CN1895260A - 蔗糖铁无菌粉针及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为蔗糖铁无菌粉针及制备方法，粉针为蔗糖铁新的固态注射剂型，解决蔗糖铁注射液稳定性不高，运输不便的问题，制备方法解决产品收率、复溶性和操作方面的问题。无菌瓶内装有纯蔗糖铁粉剂，并有注射用水的注入空间，蔗糖铁粉剂由pH值为10－11的蔗糖铁溶液经喷雾干燥制成。

Description

蔗糖铁无菌粉针及制备方法

技术领域：

本发明与蔗糖铁新的注射剂型及制备方法有关。

背景技术：

蔗糖铁是氢氧化铁(III)与蔗糖形成的复合物，系专供静脉注射给药的铁剂，国外临床用于治疗缺铁性贫血已经有五十多年的历史，近年来多用于与EPO合用治疗肾性贫血，临床显示出很好的疗效，且可以减少昂贵的EPO的用量。

在国内已上市蔗糖铁注射液由于是液体包装含有多种辅料，其稳定性和包装运输都有待改良。

发明内容：

本发明的目的是提供一种药物的稳定性高、运输方便、使用时复溶性好的蔗糖铁无菌粉针。

本发明的另一个目的是提供一种工艺简单，操作方便，产品质量好，收率高、制造成本低的注射用蔗糖铁无菌粉针的制备方法。

本发明是这样实现的：

本发明注射用蔗糖铁无菌粉针，无菌瓶内装有纯蔗糖铁粉剂，并有注射用水的注入空间，蔗糖铁粉剂由喷雾干燥制成。

注射用蔗糖铁无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：

(1)将蔗糖铁原料溶解于注射用水中，用pH调节剂调pH至10-11，

(2)将蔗糖铁溶液过滤，

(3)将滤液用喷雾干燥器喷雾干燥，得无菌蔗糖铁粉，

(4)将无菌蔗糖铁粉在无菌室分装于无菌瓶内。

pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、柠檬酸中的一种或几种混合物。

步骤(1)中配制成的蔗糖铁溶液浓度为重量百分浓度10-50％。

步骤(1)中配制成的蔗糖铁溶液浓度为重量百分浓度10-30％。

每ml注射用水溶解0.234g蔗糖铁，用0.5mol/L的HCl溶液调节pH值10.8后，用注射用水定容至每ml溶液合蔗糖铁0.2g。

步骤(3)中喷雾干燥参数：

喷头压力            40

进风温度℃          120

真空指数％          85

进样速度％          10。

步骤(3)中空气相对湿度≤50％。

步骤(2)中将蔗糖铁溶液置于夹层反应罐中，加0.1％活性碳搅拌10-20分钟，过滤除去活性炭，再将滤液经孔径为0.45um的桶式过滤器除菌过滤后，再经孔径为0.22um的桶式无菌过滤器过滤一次，最后用孔径为0.22um的平板过滤器过滤。

本发明的针剂用喷雾干燥制成，不含任何辅料，使用时复溶性好，药物稳定性高，便于贮存和运输，本发明的制备工艺产品收率高，操作简单，产品质量好，适于粉末分装。

附图说明：

图1为本发粉剂吸湿平衡曲线图。

具体实施方式：

实施例1：

处方组成：蔗糖铁10g、加水到100ml，用0.5mol/L的HCL调至pH10.75。

喷雾干燥参数：

喷头压力                    40

进风温度                    130℃

真空指数                    85％

进样速度                    15

实施例2：

处方组成：蔗糖铁20g、加水到100ml，用0.5mol/L的HCL调至pH 10.65。

喷雾干燥参数：

喷头压力                   40

进风温度                   120℃

真空指数                       80％

进样速度                       10

实施例3：

处方组成：蔗糖铁30g、加水到100ml，用0.5mol/L的HCL调至pH 10.76。

喷雾干燥参数：

喷头压力                     40

进风温度                     120℃

真空指数                     85％

进样速度                     10

实施例4：

处方组成：蔗糖铁40g、加水到100ml，用0.5mol/L的HCL调至pH 10.75。

喷雾干燥参数：

喷头压力                        40

进风温度                        120℃

真空指数                        85％

进样速度                        10

实施例5：

处方组成：蔗糖铁50g、加水到100ml，用0.5mol/L的HCL调至pH 10.75。

喷雾干燥参数：

喷头压力                        40

进风温度                        120℃

真空指数                        85％

进样速度                        10

实施例6：

注射用蔗糖铁处方

规格：100mg(以Fe计)；

1.6g(以蔗糖计)

