CN1879764A - 一种鸢尾的医药用途 - Google Patents
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Abstract
研究了鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分和鸢尾植株地下根茎部分五种溶剂提取物对D－氨基半乳糖胺(D－galactosamine，D－GalN)诱导的小鼠急性肝损伤、对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用，对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用和用MTT法测试了ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA和ITC的体外抗肿瘤活性。实验结果表明它们对D－氨基半乳糖胺诱导的小鼠急性肝损伤、对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤都有防护作用，对复合因素引起的大鼠肝纤维化有治疗作用，对肝癌等细胞有抑制作用。因此它们可以在制备防治肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及植物药物领域，具体地说，涉及鸢尾植株在制备防治肝脏疾病药物中的应用。
技术背景
鸢尾(Iris tectorum)为鸢尾科鸢尾属多年生草本植物，也称“蓝蝴蝶”，原产于欧洲和我国中部，作为观赏植物广泛分布于世界各地。鸢尾的根状茎可药用，能活血祛瘀，祛风利湿。
发明内容
本发明提供了鸢尾的医药新用途。研究发现，鸢尾地上部分、鸢尾地下根茎部分及鸢尾根茎部分的五种提取物对肝脏具有很好的保护作用。
本发明的鸢尾植株地上部分或鸢尾植株地下根茎部分由以下方法制备得到：将鸢尾整株切分成地上部分和地下根茎部分，风干、晒干或者低温烘干后鸢尾植株地上部分和鸢尾植株地下根茎部分分别粉碎过20目以上的筛子即得(鸢尾植株地上部分简称ITU，鸢尾植株地下根茎简称ITD)。
本发明人研究了ITU和ITD对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用。实验结果表明鸢尾植株地上部分和鸢尾植株地下根茎部分对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤都有防护作用，而鸢尾植株地下根茎部分的防护作用更大(鸢尾地下根茎部分：AST活性/U·L-1：578.2±128.4，ALT活性/U·L-1：465.1±120.3；鸢尾地上部分：AST活性/U·L-1：824.1±135.7，ALT活性/U·L-1：693.1±161.4)。
本发明人研究了ITU和ITD对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用。实验结果表明鸢尾植株地上部分和鸢尾植株地下根茎部分对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤都有防护作用，而鸢尾植株地下根茎部分的防护作用更大(鸢尾植株地下根茎部分：AST活性/U·L-1：579.2±118.3，ALT活性/U·L-1：487.7±99.7；鸢尾植株地上部分：AST活性/U·L-1：714.9±138.3，ALT活性/U·L-1：667.5±151.7)。
本发明人研究了ITU和ITD对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用。实验结果表明鸢尾植株地上部分和鸢尾植株地下根茎部分都有治疗或缓解复合因素引起的大鼠肝纤维化AST及ALT活性的显著上升，而鸢尾植株地下根茎部分效果更加明显(鸢尾植株地下根茎部分：AST活性/U·L-1：154.45±40.34，ALT活性/U·L-1：217.23±43.16；鸢尾植株地上部分：AST活性性/U·L-1：219.38±117.22，ALT活性/U·L-1：296.13±76.47)。
本发明人用MTT法测试了ITU和ITD的体外抗肿瘤活性，结果表明鸢尾植株地上部分和鸢尾植株地下根茎部分均表现出一定程度的抑制癌细胞的活性，具有明显的抗肝癌活性。
本发明人在以上研究的基础上，又以鸢尾植株地下根茎部分的水提取物、甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物或氯仿提取物作了上述研究，结果表明此五种提取物对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤、对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤、对复合因素引起的大鼠肝纤维化或抑制癌细胞的活性都有防护、治疗或抗肝癌作用，并且乙醇提取物对肝脏的保护作用最强。
因此，鸢尾、鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分、鸢尾植株地下根茎部分水提取物、鸢尾植株地下根茎部分甲醇提取物、鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物、鸢尾植株地下根茎部分乙酸乙酯提取物或鸢尾植株地下根茎部分氯仿提取物能用于制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌等癌症的药物。鸢尾、鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分或鸢尾植株地下根茎部分的五种提取物可将其直接用于临床，也可通过加入药用辅料制备成片剂、胶囊、软胶囊、丸剂等药剂学上常用的剂型。
具体实施方式
实施例1：鸢尾植株地上部分粉末的制备
取干燥的鸢尾植株地上部分50g粉碎，过100目筛即得鸢尾地上部分粉末。
实施例2：鸢尾植株地下根茎部分粉末的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g粉碎，过100目筛即得鸢尾植株地下根茎部分粉末。
