CN1895558A - 治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物，它是由天麻4～15、葛根15～40、川芎5～12、茯苓15～30、当归8～15、炒白术4～10重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂。本发明药物经药效试验，表明：本发明药物能缩短小鼠旋转后逃避电击反射潜伏期，具有抗眩晕的药理作用；对不完全脑缺血大鼠共济协调功能有一定改善作用，并可改善完全脑缺血后再灌流大鼠脑组织能显代谢状况；可改善中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为，减少脑组织缺血范围，对大鼠急性脑缺血、缺氧有一定的保护作用；对小鼠记忆获得障碍有显著的改善作用；对小鼠记忆巩固障碍有显著的改善作用；具有显著的镇痛、抗炎作用。
Description
技术领域
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术
脑供血不足性眩晕、腔隙性脑梗塞及高黏血症等病症是神经内科临床常见病与多发病，根据其临床表现、病因病机、治法治则、预后转归等临床特点，当归属于中医药学中“眩晕”、“中风”等病证的范畴。
眩晕是以头晕目眩为主要临床表现的一种疾病，轻者闭目即止，重者如乘舟车，旋转不定，不能站立，或伴有恶心、呕吐、汗出，甚则昏倒等症状。其范围可涉及现代医学的多种病症。其中临床以椎基底动脉供血不足所致者最为常见。
椎基底动脉供血不足性眩晕是由于脑动脉粥样硬化、颈椎病等多种原因所致的基底系统供血障碍而引起的疾病，占中老年人各种眩晕的60％以上，是临床常见病、多发病，其发作无明显的规律性，多突然发病，因其进一步发展能加重病情，危及患者生命，因此，近年来逐渐受到人们的重视。
腔隙性梗塞亦是临床常见病及多发病之一，是脑梗塞的一种最常见的类型。属于中医药学“中风”病证范畴。腔梗的概念于上世纪六十年代初由Fisher提出，并经详细的临床病理学研究，证实是发生在大脑半球深部和脑干等部位的直径为3～15mm(一般不超过20mm)的缺血性微栓塞。这种梗塞治愈后在脑组织上留有外观略显萎缩的小腔或筛孔，因此，统一以腔隙性脑梗塞命名。近年来随着CT及MRI等现代诊断技术的发展，腔梗的诊出率明显提高。据统计，腔梗占全部脑梗塞的20％左右，好发于老年人，60岁以上者占60％，男多于女，男女之比为5～6∶1。腔梗临床表现多样，可以表现为典型的腔隙综合片；也可以表现无症状，仅在CT或MRI上显示梗塞灶。尽管普遍认为腔梗较其它脑梗塞临床症状轻、预后好，但也有研究发现，从腔梗的长期预后来看并没有以前报道的那样好。而且本病复发率较高，与脑萎缩、血管性痴呆呈明显相关性，使患者神经功能缺损程度逐渐加重，直接影响老年人的生活质量。目前西医对腔梗的治疗尚未引起重视，而中医不仅可以辨证治疗该病急性期或慢性期的临床症状，而且可以有效地预防复发及血管性痴呆的发生。在该病的治疗中显示了独特的优势与广阔的前景。目前用于上述病证的主要药物有强力定眩片、脑络通胶囊等，均系原地方标准药品，疗效不够确切。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种毒副作用小、疗效显著的治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的口服药剂：
天麻 4～15份 葛 根 15～40份
川芎 5～12份 茯 苓 15～30份
当归 8～15份 炒白术 4～10份。
制备本发明药物的优选中药原料重量份配比是：
天麻 5～15份 葛 根 20～30份
川芎 6～10份 茯 苓 16～25份
当归 9～12份 炒白术 6～9份。
制备本发明药物的最佳中药原料重量份配比是：
天麻 10份 葛 根 20份
川芎 10份 茯 苓 20份
当归 10份 炒白术 8份。
将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。
在本发明的配比中选用了天麻、葛根、川芎、茯苓、当归、炒白术中药原料，各组分的有效成分以及用途如下：
本发明配比中的天麻，味甘、辛、性平，归肝经，功擅息风止痉，平肝阳，祛风通络，长于息风涤痰，解痉降逆。
川芎，味辛，性温，归肝、胆、心胞经，具有活血祛瘀，行气开郁，祛风止痛之功，临床常以其主治头痛、眩晕诸疾。
当归，味甘、辛、苦，性温，归肝、心、脾经，具有补血，活血，调经止痛，润燥滑肠的功能。
葛根，味甘、辛，性平，归脾、胃经，擅治头项强痛之疾。现代常用其治疗心脑血管疾病，具有活血化瘀，扩张血管，增强脑血流量及益智、减少心肌氧耗等作用。
炒白术，味苦、甘，性温，归脾、胃经，功能健脾益气，燥湿利水。擅治脾气虚弱，神疲乏力、痰饮眩晕诸疾。
本发明药物胶囊剂的制备工艺如下：
本发明配比六味中药中，取天麻50％，粉碎成中粉，加5倍量75％乙醇冷浸36小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，制成天麻冷浸稠膏，备用；天麻药渣与葛根、川芎、茯苓、当归、炒白术加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，药液浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，与天麻冷浸稠膏合并，取剩余天麻粉碎成细粉，加入上述稠膏中，充分混匀，80℃以下烘干，粉碎，加入淀粉，制粒，装入粒胶囊，即得。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.34g。
本发明药物片剂的制备工艺如下：
本发明药片剂所用的中药原料以及重量配比与本发明药物胶囊剂完全相同，天麻的提取以及其它五味中药的提取工艺步骤与本发明胶囊剂完全相同。将天麻提取物、其它五味中药原料的提取物、剩余50％的天麻粉碎成细粉以及辅料混合，所用的辅料及其重量配比按制剂学片剂的重量比选取，按制剂学常规制片制备方法制成本发明药物片剂。每片重0.5g，每片含中药原料1.755g
本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：
本发明药物颗粒剂用的中药原料以及重量配比与本发明药物胶囊剂完全相同，天麻的提取工艺步骤以及其它中药原料的提取工艺步骤与胶囊剂完全相同。所用的辅料及其重量配比按制剂学颗粒剂的重量比选取，按制剂学常规颗粒剂制备方法制成本发明药物颗粒剂。每袋重5g，每克含中药原料1.404g。
