CN1883585B - 治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，(1)山楂、山楂叶或者山里红，9-91％；(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝，91-9％。本发明还提供了另一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚或者丹皮酚磺酸钠制成的药剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为9-91％，丹皮酚或丹皮酚磺酸钠的重量百分比为91-9％。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法。其配方简单、在治疗动脉粥样硬化病变方面有确切的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种以中草药或中草药提取物为原料的药物组合物，特别是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化(Ahterosclerosis，AS)是引发心脑血管疾病最重要的因素之一，是可致残致死的全身性疾病，所致的心脑血管疾病是危害人类健康，引起死亡的主要疾病，动脉粥样硬化如发生在心脏的冠状动脉内则可发生冠心病，发生在脑动脉则可发生脑卒中。致病因素很多，且相互作用。动脉粥样硬化现代医学研究证明，动脉粥样硬化主要病变特征为动脉某些部位的内膜下脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉粥样硬化斑块。祖国传统医学发挥其独有特色的诊治方法，在动脉粥样硬化的防治方面总结出了丰富的经验，取得了显著的临床效果，且显示出具有良好的挖掘潜力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种新的疗效显著的治疗动脉粥样硬化的药物组合物。
本发明还公开了该种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特点是，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂、山楂叶或者山里红，4-96％；
(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝，96-4％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的药物组合物，其特点是，其中各原料的重量百分比为，
(1)山楂、山楂叶或者山里红，30-20％；
(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝，70-80％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。本发明是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特点是，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚或者丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的药剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为4-96％，丹皮酚或丹皮酚磺酸钠的重量百分比为96-4％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的药物组合物，其特点是，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为60-70％，丹皮酚或丹皮酚磺酸钠的重量百分比为40-30％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。本发明提供一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其特点是，其步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮粗提取物或山楂总黄酮精提取物、丹皮酚或丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；市售或采用下述方法提取：取山楂或山楂叶或山里红粗粉，以4-6倍量60％-85％乙醇回流提取2-4次，每次1-2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附6-10倍量柱体积的水冲柱，以2-4倍柱体积5-15％乙醇冲柱，最后以4-10倍柱体积70-95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以水或者有机试剂溶解，加入活性炭搅拌吸附1-24小时，静置，滤过，收集活性炭；用70-95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物；
c、丹皮酚提取；取牡丹皮、根，或者徐长卿全草，或者桑叶、桑白皮或者桑枝粉碎成粗粉，加2-4份5-15％NaCl水溶液浸润3-12小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，2-6℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，2-6℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸20-30份和发烟硫酸15-25份，混匀，向其中加入丹皮酚15-25份，置70-80℃水浴上继续搅拌20-40分钟，将反应液倾入800-1200份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯40-100份萃取2-4次，取水层加入氯化钠，2-6℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮粗提取物或精提取物、丹皮酚或者丹皮酚磺酸钠，制成临床所接受的剂型的药剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的制备方法，其特点是，所述的有机试剂为丙二醇与水任意比的水溶液，或者乙醇与水任意比的水溶液，优选10-20％的丙二醇水溶液，或者10-20％的乙醇水溶液；所加入的活性炭为山楂总黄酮粗提取物的3-10倍；乙醇搅拌洗脱温度为50℃-70℃；山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，不低于75.0％。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的制备方法，其特点是，所述的药剂剂型为注射剂，按下述方法制得：取山楂总黄酮粗提取物或精提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚磺酸钠，调PH值至PH6-9，加入注射用辅料，制成注射液；或加入支架剂、抗氧剂经冻干工序制成冻干粉针剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的制备方法，其特点是，所述的药剂剂型为口服制剂，按下述方法制得：取山楂总黄酮粗提取物或精提取物、丹皮酚或者丹皮酚磺酸钠，充分混匀，加入药用辅料，制口服制剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步。以上所述的制备方法，其特点是，所述的山楂总黄酮粗提取物或精提取物中含总黄酮以无水芦丁计不低于80％。