处方

               1瓶

铁                        100mg

蔗糖                      1.6g

制备工艺

原材料准备

无菌蔗糖铁的制备：将蔗糖铁原料(187g)溶解于800ml注射用水，用0.1mol/L HCL溶液调PH至10.8左右(10-11)，用注射用水定容至935ml，调配制成的蔗糖铁水溶液置于夹层反应罐中，加0.1％活性炭搅拌15分钟，过滤除去活性炭。滤液经孔径为0.45um的桶式过滤器除菌过滤后，再经孔径为0.22um的桶式过滤器过滤一次，最后用孔径为0.22um的平板过滤器过滤。滤液在以下参数(喷头压力：40；Inlet：120℃；Aspirator：80％；Pump：10)条件下，用喷雾干燥器喷雾干燥，得无菌蔗糖铁，再过60目筛，得无菌蔗糖铁原粉，经全检后分装。

注射剂容器：注射用蔗糖铁的容器由硬质中性玻璃制成的输液瓶，盖为丁基胶塞。其质量符合执行的质量标准。

(1)输液瓶的无菌处理

先灌水蒸煮，再采用加压喷射气水法洗涤。开启隧道灭菌烘箱，温度250～355℃灭菌干燥。

(2)丁基胶塞无菌处理

按免洗丁基胶塞灭菌方法进行灭菌处理，用121℃湿热灭菌1小时。

(3)铝盖采用臭氧灭菌，灭菌温度100℃，1小时。

分装

在无菌室100级条件下按照GMP无菌操作法进行分装。分装好后瓶子立即加塞并用铝盖密封。

检查

对各项指标进行检验，异物检查采用灯检。

包装

经检验合格的产品在分装车间内贴标签、包装。

实验例1：

表1药物稳定性试验结果

	市售注射液	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
							0时10天	100％76.9％	100％92.8％	100％93.6％	100％95.9％	100％91.3％	100％90.2％

不同制剂高温(60℃)实验结果见表2

表2药物稳定性试验结果

	市售注射液	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
							0时10天	100％61.6％	100％81.8％	100％82.5％	100％86.8％	100％81.6％	100％80.3％

试验例2：

剂型的确定与规格的选择

注射用蔗糖铁是由蔗糖铁原料制成的无菌粉针，该品属蔗糖铁注射液改剂为化学注册分类五类。

在国内已上市蔗糖铁注射液的规格为：5ml∶100mg(以铁计)。我们选择规格为每瓶100mg(以铁计)或者1.6g(以蔗糖计)注射用蔗糖铁进行研制。

处方筛选

根据对国内上市产品蔗糖铁注射液临床使用情况的研究分析，加之该品规格大，决定该品处方中不加任何辅料。本品是以蔗糖铁原料分别经喷雾干燥工艺而得无菌蔗糖铁原料，再直接进行无菌分装成注射用蔗糖铁。经多次试验制备的注射用蔗糖铁其质量符合《注射用蔗糖铁》自拟质量标准草案。

处方工艺试验

根据中国药典2000年版二部蔗糖铁的性质可知：蔗糖铁在水中溶解。将1.87g蔗糖铁原料溶解到9ml水中，测定其pH为11.5。而氢氧化钠碱性过强，会造成注射的刺激性，所以在配制注射用蔗糖铁溶液时，选择适合的pH调节剂调节适宜的pH值尤为重要。根据蔗糖铁注射液有关pH值的要求，本品的pH值应控制在10.5-11.0范围内。