本发明药物口服液的制备工艺如下：
本发明药物口服液所用的中药原料以及重量配比与本发明药物胶囊剂完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂完全相同，所用的辅料及其重量配比按制剂学口服液的重量比选取，按制剂学常规口服液的制备方法制成本发明药物口服液。每瓶10mL，每毫升含中药原料0.702g。
本发明药物经药效试验，试验结果表明：本发明药物能缩短小鼠旋转后逃避电击反射潜伏期，具有抗眩晕的药理作用；本发明药物对不完全脑缺血大鼠共济协调功能有一定改善作用，并可改善完全脑缺血后再灌流大鼠脑组织能量代谢状况；本发明药物可改善中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为，减少脑组织缺血范围，对大鼠急性脑缺血、缺氧有一定的保护作用；本发明药物对小鼠记忆获得障碍有显著的改善作用；本发明药物对小鼠记忆巩固障碍有显著的改善作用；本发明药物具有显著的镇痛、抗炎作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 300g 葛 根 600g
川 芎 300g 茯 苓 600g
当 归 300g 炒白术 240g
淀 粉 加至400g。
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.34g，每日口服3次，每次3粒。
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 225g 葛 根 450g
川 芎 225g 茯 苓 450g
当 归 225g 炒白术 180g
淀 粉 加至500g。
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料1.755g，每日口服3次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 180g 葛 根 360g
川 芎 180g 茯 苓 360g
当 归 180g 炒白术 144g
蔗 糖 400g
糊 精 加至1000g。
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料1.404g，每日服3次，每次1袋。
以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
天 麻 90g 葛 根 180g
川 芎 90g 茯 苓 180g
当 归 90g 炒白术 72g
蔗 糖 400g
蒸馏水 加至1000mL。
其制备工艺按本发明口服液制备工艺进行。每瓶10mL，每毫升含中药原料0.702g，每次10mL，每日服三次。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
天 麻 10份 葛 根 20份
川 芎 10份 茯 苓 20份
当 归 10份 炒白术 8份。
实施例2
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 203g 葛 根 763g
川 芎 255g 茯 苓 509g
当 归 407g 炒白术 203g
淀 粉 加至400g。
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.34g，每日口服3次，每次3粒。
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 153g 葛 根 572g
川 芎 191g 茯 苓 381g
当 归 305g 炒白术 153g
淀 粉 加至500g。
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料1.755g，每日口服3次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 122g 葛 根 458g
川 芎 153g 茯 苓 305g
当 归 244g 炒白术 122g
蔗 糖 400g
糊 精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料1.404g，每日服3次，每次1袋。
以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
天 麻 61g 葛 根 229g
川 芎 76g 茯 苓 153g
当 归 122g 炒白术 61g
蔗 糖 400g
蒸馏水 加至1000mL。
其制备工艺按本发明口服液制备工艺进行。每瓶10mL，每毫升含中药原料0.702g，每次10mL，每日服三次。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
天 麻 4份 葛 根 15份
川 芎 5份 茯 苓 10份
当 归 8份 炒白术 4份
实施例3
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 288g 葛 根 767g
川 芎 230g 茯 苓 575g
当 归 288g 炒白术 192g
淀 粉 加至400g。
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.34g，每日口服3次，每次3粒。
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 216g 葛 根 575g
川 芎 173g 茯 苓 431g
当 归 216g 炒白术 144g
淀 粉 加至500g。
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料1.755g，每日口服3次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
天 麻 173g 葛 根 460g
川 芎 138g 茯 苓 345g
当 归 173g 炒白术 115g
蔗 糖 400g
糊 精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料1.404g，每日服3次，每次1袋。