本发明所说的山楂总黄酮从蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifidaBge.var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥叶或者果实中提取的黄酮类有效部位，其中包括槲皮素(Quercetin)、牡荆素(Vitexin)、异牡荆素(Isovitexin)、山楂纳新(Cratenacin)及脱乙酰山楂纳新(Deacetyl-cratenacin)、大波斯菊甙(Cosmosiin)、葡萄糖木犀草素(Glucoluteolin)、山柰酚(Kaempferol)及其衍生物、五子山楂甙(Glogoside)、天竺葵定(pelargonidine)、金丝桃甙(Hyperoside)、表儿茶精(Epicatechin)、芦丁(Rutin)等；所说的丹皮酚从是常用萝摩科植物徐长卿(Cynan chumpaniculatum Bge.)全草或者毛莨科植物牡丹(Paenia suffruticosa Andr.)的根、皮或者桑科植物(Morus alba)桑的桑叶、桑白皮或者桑枝中提取的丹皮酚(Paeonol)有效成分。
本发明中的药物组合物原料(1)山楂、山楂叶或者山里红，(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝，以及原料山楂总黄酮提取物、丹皮酚、丹皮酚磺酸钠的重量百分比均是指作为药物有效成份的原料的重量百分比，而所选用的药用辅料的重量则不计算在内。
本发明药物组合物以及采用本发明方法制备的药物组合物经实验证明，在治疗动脉粥样硬化病变方面有确切的疗效，可用于治疗动脉粥样硬化病症，而且它还可应用在制备防治动脉粥样硬化病变药物上，所说的动脉粥样硬化是发生在心脏的冠状动脉内引发的冠心病，发生在脑动脉引发的脑卒中。
本发明药物组合物的药理作用还包括降低心肌耗氧量，一方面增加冠脉血流量，降低血液粘度，增加心肌营养性血液供应，对心肌缺血缺氧性心脏疾病有显著的疗效；可显著增加脑血流量，改善血流变学特征，减少过氧化脂质的产生。对羟基、超氧阴离子、过氧亚硝基和脂类等自由基有很强的清除作用。改善脑缺血、缺氧，保护调节血管舒缩功能，保护血管免受损伤及扩张血管，改善微循环的作用。本发明药物组合物配方少，疗效高。
具体实施方式
实施例1。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂，4％；
(2)牡丹皮，96％。
按常规方法提取其有效成份，制成片剂。
实施例2。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂叶，96％
(2)牡丹根4％。
按常规方法提取其有效成份，制成胶囊剂。
实施例3。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山里红，20％
(2)徐长卿80％。
按常规方法提取其有效成份，制成口服液。
实施例4。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂，30％
(2)桑叶70％。
按常规方法提取其有效成份，制成注射剂。
实施例5。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮中提取的丹皮酚制成的片剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为4％，丹皮酚的重量百分比为96％。
实施例6。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂叶中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹根中提取的丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的注射剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为96％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为4％。
实施例7。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料徐长卿中提取的丹皮酚制成的口服液，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为70％，丹皮酚的重量百分比为30％。
实施例8。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料桑白皮中提取的丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的片剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为60％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为40％，且所述的山楂总黄酮提取物中含有槲皮素Quercetin、牡荆素Vitexin、异牡荆素Isovitexin、山楂纳新Cratenacin及脱乙酰山楂纳新Deacetyl-cratenacin、大波斯菊甙Cosmosiin、葡萄糖木犀草素Glucoluteolin、山柰酚Kaempferol及其衍生物、五子山楂甙Glogoside、天竺葵定pelargonidine、金丝桃甙Hyperoside、表儿茶精Epicatechin和芦丁Rutin。
实施例9。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其步骤如下，
(1)按下述方法取得山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚：
a、山楂总黄酮粗提取物；市售；
b、丹皮酚提取；取牡丹皮粉碎成粗粉，加3份10％NaCl水溶液浸润8小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，4℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，4℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
(2)取山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚，按常规工艺制成片剂。