实施例3：鸢尾植株地下根茎部分水提取物(ITW)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入水750ml于95℃回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml水于95℃回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分水提取物，为棕色干粉7.5g。
实施例4：鸢尾植株地下根茎部分甲醇提取物(ITM)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入甲醇750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml甲醇回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分甲醇提取物，为棕色干粉12.5g。
实施例5：鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物(ITE)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入30％的乙醇750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml30％的乙醇回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物，为棕色干粉9.5g。
实施例6：鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物(ITE)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入50％的乙醇750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml50％的乙醇回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物，为棕色干粉10.5g。
实施例7：鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物(ITE)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入70％的乙醇750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml70％的乙醇回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物，为棕色干粉12.0g。
实施例8：鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物(ITE)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入90％的乙醇750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml90％的乙醇回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物，为棕色干粉12.5g。
实施例9：鸢尾植株地下根茎部分乙酸乙酯提取物(ITA)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入乙酸乙酯750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml乙酸乙酯回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分乙酸乙酯提取物，为棕色干粉9.5g。
实施例10：鸢尾植株地下根茎部分氯仿提取物(ITC)的制备
取干燥的鸢尾植株地下根茎部分50g，粉碎，加入氯仿750ml回流提取2小时，过滤，滤渣再次用500ml氯仿回流提取2小时，合并两次滤液、减压浓缩、干燥，得鸢尾植株地下根茎部分氯仿提取物，为棕色干粉8.5g。
以下是部分药理学实验数据：
一、鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分及鸢尾植株地下根茎部分提取物的治肝损伤的作用
实施例11.鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分及鸢尾植株地下根茎部分的五种提取物对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
小鼠分9组，对照组以生理盐水灌胃(0.3mL·d-1)，连续7d，第7d腹腔注射生理盐水(0.15mL·10g-1)；D-GalN、ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC各组分别以生理盐水、100mg·kg-1的D-GalN、300mg·kg-1的ITU、300mg·kg-1的ITD、100mg·kg-1的ITW、100mg·kg-1的ITM、100mg·kg-1的ITE、100mg·kg-1的ITA、100mg·kg-1的ITC灌胃(0.3mL·d-1)，连续7d，于第7d腹腔注射D-GalN(800mg·kg-1，0.15mL·10g-1)，16h后取血，测AST及ALT活力，结果见表1。
由表1可知，ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC均能有效抑制D-GalN引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。其中以乙醇提取物的抑制效果为最好。
表1.ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对D-GalN诱导的急性肝损伤的防护作用
| 组别 | 动物数/只 | AST活性/U·L-1 | ALT活性/U·L-1 |
