶的聚合物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的非离子型共聚物,并且所述的溶解度独立于pH的聚合物为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
11.根据权利要求1-10的药物制剂,其中将小丸填充于胶囊或小袋中或压成片剂。
12.根据权利要求1-11的药物制剂,其中使用挤出和滚圆法制备小丸心层。
13.根据前面权利要求任一项的药物制剂,其中易溶的低剂量活性物质为他索罗辛或其可药用盐。
14.根据权利要求1-13的药物制剂的制备方法,其特征在于它包括下列步骤:心层组分的混合物的制备、制粒、挤出和滚圆、干燥和任选包衣。
15.根据权利要求13的药物制剂在制备治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
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