实施例10。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；取山楂或山楂叶粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附8倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积10％乙醇冲柱，最后以6倍柱体积80％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以水溶解，加入活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用80％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物；
c、丹皮酚提取；取徐长卿全草粉碎成粗粉，加2份5％NaCl水溶液浸润3小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，2℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，2℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸20份和发烟硫酸15份，混匀，向其中加入丹皮酚15份，置70℃水浴上继续搅拌20分钟，将反应液倾入800份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯40份萃取2次，取水层加入氯化钠，2℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚磺酸钠，按常规工艺制成口服液。
实施例11。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚：
a、山楂总黄酮粗提取物；山里红粗粉，以6倍量85％乙醇回流提取4次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附10倍量柱体积的水冲柱，以4倍柱体积15％乙醇冲柱，最后以10倍柱体积95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以有机试剂溶解，加入活性炭搅拌吸附24小时，静置，滤过，收集活性炭；用95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物；
c、丹皮酚提取；取桑叶、桑白皮或者桑枝粉碎成粗粉，加4份15％NaCl水溶液浸润12小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，6℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，6℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
(2)取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚按常规工艺制成胶囊。
实施例12。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；取山楂或山楂叶粗粉，以4倍量60％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附6倍量柱体积的水冲柱，以2倍柱体积5％乙醇冲柱，最后以4倍柱体积70％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、丹皮酚提取；取牡丹根粉碎成粗粉，加3份10％NaCl水溶液浸润8小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，5℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，5℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸30份和发烟硫酸25份，混匀，向其中加入丹皮酚25份，置80℃水浴上继续搅拌40分钟，将反应液倾入1200份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯100份萃取4次，取水层加入氯化钠，6℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚磺酸钠，按常规工艺制成注射液。
实施例13。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山里红，10％；
(2)桑叶，90％。
其制备方法步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；取山里红粗粉，以5倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附9倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积5％乙醇冲柱，最后以8倍柱体积75％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以丙二醇水溶液溶解，加入山楂总黄酮粗提取物3倍的活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用90％乙醇在50℃下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物，山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为75.0％。
c、丹皮酚提取；取桑叶粉碎成粗粉，加3份5％NaCl水溶液浸润11小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，4℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，4℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸25份和发烟硫酸20份，混匀，向其中加入丹皮酚20份，置75℃水浴上继续搅拌30分钟，将反应液倾入1000份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯80份萃取3次，取水层加入氯化钠，4℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮精提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚磺酸钠，调PH值至PH6，加入注射用辅料，制成注射液。
实施例14。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山里红，40％；
(2)桑白皮60％。
其制备方法步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚：