以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
天 麻 86g 葛 根 230g
川 芎 69g 茯 苓 173g
当 归 86g 炒白术 58g
蔗 糖 400g
蒸馏水 加至1000mL。
其制备工艺按本发明口服液制备工艺进行。每瓶10mL，每毫升含中药原料0.702g，每次10mL，每日服三次。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
天 麻 15份 葛 根 40份
川 芎 12份 茯 苓 30份
当 归 15份 炒白术 10份
为了验证本发明药物对脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的治疗效果，申请人采用本发明实施例1重量配比制备的胶囊剂(试验时名称为镇眩通络胶囊)委托试验单位进行了药效试验和降低血糖的时效关系试验，各种试验情况如下：
一、本发明药物主要药效学试验
试验目的：采用正常动物与模型动物试验，观察镇本发明药物对小鼠眩晕模型的影响，对阻断大鼠四动脉所致脑缺血模型的影响、对大脑中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为和脑梗塞面积的影响、对醋酸致痛小鼠扭体反应的影响、对二甲苯所致小鼠耳廓炎症的影响、对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的影响、对亚硝酸钠致小鼠记忆巩固障碍模型的影响及对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响试验，反映镇眩通络胶囊的功效与主治，为临床试验提供理论依据。
实验药品：阿司匹林肠溶片，陕西白鹿制药股份有限公司，批号为050731，规格为25mg/片；脑络通胶囊，由浙江康恩贝制药股份有限公司生产，规格为每粒装0.5g(含盐酸托哌酮50mg)，批准文号为国药准字Z33021082，产品批号为050601；强力定眩片，由陕西汉王药业有限公司生产，规格为每片重0.35g，产品批号为040708；盐酸吗啡注射液：沈阳第一制药厂(东药集团)，规格为2ml/支(1％)，批号为050203；亚硝酸钠(NaNO2)，成都市金山化工试剂厂生产，规格为分析纯，产品批号为030810。本发明药物胶囊：由西安市中医医院提供；批号为041101，规格为0.33g/粒，每克药粉相当7.09g生药量，人日用量为2.97g药粉/人(相当于21.06g生药)，人体重若按60kg计算，则人日用量为0.0495g/kg(相当于0.351g生药/kg)；配制：将本发明药物胶囊用自来水配制成适当混悬液，临用临配；0.9％氯化钠注射液，由四川科伦药业股份有限公司生产，500ml/瓶，批准文号为国药准字H51021158，产品批号为A050517。
实验器材：自制小鼠眩晕实验仪，可调速动物眩晕产生仪，旋转速度0～500转/分，逃避电击反射训练仪，将一调压变压器经导线及开关连接上逃避电击反射箱制作成逃避电击反射训练仪，逃避电击反射训练箱由带盖的圆柱形透明有机玻璃盒制作而成，底部铺设铜丝电栅栏，从盖上悬挂一宽1.0cm，长4.0cm的小凳，凳离电栅栏高度为5.0cm，刺激电压设定为35～40V，频率为50Hz的交流电；T6spectrop hotometer，北京普析通用仪器有限责任公司；ELX 800 UV，BIO-TEK；LMAX II化学发光酶标仪，美国生产；IKA手握匀浆器、SIGMA3K30低温高速离心机、IAK涡旋混匀器，德国生产；FORMA超低温冰箱(-86℃)，美国生产。
实验动物：ICR品系小白鼠，体重18～22g，雌雄兼用，由西安交通大学医学实验动物中心提供，合格证号为陕医动证字第08-004号；SD品系大白鼠，体重180～220g，雌性；由西安交通大学医学实验动物中心提供，合格证号为陕医动证字第08-005号。
实验室温度为22～26℃，相对湿度35％～70％，自然光源，换气扇通风，饮自来水，食全价固体饲料，由西安交通大学医学实验动物中心提供，动物按性别分笼饲养。
1、本发明药物对小鼠实验性眩晕模型的影响
ICR小鼠，体重18～22g。参照文献方法进行实验，将小鼠放入逃避电击反射训练箱，给以电刺激(35～40V，频率为50Hz)，动物会在训练箱内挣扎以逃避电击，当发现下挂的小凳时会跳上以逃避电击(小凳宽1.0cm，长4.0cm，凳离电栅栏高度为5.0cm)。只要小鼠跳上小凳并保持30秒以上就算一次训练成功，连续训练3天，每天上、下午各训练1遍，每遍要训练3次，使其建立稳定且牢固的逃避电击反射。潜伏期测试时，为了保证电栅栏与动物脚趾间导电良好，在每次测试前用0.9％盐水湿纱布擦拭电栅栏一次，并及时清理干净动物的尿液及粪便，使动物每次所受到的电击强度保持均匀；取已经牢固建立逃避电击反射的小鼠50只，随机均分成5组，每组10只：正常对照组，给等体积生理盐水；模型对照组，给等体积自来水；阳性对照组(脑络通胶囊组)，给脑络通胶囊1.0g/kg；本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组，分别给本发明药物1.78g/kg、0.89g/kg、0.45g/kg(分别相当于原生药12.64g/kg、6.32g/kg、3.16g/kg)，给药前测量旋转后的逃避电击反射潜伏期(转速380r/min，每次旋转1min)，共测量3次，前后两次测量间隔30分钟左右，以给药前3次测量结果的平均值作为给药前结果。然后每组分别灌胃给药，在45分钟、75分钟、105分钟、150分钟分别将动物放入动物眩晕产生仪内，以380转/分的转速匀速旋转1分钟骤停，立即将动物放入逃避电击反射训练仪并给以电击，记录小鼠跳上小凳的时间，只有当小鼠跳上小凳并保持30秒以上不再跌落才算完成逃避电击反射，否则表明眩晕状态未结束，没有完成逃避电击反射。数据以均数±标准差(
x±s)表示，t检验，结果见表1。
表1本发明药物对小鼠实验性眩晕模型的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | n | 给药前(sec) | 给药后潜伏期(sec) | |||
| 45min | 75min | 105min | 150min | ||||