考虑用盐酸溶液调节酸碱度，调节过程中生成氯化钠，减少了杂质的引入。

pH调节剂浓度的筛选：以不同浓度的HCL作为pH调节剂进行其浓度的筛选试验，结果见下表3。

表3PH调节剂浓度的筛选

浓度(mol/L)	调节剂用量(滴)	PH值
			0.10.51.0	1262	10.710.610.7

结果表明：在用0.5mol/L的HCL溶液调节蔗糖铁时，用量较少，且一滴的量蔗糖铁溶液pH变化不会太剧烈，故确定0.5mol/L的HCL溶液为pH调节剂的浓度。

剂型筛选

冷冻干燥

处方一

                    应称                   实称

蔗糖铁              1.8700g                1.8704g

甘露醇(4％)         0.0220g                0.0240g

0.5mol/L的HCL                              调至pH 10.84

                                           加水到5ml

冻干指数：Shelf Temperature                -10℃

          Vacuum                           0.120mbar

          Safety Pressure                  1.650

          Product                          -19℃

冻干结束：Time                             24:36

          Shelf Temperature                +13℃

          Product                          +9℃

产品：颜色深棕褐色，外观不成型，有抽沸现象，冷冻的浓缩液以硬的玻璃态存在，升温后立即变成粘稠的液体，有明显的坍塌现象，复溶性差。

处方二

                     应称               实称

蔗糖铁               1.8700g            1.8686g

甘露醇(10％)         0.0500g            0.0520g

0.5mol/L的HCL                           调至pH 10.81

                                        加水到5ml

冻干指数：Shelf Temperature             -10℃

          Vacuum                        0.120mbar

          Safety Pressure               1.650

          Product                       -14℃

冻干结束：Time                          27:14

          Shelf Temperature             +15℃

          Product                       +10℃

产品：颜色深棕褐色，外观不成型，有抽沸现象，冷冻的浓缩液以硬的玻璃态存在，升温后立即变成粘稠的液体，有明显的坍塌现象，复溶性差。

处方三

                   应称                  实称

蔗糖铁             1.8700g               1.8655g

甘露醇(15％)       0.0750g               0.0792g

0.5mol/L的HCL                            调至pH 10.79

                                         加水到5ml

冻干指数：Shelf Temperature              -10℃

          Vacuum                         0.120mbar

          Safety Pressure                1.650

          Product                        -14℃

冻干结束：Time                           27:14

          Shelf Temperature              +15℃

          Product                        +10℃

产品：颜色深棕褐色，外观不成型，有抽沸现象，复溶性差。

处方四

                   应称                  实称

蔗糖铁                  1.8700g         1.8851g

甘露醇(20％)            0.1000g         0.1042g

0.5mol/L的HCL                           调至pH 10.75

                                        加水到5ml

冻干指数：Shelf Temperature             -10℃

          Vacuum                        0.120mbar

          Safety Pressure               1.650

          Product                       -14℃

冻干结束：Time                          27:14

          Shelf Temperature             +15℃

          Product                       +10℃

产品：颜色深棕褐色，外观不成型，有抽沸现象，升温后立即变成粘稠的液体，复溶性差。

处方五

                    应称                实称

蔗糖铁              1.8700g             1.8713g

甘露醇(40％)        0.2000g             0.2017g

0.5mol/L的HCL                           调至pH 10.81

                                        加水到5ml

冻干指数：Shelf Temperature             -10℃

          Vacuum                        0.120mbar

          Safety Pressure               1.650

          Product                       -15℃

冻干结束：Time                          28:09

          Shelf Temperature             +15℃

          Product                       +9℃

产品：浅棕褐色，冻型完整，颜色不太均匀，复溶性好。

综上所述，认为采用冷冻干燥可行性不大，因为在赋型剂甘露醇浓度小于20％的情况下，都不能成型，复溶性也差。而当加大甘露醇浓度到40％的时候，虽然冻型和复溶性很好，但是赋型剂含量太高，不符合注射用药规定。