a、山楂总黄酮粗提取物；取山里红粗粉，以6倍量65％乙醇回流提取4次，每次1小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附7倍量柱体积的水冲柱，以4倍柱体积6％乙醇冲柱，最后以5倍柱体积75％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，乙醇水溶液溶解，加入山楂总黄酮粗提取物10倍的活性炭搅拌吸附18小时，静置，滤过，收集活性炭；用95％乙醇在70℃下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物，山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为80％。
c、丹皮酚提取；取桑白皮粉碎成粗粉，加4份5％NaCl水溶液浸润4小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，3℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，3℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
(2)取山楂总黄酮精提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚，调PH值至PH9，加入支架剂、抗氧剂经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例15。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂，50％；
(2)桑枝，50％。
其制备方法步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚：
a、山楂总黄酮粗提取物；取山楂粗粉，以4倍量60％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附6倍量柱体积的水冲柱，以2倍柱体积5％乙醇冲柱，最后以4倍柱体积70％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以10％或20％丙二醇水溶液溶解，加入山楂总黄酮粗提取物的5倍的活性炭搅拌吸附6小时，静置，滤过，收集活性炭；用70％乙醇60℃搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物，山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为85.0％。
c、丹皮酚提取；取桑枝粉碎成粗粉，加2份5％NaCl水溶液浸润8小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，5℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，4℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
(2)取取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚，充分混匀，加入药用辅料，制口服制剂。
实施例16。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂，80％；
(2)徐长卿20％。
其制备方法步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；山楂粗粉，以5倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附9倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积15％乙醇冲柱，最后以9倍柱体积95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以10％或20％乙醇水溶液溶解，加入山楂总黄酮粗提取物的8倍的活性炭搅拌吸附20小时，静置，滤过，收集活性炭；用85％乙醇80℃搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物，山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为90.0％。
c、丹皮酚提取；取徐长卿全草粉碎成粗粉，加3份12％NaCl水溶液浸润8小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，4℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，4℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸23份和发烟硫酸18份，混匀，向其中加入丹皮酚18份，置70℃水浴上继续搅拌35分钟，将反应液倾入1100份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯50份萃取4次，取水层加入氯化钠，3℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮精提取物、丹皮酚磺酸钠，充分混匀，加入药用辅料，制口服制剂。
实施例17。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的注射剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为30％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为70％。其制备方法步骤如下，取山楂总黄酮提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚磺酸钠，调PH值至PH8，加入注射用辅料，制成注射液；或加入支架剂、抗氧剂经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例18。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚制成的注射剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为10％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为90％。其制备方法步骤如下，取山楂总黄酮提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚，调PH值至PH7，加入注射用辅料，制成注射液；或加入支架剂、抗氧剂经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例19。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的注射剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为80％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为20％。其制备方法步骤如下，取山楂总黄酮提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚磺酸钠，调PH值至PH6，加入注射用辅料，制成注射液；或加入支架剂、抗氧剂经冻干工序制成冻干粉针剂。