| 正常对照组脑络通组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | -1.01.780.890.45 | 1010101010 | 103.37±20.46103.27±21.47100.43±22.62100.83±20.01101.20±22.00 | 101.40±26.7181.70±20.11**83.50±22.79**△84.40±23.65**△89.00±21.41* | 100.20±26.4165.30±24.58**△71.80±20.65**△△78.00±22.21**△74.40±23.15**△ | 95.80±24.1957.00±26.08**△65.40±28.94**△66.00±21.10**△65.00±27.02**△△ | 101.90±30.6349.50±26.96**△△68.60±25.18**△50.40±19.95**△△66.90±20.93**△ |
注：与正常对照组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01；与给药前比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表1结果显示，正常对照组小鼠在给予生理盐水前后其旋转后逃避电击反射潜伏期无明显变化，P均＞0.05。本发明药物各剂量组在给药后不同时间内能明显缩短旋转后逃避电击反射潜伏期，与正常对照组比较，本发明药物1.78g/kg与0.89g/kg剂量组在给药后45分钟、75分钟、105分钟、150分钟，0.45g/kg剂量组在75分钟、105分钟、150分钟时与正常对照组比较，均有显著性差异，P＜0.05或0.01。脑络通组在给药后75分钟、105分钟、150分钟时与正常对照组比较，亦具有显著性差异，P＜0.05或0.01。本发明药物组各剂量给药后45分钟、75分钟、105分钟、150分钟各时间点与给药前比较，差异有显著性，均P＜0.05或0.01，脑络通组给药后各时间点与给药前比较，具有显著性差异。提示本发明药物能缩短旋转后逃避电击反射潜伏期，具有抗眩晕的药理作用。
2、本发明药物对阻断四动脉所致脑缺血大鼠的影响
取SD大鼠60只，雄性，体重280～320g，随机分成6组，每组10只。分组为：假手术对照组，0.9％氯化钠注射液1ml/100g；脑缺血模型组，0.9％氯化钠注射液1ml/100g；模型+阳性药脑络通组，0.5g/kg，用生理盐水配成0.5％；模型+本发明药物小剂量组，0.25g/kg；模型+本发明药物中剂量组，0.5g/kg；模型+本发明药物大剂量组，1g/kg。
用乙醚吸入麻醉各组大鼠，无菌条件下分离两侧颈总动脉，并分别置线备用。在大鼠背部正中枕骨后第一、二颈椎位置切口，显微镜下暴露第一颈椎两侧横突翼板，并找到左、右翼板小孔，用直径1mm左右的单极电凝针插入其中，灼断除假手术组外其余各组大鼠双侧椎动脉，缝合伤口。术中及术后麻醉清醒前用烤灯维持动物体温(37.0±0.5)℃，实验室温保持在(24～25)℃。随即各组大鼠灌胃给药一次，容量1ml/100g。手术后次日，再次灌胃给药一次，给药30分钟后将大鼠头向持板者一侧放在面积为40×30cm2的水平位置平滑木板上，在4～5秒时间逐渐抬高持板者一侧木板，使木板与地面的角度从0°转向90°，记录大鼠从木板上下滑时的角度。每只大鼠测定3次，取3次下滑角度值平均值作为协调运动指标。随后，拆除各组大鼠颈部缝合线(假手术对照组除外)，用动脉夹夹闭双侧颈总动脉，夹闭双侧颈总动脉后30分钟再开启动脉夹进行脑再灌流。3小时后断头处死大鼠，迅速将头置于液氮中，15分钟后剥离出全脑，称重并求脑指数[g/100g体重]。然后将全脑置于2mlTris-HCl缓冲液中(0℃，pH7.4)匀浆30s(700转/分钟)，再加缓冲液至6ml，于冷冻离心机内(4℃)3000转/分钟离心30分钟，取上清液，用比色法(乳酸测试盒)测乳酸含量；用荧光素酶法(ATP检测试剂盒)测ATP；羟胺法(SOD测试盒)测SOD含量，求各生化指标含量，试验结果见表2、表3，t检验统计学处理数据。
表2本发明药物对大鼠双侧椎动脉阻断后协调运动和四动脉阻断后脑指数的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(n) | 斜板下滑角度(度) | 脑指数(g/100g) |
| 假手术组脑缺血模型组脑络通组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.501.000.500.25 | 101010101010 | 59.88±1.4430.77±2.1337.53±4.85**33.67±2.50**32.12±2.61*31.15±2.21 | 0.635±0.0340.697±0.0460.636±0.036**0.644±0.036**0.649±0.039*0.661±0.038 |
与脑缺血模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2结果表明，阻断双侧椎动脉后，本发明药物各剂量组大鼠斜板下滑角度均大于脑缺血模型组，其中0.5g/kg和1g/kg剂量组下滑角度与模型组比较差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)；阻断双侧椎动脉后，本发明药物各剂量组大鼠脑指数均小于脑缺血模型组，其中0.5g/kg和1g/kg剂量组脑指数与模型组比较存在显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药脑络通胶囊组大鼠的下滑角度、脑指数与脑缺血模型组比较，均有显著性差异。
表3本发明药物对大鼠四动脉阻断后脑缺血大鼠脑组织生化指标的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(n) | SOD(NU/mg·Pr) | LV(mmol/g) | ATP(μmol/g) |
| 假手术组脑缺血模型组脑络通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 0.501.000.500.25 | 101010101010 | 160.70±27.4199.12±33.13148.82±32.39**144.90±32.00**133.24±36.75*123.14±31.25 | 11.50±3.84323.01±4.25114.75±4.709**15.19±4.980**16.93±4.032*17.74±5.861 | 2.70±0.370.40±0.140.89±0.31**0.60±0.12**0.57±0.15*0.46±0.08 |