故下面考虑使用喷雾干燥的剂型。

喷雾干燥

处方一

                    应称              实称

蔗糖铁              9.3500g           9.3523g

0.5mol/L的HCL                         调至pH 10.75

                                      加水到93.5ml

喷雾干燥参数：

喷头压力                              40

Inlet                                 130℃

Aspirator                             85％

Pump                                  15

结果：大多数粉末黏附在旋风分离器的出风口，而接样杯里面好像有炭化变黑的现象。怀疑是因为温度过高，进样速度太快造成的。复溶性好。

处方二

                    应称                  实称

蔗糖铁              18.7000g              18.7982g

0.5mol/L的HCL                             调至pH 10.75

                                          加水到93.5ml

喷雾干燥参数：

喷头压力                                    40

Inlet                                       120℃

Aspirator                                   80％

Pump                                        10

结果：干燥塔中黏附了一些粉末；旋风分离器的出风口处粘了一些黑色物；旋风分离器的腔体内聚集了大量的样品，而接样杯里面几乎没有收集到样品，并且似乎有炭化变黑的现象。

怀疑并非上次所认为的温度过高，进样速度太快的原因，而是因为空气中的湿度过大，处方含糖量高，因此吸湿速度变得非常快。下次考虑在空气湿度较小的时候实验。

处方三(同处方二)在空气相对湿度小于50％的条件下喷雾干燥。

实验证明在空气湿度较小的情况下，样品收集正常，产率较高。

故确定本品的处方工艺如下：

应称                   实称

蔗糖铁                 18.7000g         18.7982g

0.5mol/L的HCL                           调至pH 10.75

                                        加水到93.5ml

喷雾干燥参数：

喷头压力                                40

Inlet                                   120℃

Aspirator                               80％

空气相对湿度小于50％

为了对于直接无菌分装的原料，要求是适用于分装的药物粉末。首先应了解该药物的理化性质，以制定合理的生产工艺。

堆密度

将蔗糖铁原粉填充于量筒中，并按一定的方式使振动，以保证试验条件一致，重现性好，量取微粉体积，由质量及容积求得堆密度。我们对注射用蔗糖铁进行其堆密度测定.

方法：用量筒装入一定量的原药粉末，轻轻敲打数次，测其重量及容积。

结果：堆密度＝0.56(g/ml)

从上述试验结果来看，本发明的粉剂单位容积微粉质量完全能满足其规格的分装容积的要求。

粉末的流动性

原料药粉末的细度关系到药物分装均匀性及重量差异，故对本品的原料药粉末的流动性进行考察。采用固定漏斗法测定药物粉末流动情况，一般用休止角表示。我们对注射用蔗糖铁进行测定。

方法：取本品原药粉末适量，使其经漏斗流下，漏斗与双碟有一定的距离，使其粉末在双碟中呈自然的塔形，量出锥形体的高度。算出其夹角(休止角)。

结果：休止角＝29.4°

从上述试验结果来看，本发明的粉剂的流动性好，符合分装的要求。经分装的样品装量差异符合规定。

吸湿平衡试验

精密称取本发明的粉剂适量，分别置于8个已于60℃减压干燥至恒重的敞口扁形瓶中，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，再分别置于8个不同湿度的干燥器中，25℃放置10天后，吸湿增重相对恒定。然后精密称定，以吸湿增重为纵坐标，以相对湿度为横坐标作图(见图1)。求出临界相对湿度为56％以上。说明发明粉剂具有吸湿性，生产环境相对湿度应控制在50％以下。结果见表4、图1。

表4吸湿平衡试验结果

RH％	31	40	58	66	75	84	92.5	95.0
									增重率(％)	-0.05	0.03	4.33	10.13	15.55	26.00	37.67	47.52

Claims (9)

1、蔗糖铁无菌粉针，其特征在于无菌瓶内装有纯蔗糖铁粉剂，并有注射用水的注入空间，蔗糖铁粉剂由pH值为10-11的蔗糖铁溶液经喷雾干燥制成。

2、注射用蔗糖铁无菌粉针的制备方法，包括如下步骤：

(1)将蔗糖铁原料溶解于注射用水中，用pH调节剂调pH至10-11，

(2)将蔗糖铁溶液过滤，

(3)将滤液用喷雾干燥器喷雾干燥，得无菌蔗糖铁粉，

(4)将无菌蔗糖铁粉在无菌室分装于无菌瓶内。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、柠檬酸中的一种或几种混合物。

4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中配制成的蔗糖铁溶液浓度为重量百分浓度10-50％。

5、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中配制成的蔗糖铁溶液浓度为重量百分浓度10-30％。

6、根据权利要求2所述的方法，其特征在于每ml注射用水溶解0.234g蔗糖铁，用0.5mol/L的HCl溶液调节pH值10.8后，用注射用水定容至每ml溶液合蔗糖铁0.2g。

7、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中喷雾干燥参数：

喷头压力              40

进风温度℃            120

真空指数％            85

进样速度％            10。

8、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中空气相对湿度≤50％。

9、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中将蔗糖铁溶液置于夹层反应罐中，加0.1％活性碳搅拌10-20分钟，过滤除去活性炭，再将滤液经孔径为0.45um的桶式过滤器除菌过滤后，再经孔径为0.22um的桶式无菌过滤器过滤一次，最后用孔径为0.22um的平板过滤器过滤。