实施例20。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝中提取的丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的口服制剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为50％，丹皮酚磺酸钠的重量百分比为50％。其制备方法步骤如下，
(1)按下述方法取得山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚磺酸钠：
a、山楂总黄酮粗提取物；市售；
b、丹皮酚提取；取牡丹皮、根，或者徐长卿全草，或者桑叶、桑白皮或者桑枝粉碎成粗粉，加3份10％NaCl水溶液浸润6小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，4℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，4℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
c、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸28份和发烟硫酸23份，混匀，向其中加入丹皮酚18份，置80℃水浴上继续搅拌40分钟，将反应液倾入900份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯90份萃取4次，取水层加入氯化钠，4℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮粗提取物、丹皮酚磺酸钠，充分混匀，加入药用辅料，制口服制剂。
实施例21。实施例19制备的注射剂对冠心病大鼠的保护作用实验。
实验目的：探讨药物对冠心病大鼠心电图及血脂的影响，评价治疗冠心病的药物疗效。
实验方法：
wistar雄性大鼠随机分成以下各组给药，每组10只。正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(5ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(2.5ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(5ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(10.0ml.kg-1，iv.)。正常组喂食基础饲料，其余各组喂食高脂饲料，各组皆自由饮水。各组共喂饲11d，造模组及给药组在第4d及第10d，给予垂体后叶素(pie)(10U·kg-1·d-1)皮下注射。于第12天，测试各组大鼠心电图，经颈主A采血，作血脂测定。参照徐氏标准，进行心电图观察，具备下列条件之；者判断为心肌缺血阳性：①ST段水平向下或者向上偏移≥0.1mv。②T波高耸，超过同导联R波的1/2。③T波高耸伴ST段移位。阴性判断指标：①ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mv；②T波低平或双向倒置。
实验结果：
注射剂能明显减少心肌缺血阳性发生率，降低模型血脂，从而对冠心病大鼠起明显的保护作用，结果见表1、2。
表1 对冠心病大鼠心电图的影响( X±S)
**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
表2 对冠心病大鼠血脂的影响( X±S)
**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
实施例22。实施例19制备的注射剂对动脉粥样硬化家兔血管内皮的保护作用实验。
实验目的：探讨药物保护血管内皮、防治动脉粥样硬化的疗效以及作用机制。
实验方法：
42只家兔单笼饲养，自由摄食、饮水1周后，随机分成以下各组，每组7只。分别为：正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(2.5ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(1.25ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(2.5ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(5ml.kg-1，iv.)。除正常组喂食基础饲料外，其余各组持续胆固醇量1g/d的高胆固醇饲料给予，食完后自由食动物油饲料，各组皆自由饮水。并于造模的第1天，一次性以250mg/kg的剂量耳缘静脉注射牛血清白蛋白(牛血清白蛋白Sigma公司生产，批号020806)。各组按上述剂量每日给药1次，并于每月抽血1次，检测血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的变化，3月后结束实验。
实验结果：
注射剂能明显抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量。因此注射剂能调节血管舒缩功能，保护血管免受损伤，从而起到抗动脉粥样硬化作用，结果见表3、4。
表3 对家兔血中NO的影响( X±S，n＝7，umol/L)
**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
表4 对家兔血中6-keto-PGF1α的影响( X±S，n＝7，pg/mL)
**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
实施例23。实施例19制备的注射剂对麻醉犬血流动力学的影响实验。
实验目的：探讨药物对麻醉犬血流动力学的影响，评价药物疗效。
实验方法：