与脑缺血模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3结果表明，阻断双侧颈总动脉30分钟后恢复颈总动脉血流，进行脑再灌流3小时后，本发明药物各剂量组大鼠脑组织乳酸低于脑缺血模型组，而ATP和SOD含量则高于模型组，其中0.5g/kg和1g/kg剂量组大鼠脑组织乳酸、ATP、SOD与脑缺血模型组比较，有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药脑络通胶囊组大鼠的脑组织乳酸、ATP、SOD与脑缺血模型组比较，均有显著性差异。
上述结果表明：本发明药物对不完全脑缺血大鼠共济协调功能有一定改善作用，并可改善完全脑缺血后再灌流大鼠脑组织能量代谢状况。
3、本发明药物对大脑中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为和脑梗塞面积的影响
SD大鼠60只，雄性，体重280～320g，随机分成6组，每组10只：假手术对照组，0.9％氯化钠注射液1ml/100g；脑缺血模型组，0.9％氯化钠注射液1ml/100g；模型+阳性药脑络通组，0.5g/kg，用生理盐水配成0.5％溶液；模型+本发明药物小剂量组，0.25g/kg；模型+本发明药物中剂量组，0.5g/kg；模型+本发明药物大剂量组，1g/kg。
试验时各组大鼠腹腔注射4％戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，手术暴露右颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉。除假手术对照组外，结扎其余各组大鼠的颈总动脉和颈外动脉，并于颈内动脉和颈外动脉分叉下方颈总动脉上剪一切小口，将一预先用乙醇灯烧成圆头的4-0号尼龙线插入右颈内动脉，缓慢向前推进约18.5±0.5mm(自分叉部计)，至遇阻力为止，插线完毕后，将颈内动脉和尼龙线一起结扎，缝合皮肤。随后，灌胃给各组大鼠药物一次，容量1ml/100g。术中及术后动物麻醉清醒前用烤灯维持动物肛温37.0±0.5℃，实验室温保持在24±0.5℃。动物苏醒后放回鼠笼，自由饮食。脑缺血后12小时左右，再次灌胃给各组药物一次，容量1ml/100g。
脑缺血后24小时，根据Bederson评分标准，采用单盲法对动物进行神经行为学评分，满分为10分，分数越高，代表动物的行为障碍越严重。
Bederson’s评分标准
| 提尾观察 | 提鼠尾离地面约1尺，正常大鼠两前肢对称地伸向地面，此种状况记为有左前肢脚掌蜷曲者脚掌蜷曲加左前肢内收者脚掌蜷曲加左肩内旋者脚掌蜷曲加左前肢内收，左肩内旋者 | 0分1分2分3分4分 |
| 推肩观察 | 将大鼠置于平滑地面，分别推左(或右)肩向对侧移动，检查抵抗推动的阻力。正常大鼠双侧阻力对称。右肩向左侧移动时，发现阻力下降者，根据下降程度的不同，评为 | 1～3分 |
| 抓网观察 | 将大鼠两前肢置一金属网上，后肢悬空，拉鼠尾，两前肢能抓住网者左前肢肌张力下降，前肢先后松开者左前肢勉强抓住网者左前肢完全抓不住网者 | 0分1分2分3分 |
随后断头处死各组大鼠，记录张口喘气时间后迅速取出全脑，除嗅球、小脑和低位脑干，置于冰盐水中10分钟，冠状切成五片2mm厚脑片，迅速将脑片置于0.5％硝基四氮唑蓝(NBT)染液中，37℃避光温孵染色30种，其间每隔7～8分钟翻动一次，正常脑组织为蓝色，缺血脑梗脑组织为白色。温孵完毕后用数码相机拍照双侧脑片，输入计算机并采用美国Scion Corporation的Scion Image Beta 4.0.2图像处理软件计算梗塞面积，求出每鼠5片脑片总梗塞面积与脑片总面积之比。结果见表4，t检验统计学处理数据。
表4本发明药物对中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为和脑梗塞面积的影响(X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(n) | 神经行为积分(分) | 断头喘气时间(s) | 脑梗塞面积比例(％) |
| 假手术组脑缺血模型组脑络通组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | 0.501.000.500.25 | 101010101010 | 0.00±0.009.20±0.797.80±0.92**8.00±0.94**8.30±0.95*8.70±0.82 | 22.18±2.17617.94±2.03320.95±2.04520.08±2.29119.69±2.24619.32±2.030 | 0.00±0.0037.13±4.6030.39±3.89**32.17±2.97**33.99±3.05**33.58±4.50 |
与脑缺血模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表4结果表明，模型+本发明药物各剂量组大鼠Bederson’s神经行为积分和脑组织梗塞面积比例均低于脑缺血模型组，其中0.5g/kg和1g/kg剂量组神经行为积分和脑组织梗塞面积比例与模型组比较，存在显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。提示本发明药物可改善中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为，减少脑组织缺血范围，对大鼠急性脑缺血、缺氧有一定的保护作用。
4、本发明药物对醋酸致痛小鼠扭体反应的影响