犬30只，分为5组，每组6只。将犬以戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，背位，切开颈部皮肤，分离气管，插管，接呼吸机。分离股静脉插入静脉插管，缓慢恒速输入生理盐水(约1ml/min)；分离股动脉插入动脉插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)，并测量动脉压。人工呼吸下，于第四肋间开胸，剪开心包膜，缝于胸壁，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，放置适宜内径的电磁血流量计探头，连接于电磁血流量计上测量心输出量和冠状动脉血流量。将左心室插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部创口插入左心室内，测量左心室内压和左室舒张末期压；将针状电极插入犬四肢皮下记录心电图。待稳定后，用恒流泵经股静脉给药(1ml/min)，直接记录动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心输出量和冠状动脉血流量，并于八导生理记录仪上描记心电图、左室内压、左室舒张末期压、动脉压曲线。测量并计算给药前后各时间段麻醉犬的动脉压、心率、心输出量、冠状动脉血流量、左室内压、左室舒张末期压、心肌舒张参数、心肌收缩参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间、每搏输出量、心指数、心搏指数、左室做功指数、总耗氧指数及总外周血管阻力等。实验共分5组，正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(1ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(0.5ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(1ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(2ml.kg-1，iv.)。术毕，待观察指标稳定后记录药前值，静脉给药，于药后30、45、60、90、120、150、180min记录，将各项观测指标进行统计学处理。
实验结果：
(一)对麻醉犬总外周血管阻力的影响
药物注射剂三个剂量组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表5。
表5 对麻醉犬总外周血管阻力的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05 **p＜0.01。
(二)对麻醉犬左室舒张末期压的影响
药物注射剂三个剂量组均能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表6。
表6 对麻醉犬左室舒张末期压的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05 **p＜0.01。
(三)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响
药物注射剂三个剂量组能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表7。
表7 对麻醉犬冠状动脉血流量的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(四)对麻醉犬左室射血时间的影响
药物注射剂三个剂量组能明显缩短麻醉犬左室射血时间(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表8。
表8 对麻醉犬左室射血时间的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(五)对麻醉犬总耗氧指数的影响
药物注射剂三个剂量组能明显缩短麻醉犬总耗氧指数(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表9。
表9 对麻醉犬总耗氧指数的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05 **p＜0.01。
(六)对其它血流动力学参数的影响
药物注射剂三个剂量组对动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心电图、左室内压、心肌收缩参数、心肌舒张参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间等均无明显影响。
实施例24。实施例19制备的注射剂对麻醉犬急性心肌缺血的影响实验。
实验目的：探讨药物对麻醉犬急性心肌缺血的影响，评价药物疗效。
实验方法：
手术方法与前相似，术后在心脏表面缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪，描记心外膜电图，结扎冠脉15min后，记录各项指标，然后给药，并记录30、60、120、180min的心外膜电图，计算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范围(N-ST)，药后3h，取心称重，在-4～-8℃冰冻30～50min，在心脏结扎线以下，平行冠状沟将心室横断切成5片，置于硝基四唑兰(N-BT)染色15min，用落点法(24点/cm)测量每片心肌双侧梗塞区(N-BT染区)，每片心肌称重，计算梗塞面积及梗塞百分比。
实验结果：
(一)对心肌缺血心外膜电图的影响
1.对心肌缺血程度(∑-ST)的影响
药物注射剂三个剂量组均有明显减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表10。
表10 对心肌缺血程度(∑-ST)的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较，*p＜0.05 **p＜0.01。
2.对心肌缺血范围(N-ST)的影响
药物注射剂三个剂量组均有不同程度减小心肌缺血范围(N-ST)的趋势。结果见表11。
表11 对心肌缺血范围(N-ST)的影响( X±S)(n＝6)
注：与给药前(即0min)比较。
(二)对急性心肌梗塞范围的定量组织学测量
用N-BT染色显示心肌梗塞范围与心外膜电图所测定的结果一致，具有明显减小心肌梗塞范围的效应，结果见表12。
表12 对急性心肌梗塞范围的影响(N-BT染色定量组织学测定)( X±S)
注：与对照组比较，**p＜0.01。
实施例25。实施例13制备的注射剂对小鼠耳廓微循环的影响实验。
实验目的：探讨药物对小鼠耳廓微循环的影响，评价药物疗效。
实验方法：
取ICR小鼠，雌雄各半，体重20-22g，随机分为5组。即正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(10ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(5ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(10ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(20ml.kg-1，iv.)。小鼠腹腔注射25％乌来糖2.5g/kg麻醉。待小鼠麻醉后按10ml/kg静脉注射各组药物，并立即按方法和文献将小鼠固定在观察台上(耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油)(整个操作过程在2min内完成)，用显微系统观察小鼠耳廓微循环，同时腹腔注射盐酸肾上腺素注射剂1mg/kg，记录注射肾上腺素前和注射后5、10、20、30min小鼠微循环细静脉、细动脉的管径和血流速度。
实验结果：
实验结果显示注射剂低、中、高三个剂量组对血流速度无明显影响，但均能对抗肾上腺素引起的微血管收缩，扩张小鼠微血管细静脉和细动脉，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善微循环的作用。结果见表13、14、15。
表13 注射剂对小鼠耳廓微循环血流速度的影响( X+S)(n＝12) 
表14 注射剂对小鼠耳廓微静脉管径的影响( X+S)(n＝12)
注：与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表15 注射剂对小鼠耳廓微动脉管径的影响( X+S)(n＝12)
注：与空白对照组比较，**p＜0.01。
实施例26。实施例19制备的注射剂对大鼠脑缺血缺氧的影响实验。
实验目的：探讨药物对大鼠脑缺血缺氧的影响，评价药物疗效。
实验方法：
取体重180-220g健康大鼠，随机均分成5组：即正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(5ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(2.5ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(5.0ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(10ml.kg-1，iv.)。各组均采用口服给药，连续10d，末次药后30min，ig45mg·kg-1戊巴比妥麻醉，手术结扎大鼠双侧颈总动脉，准确记录结扎完毕至动物死亡时间。
实验结果：
实验结果显示，受试药能明显延长双侧颈动脉结扎的脑缺血大鼠的存活时间，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善大鼠脑缺血的作用。结果见表16。
表16 对大鼠脑缺血缺氧的影响( X+S)
注：与空白对照组比较，**p＜0.01。
Claims (10)
1.一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，
(1)山楂、山楂叶或者山里红三味中的一味，4-96％；
(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝六味中的一味，96-4％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中各原料的重量百分比为，
(1)山楂、山楂叶或者山里红三味中的一味，30-20％；
(2)牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝六味中的一味，70-80％。
3.一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，它是由从原料山楂、山楂叶或者山里红三味中的一味中提取的山楂总黄酮提取物，以及从原料牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝六味中的一味中提取的丹皮酚或者丹皮酚经衍生化成丹皮酚磺酸钠制成的药剂，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为4-96％，丹皮酚或丹皮酚磺酸钠的重量百分比为96-4％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中，山楂总黄酮提取物的重量百分比为60-70％，丹皮酚或丹皮酚磺酸钠的重量百分比为40-30％。
5.一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下，
(1)按下述方法提取山楂总黄酮粗提取物或山楂总黄酮精提取物二者之一，以及丹皮酚或丹皮酚磺酸钠二者之一：
a、山楂总黄酮粗提取物；市售或采用下述方法提取：取山楂或山楂叶或山里红粗粉，以4-6倍量60％-85％乙醇回流提取2-4次，每次1-2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附，3倍量以上柱体积的水冲柱，以2倍以上柱体积5-15％乙醇冲柱，最后以3-10倍柱体积70-95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得山楂黄酮粗提取物；
b、山楂总黄酮精提取物；取山楂总黄酮粗提取物，以水或者有机溶剂溶解，加入活性炭搅拌吸附1-24小时，静置，滤过，收集活性炭；用70-95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得山楂总黄酮精提取物；
c、丹皮酚提取；取牡丹皮、根或者徐长卿或者桑叶、桑白皮、桑枝六味中的一味粉碎成粗粉，加2-4份5-15％NaCl水溶液浸润3-12小时，通水蒸汽进行蒸馏，收集蒸馏液，2-10℃放置12小时以上，至白色结晶完全析出，滤过，得丹皮酚粗晶，加乙醇使溶解，再加适量蒸馏水至溶液略显乳白色，2-10℃放置12小时以上，至针晶完全析出，滤过，结晶于25℃下真空干燥，即得丹皮酚针晶；
d、丹皮酚磺酸钠制备；量取浓硫酸20-30份和发烟硫酸15-25份，混匀，向其中加入丹皮酚15-25份，置70-80℃水浴上继续搅拌20-40分钟，将反应液倾入800-1200份水中，滤过；滤液中加0.5％活性炭细粉煮沸脱色，趁热滤过；滤液用醋酸乙酯40-100份萃取2-4次，取水层加入氯化钠，2-6℃处放置至白色针晶完全析出，滤过，弃去滤液，结晶于60℃下干燥，即得丹皮酚磺酸钠；
(2)取山楂总黄酮粗提取物或精提取物二者之一，以及丹皮酚或者丹皮酚磺酸钠二者之一，制成临床所接受的剂型的药剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙二醇与水任意比的水溶液，或者乙醇与水任意比的水溶液；所加入的活性炭为山楂总黄酮粗提取物的3-10倍；乙醇搅拌洗脱温度为50℃-70℃；山楂总黄酮精提取物干燥品含总黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计，不低于80.0％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为10-20％的丙二醇水溶液，或者10-20％的乙醇水溶液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的药剂剂型为注射剂，按下述方法制得：取山楂总黄酮粗提取物或精提取物加水溶解，分级超滤，滤液中加入丹皮酚磺酸钠，调PH值至PH6-9，加入注射用辅料，制成注射液；或加入支架剂、抗氧剂等经冻干工序制成冻干粉针剂。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的药剂剂型为口服制剂，按下述方法制得：取山楂总黄酮粗提取物或精提取物二者之一，以及丹皮酚或者丹皮酚磺酸钠二者之一，充分混匀，加入药用辅料，制口服制剂。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述的山楂总黄酮粗提取物或精提取物中含总黄酮以无水芦丁计不低于80％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20110112 |