ICR品系小白鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。分别为：模型对照组，给等容积洁净自来水；阳性对照组，皮下注射吗啡20mg/kg；本发明药物大剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物小剂量组，分别给本发明药物1.78g/kg、0.89g/kg、0.45g/kg，分别相当于原生药12.64g/kg、6.32g/kg、3.16g/kg。各组均按0.2ml/10g体重灌胃给药。给药1小时后，各组小鼠分别腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，观察记录小鼠15分钟内的扭体(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)次数及潜伏期，数据进行组间t检验。试验结果见表5。
表5本发明药物对醋酸致小鼠扭体反应的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 例数(n) | 潜伏期(min) | 扭体次数 |
| 对照组吗啡对照组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | -0.021.780.890.45 | 1010101010 | 6.7±1.914.2±3.4**10.9±4.1**8.8±3.07.0±2.5 | 30.4±10.010.4±2.4**18.6±6.6**22.4±4.9*25.4±7.1 |
注：t检验，与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表5结果可见，吗啡组能明显减少醋酸致痛小鼠的扭体次数，与模型对照组比较，有显著性差异(P＜0.01)。本发明药物能明显减少醋酸致痛小鼠的扭体次数，与模型对照组比较，大、中剂量组有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。吗啡组能明显延长醋酸致痛小鼠的潜伏期，与模型对照组比较，有显著性差异(P＜0.01)。本发明药物能明显延长醋酸致痛小鼠的潜伏期，与模型对照组比较，大剂量组有显著性差异(P＜0.01)。提示：本发明药物具有显著的镇痛作用。
5、本发明药物对二甲苯所致小鼠耳廓炎症的影响
ICR品系小白鼠72只，体重18-22g，♀♂各半，按体重随机分为6组，每组12只。分别为：模型对照组，给等容积自来水；醋酸泼尼松阳性对照组，给醋酸泼尼松10.8mg/kg；脑络通胶囊阳性对照组，给脑络通胶囊1.0g/kg；本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组，分别给本发明药物1.78g/kg、0.89g/kg、0.45g/kg，分别相当于原生药12.64g/kg、6.32g/kg、3.16g/kg)各组均按0.2ml/10g灌胃给药，每日一次，连续3天。末次给药后一个小时，每鼠右耳内外侧涂二甲苯0.05ml致炎，左耳作对照，1小时后颈椎脱臼处死小鼠。沿耳廓基线剪下两耳，于左右耳相同部位用打孔器(8mm)打下耳片，用分析天平称重，按下式计算小鼠耳廓肿胀度和肿胀率，分析本发明药物的抗小鼠耳廓二甲苯性肿胀的作用。数据进行组间t检验。
试验结果见表6。
肿胀度＝右耳片重-左耳片重
表6本发明药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(
x±s，n＝12)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 左耳重(mg) | 右耳重(mg) | 肿胀度(mg) | 肿胀率(％) |
| 空白对照组强的松组脑络通组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --1.01.780.890.45 | 7.26±0.657.26±0.707.32±1.017.69±0.787.61±0.927.36±1.01 | 13.15±1.7310.23±1.7911.43±1.2811.53±1.5412.19±1.6312.75±1.87 | 5.89±1.412.97±1.76**4.11±1.27**3.83±1.36**4.58±1.36*5.39±1.57 | 81.28±18.5241.53±24.29**58.08±21.82*50.34±18.63**61.22±21.04*74.69±24.73 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表6结果可见，强的松片组及脑络通组对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用，与模型对照组比较，耳廓肿胀度及肿胀率的差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。本发明药物给药组对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用，与模型对照组比较，本发明药物1.78g/kg剂量组、0.89g/kg剂量组耳廓肿胀度及肿胀率的差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。提示本发明药物具有显著的抗炎作用。
6、本发明药物对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的影响
ICR品系小白鼠72只，体重18-22g，♂，按体重随机分为6组，每组12只。分别为：空白对照组、模型对照组，分别给等容积自来水；强力定眩片阳性对照组，给强力定眩片1.89g/kg；本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组，分别给本发明药物1.78g/kg、0.89g/kg、0.45g/kg，分别相当于原生药12.64g/kg、6.32g/kg、3.16g/kg。以上各组均连续给药7天后开始训练。训练前先将跳台仪底部铜栅电压调节至36V，于末次给药1小时训练，训练前20分钟，除正常对照组腹腔注射生理盐水外，其余各组均腹腔注射东莨菪碱4.5mg/kg，10分钟后进行跳台法训练。每批实验各组分别有1只小鼠给药，平行操作。各小鼠放入跳台仪后先适应环境3分钟，然后通电，小鼠受电击后跳上跳台以逃避电击，跳下时以小鼠双足同时接触铜栅为触电，视为错误反应，训练5分钟。24后后测试，测试时先将小鼠放在跳台上，同时用秒表记录小鼠第一次跳下的时间(即触电潜伏期)和5分钟内跳下次数(即错误次数)，数据进行组间t检验。
试验结果见表7。
表7本发明药物对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的影响(
x±s，n＝12)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(n) | 错误次数(次/5min) | 潜伏期(s) |
| 空白对照组模型对照组强力定眩组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --1.891.780.890.45 | 121212121212 | 0.83±0.72△△2.58±0.90**1.33±0.98△△1.17±0.94△△1.58±0.90*△1.92±1.00** | 206.75±82.19△△106.75±47.74**181.67±65.87△△188.08±76.32△△158.08±60.87△134.83±41.68*△ |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
由表7结果可见，强力定眩组对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的小鼠跳台错误次数有明显的减少作用，与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.01)。本发明药物给药组对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的小鼠跳台错误次数有明显的减少作用，与模型对照组比较，本发明药物1.78g/kg剂量组和0.89g/kg剂量组的差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。强力定眩组对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的小鼠触电潜伏期有明显的延长作用，与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.01)。本发明药物给药组对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型的小鼠触电潜伏期有明显的延长作用，与模型对照组比较，本发明药物1.78g/kg剂量组、0.89g/kg剂量组和0.45g/kg剂量组的差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。提示：本发明药物对记忆获得障碍有显著的改善作用。
7、本发明药物对亚硝酸钠致小鼠记忆巩固障碍模型的影响
ICR品系小白鼠72只，体重18-22g，♂，按体重随机分为6组，每组12只。分别为：空白对照组、模型对照组，分别给等容积自来水；强力定眩片阳性对照组，给强力定眩片1.89g/kg；本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组，分别给本发明药物1.78g/kg、0.89g/kg、0.45g/kg，分别相当于原生药12.64g/kg、6.32g/kg、3.16g/kg。以上各组均连续给药7天，给药后30分钟进行避暗训练，训练结束后除空白对照组腹腔注射生理盐水外，其余各组均腹腔注射亚硝酸钠125mg/kg。于24小时后进行测试，记录3分钟内小鼠从明室进入暗室的潜伏期和错误次数，数据进行组间t检验。试验结果见表8。
表8对亚硝酸钠致记忆巩固障碍模型的影响(
x±s，n＝12)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(n) | 错误次数(次/5min) | 潜伏期(s) |
| 空白对照组模型对照组强力定眩组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --1.891.780.890.45 | 121212121212 | 1.00±0.60△△2.42±1.08**1.17±0.83△△1.25±0.87△△1.50±0.80△1.92±1.08* | 111.42±42.83△△67.50±27.58**107.42±41.25△105.50±40.85△97.33±30.58△80.92±38.32 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
由表8结果可见，强力定眩组对亚硝酸钠致记忆巩固障碍模型的小鼠避暗错误次数有明显的减少作用，与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.01)。本发明药物给药组对亚硝酸钠致记忆巩固障碍模型的小鼠避暗错误次数有明显的减少作用，与模型对照组比较，本发明药物1.78g/kg剂量组和0.89g/kg剂量组的差异均有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。强力定眩组对亚硝酸钠致记忆巩固障碍模型的小鼠进入暗室的潜伏期有明显的延长作用，与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.05)。本发明药物给药组对亚硝酸钠致记忆巩固障碍模型的小鼠进入暗室潜伏期有明显的延长作用，与模型对照组比较，本发明药物1.78g/kg剂量组和0.89g/kg剂量组的差异均有显著性(P＜0.05)。提示：本发明药物对记忆巩固障碍有显著的改善作用。
8、本发明药物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响
蛋清的配制：取新鲜鸡蛋一枚，于顶端轻轻敲出一孔，倾出蛋清于小烧杯中(注意倾倒时不要将蛋黄倾出)，用细玻璃棒不断搅动使均匀，并用冷蒸馏水配制成10％浓度，配好后即刻使用。
SD大鼠，♂，50只，体重180g-220g，随机分为5组，每组10只。分别为：模型对照组，给等容积自来水；模型+阳性对照组，给强的松5mg/kg；模型+本发明药物大剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物小剂量组，分别给剂量组0.99g/kg、0.50g/kg、0.25g/kg，分别相当于原生药7.02g/kg、3.51g/kg、1.76g/kg。各组均按2ml/100g体重灌胃给药，每日一次，连续7天。在每鼠右后肢踝关节周围用记号笔做一标记，按文献方法测定致炎前的足跖容积。末次给药后1小时，在右后足跖皮下注射上述新鲜配制的10％新鲜蛋清0.05ml，于致炎后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时用足跖容积测量器测右后足跖容积。以致炎前后容积差值与致炎前正常体积之比作为足跖肿胀率，判断药物对蛋清所致大鼠足肿胀的影响。试验结果见表9。
表9本发明药物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，
x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | 致炎前体积ml | 致炎后不同时间体积(ml) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | |||
| 12345 | -0.0050.990.500.25 | 1.31±0.221.33±0.131.32±0.121.31±0.261.29±0.24 | 1.84±0.211.56±0.151.66±0.181.62±0.181.63±0.15 | 2.01±0.271.66±0.171.73±0.141.78±0.211.80±0.13 | 1.98±0.171.57±0.171.68±0.111.65±0.181.72±0.14 | 1.89±0.171.50±0.151.56±0.101.60±0.141.68±0.09 | 1.85±0.161.45±0.141.51±0.101.55±0.181.59±0.12 |
续表 本发明药物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，
x±s)
| 组别 | 剂量g/kg | 致炎前体积ml | 致炎后不同时间足跖肿胀率(％) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | |||
| 12345 | -0.0050.990.500.25 | 1.31±0.221.33±0.131.32±0.121.31±0.261.29±0.24 | 42.50±21.3018.23±14.14**26.96±18.4726.07±19.5629.51±24.43 | 55.82±29.1425.66±14.00**32.44±15.69*37.61±16.1944.11±30.84 | 53.92±24.2118.13±9.71**28.93±16.39*28.67±22.73*37.70±28.57 | 47.29±23.5013.50±11.83**19.34±13.42**24.58±19.70*33.80±24.58 | 44.49±24.949.49±7.23**15.18±13.36**20.72±18.67*25.90±21.65 |
注：1为模型对照组、2为阳性对照组、3为本发明药物0.99g/kg组、4为本发明药物0.50g/kg组、5为本发明药物.25g/kg组。t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表9结果可见，强的松组在蛋清致炎后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时的肿胀率明显降低，与模型对照组相同时间的肿胀率比较，均有显著性差异(P＜0.01)。本发明药物在蛋清致炎后的肿胀率明显降低，与模型对照组比较，本发明药物0.99g/kg组在致炎后1小时、2小时、4小时、6小时各时间的肿胀率均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，本发明药物0.50g/kg组在致炎后2小时、4小时、6小时的肿胀率有显著性差异(P＜0.05)。提示：本发明药物具有抑制大鼠蛋清所致的足跖肿胀作用。
试验结论：本发明药物能缩短小鼠旋转后逃避电击反射潜伏期，具有抗眩晕的药理作用；本发明药物对不完全脑缺血大鼠共济协调功能有一定改善作用，并可改善完全脑缺血后再灌流大鼠脑组织能量代谢状况；本发明药物可改善中动脉栓塞性脑缺血大鼠神经行为，减少脑组织缺血范围，对大鼠急性脑缺血、缺氧有一定的保护作用；本发明药物对小鼠记忆获得障碍有显著的改善作用；本发明药物对小鼠记忆巩固障碍有显著的改善作用；此外，本发明药物具有显著的镇痛、抗炎作用。
本发明的功能主治：涤痰化瘀，镇眩通络。主治痰瘀痹阻脑络所致的脑供血不足性眩晕、腔隙性脑梗塞、高黏血症，症见视物晃动，行走不稳，半身麻木、无力，智力下降等。
本发明的规格：本发明药物胶囊剂每粒重0.4g，每粒含中药原料2.34g；本发明药物片剂每片重0.5g，每片含中药原料1.755g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每克含中药原料1.404g；本发明药物口服液每瓶10mL，每毫升含中药原料0.702g。
本发明的用法用量：每日服三次，每次口服胶囊剂3粒或片剂4片或颗粒剂1袋或口服液1瓶。
Claims (4)
1、一种治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂：
天麻 4～15份 葛根 15～40份
川芎 5～12份 茯苓 15～30份
当归 8～15份 炒白术 4～10份。
2、按照权利要求1所述的治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
天麻 5～15份 葛根 20～30份
川芎 6～10份 茯苓 16～25份
当归 9～12份 炒白术 6～9份。
3、按照权利要求1所述的治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
天麻 10份 葛根 20份
川芎 20份 茯苓 20份
当归 10份 炒白术 8份。
4、按照权利要求1所述的治疗脑供血不足性眩晕和腔梗及高黏血症的口服药物，其特征在于：所说的口服药剂是制剂学中所说的胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。
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