| 对照D-GalNITU(300mg·kg-1)+D-GalNITD(300mg·kg-1)+D-GalNITW(100mg·kg-1)+D-GalNITM(100mg·kg-1)+D-GalNITE(100mg·kg-1)+D-GalNITA(100mg·kg-1)+D-GalNITC(100mg·kg-1)+D-GalN | 989999999 | 407.2±36.81186.7±174.81)824.1±135.72)578.2±128.42)809.9±130.42)4891±85.42)447.2±76.32)529.1±112.32)563.4±120.92) | 316.3±32.11037.4±366.71)693.1±161.42)465.1±120.32)679.2±158.12)413.5±103.12)373.1±92.42)435.7±109.72)457.7±114.82) |
注：1)p＜0.01vs对照组，2)p＜0.01vs D-GalN组
实施例12.鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分及鸢尾植株地下根茎部分的五种提取物对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
小鼠分10组，对照组以生理盐水灌胃(0.3mL·d-1)，连续5d，第6d腹腔注射植物油每只0.1mL·10g-1；CCl4组及给药组ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC各组分别以生理盐水及300mg·kg-1的ITU、300mg·kg-1的ITD、100mg·kg-1的ITW、100mg·kg-1的ITM、100mg·kg-1的ITE、100mg·kg-1的ITA、100mg·kg-1的ITC灌胃(0.3mL·d-1)，连续5d，于第6d腹腔注射0.1％CCl40.1mL·10g-1；联苯双酯组(DDB)以200mg·kg-1联苯双酯灌胃0.3mL·d-1，于第6d腹腔注射0.1％CCl40.1mL·10g-1。24h后处死动物，取血清测AST及ALT活力，结果见表2。
由表2可知，ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC均能有效抑制CCl4引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。其中以乙醇提取物的抑制效果为最好，基本上能够抑制CCl4引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。
表2.ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对CCl4诱导的急性肝损伤的防护作用
| 组别 | 动物数/只 | AST活性/U·L-1 | ALT活性/U·L-1 |
| 对照CCl4ITU(300mg·kg-1)+CCl4ITD(300mg·kg-1)+CCl4ITW(100mg·kg-1)+CCl4ITM(100mg·kg-1)+CCl4ITE(100mg·kg-1)+CCl4ITA(100mg·kg-1)+CCl4ITC(100mg·kg-1)+CCl4DDB(200mg·kg-1)+CCl4 | 9889999999 | 397.2±31.8978.7±154.41)714.9±138.32)579.2±118.32)709.9±135.22)453.1±75.12)417.2±69.42)509.1±92.42)559.2±110.22)429.5±47.32) | 329.5±26.11125.1±196.51)667.5±151.72)487.7±99.72)656.3±149.22)373.2±45.92)333.7±32.12)455.2±89.12)477.7±93.32)357.6±34.82) |
注：1)p＜0.01vs对照组，2)p＜0.01vs CCl4组
实施例13.鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下根茎部分及鸢尾植株地下根茎部分的五种提取物对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用
1、复合因素引起的大鼠肝纤维化模型的制作
选用SD雄性大鼠100只，分为正常对照组(16只)和造模组(84只)。
复合因素造模：造模组(84只)在开始造模之前的两周饲以高脂低蛋白饲料(88％玉米粉+11.5％猪油+0.5％胆固醇)，以10％的乙醇为唯一饮料。造模开始之后饲以不含猪油的饲料(99.5％玉米粉+0.5％胆固醇)，以30％的乙醇为唯一饮料。造模开始的第一天以0.5ml/100g体重皮下注射40％的四氯化碳花生油溶液，以后改为以0.3ml/100g体重注射40％的四氯化碳花生油溶液，每周两次。整个造模时间持续8周，第9周随机处死造模组大鼠8只，分别测定其血清ALT、AST的活力及ALB的含量，并且做肝脏的病理切片观察，结合以上指标判断大鼠肝纤维化模型是否已经成功。
2、ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对复合因素引起的大鼠肝纤维化大鼠的治疗
将肝纤维化的大鼠(81只)随机分为模型对照组(9只)、ITU组(9只)、ITD组(9只)、ITW组(9只)、ITM组(9只)、ITE组(9只)、ITA组(9只)、ITC组(9只)及阳性药物秋水仙碱组(秋水仙碱简称为COL，9只)。
正常对照组及模型对照组以生理盐水灌胃(0.5mL·100g-1)，连续42d；给药组ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC及阳性药物秋水仙碱组以150mg·kg-1的ITU、150mg·kg-1的ITD、50mg·kg-1的ITW、50mg·kg-1的ITM、50mg·kg-1的ITE、50mg·kg-1的ITA、50mg·kg-1的ITC及0.1mg·kg-1的秋水仙碱灌胃(0.5mL·100g-1大鼠体重)，连续42d。以上所有组的动物于第43d处死，取血清测AST及ALT活力等生理指标，结果见表3。
表3ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用
| 组别 | 动物数/只 | ALT活性/U·L-1 | AST活性/U·L-1 |
| 正常对照复合因素致模型对照ITU(150mg·kg-1)+复合因素ITD(150mg·kg-1)+复合因素ITW(50mg·kg-1)+复合因素ITM(50mg·kg-1)+复合因素ITE(50mg·kg-1)+复合因素ITA(50mg·kg-1)±复合因素ITC(50mg·kg-1)+复合因素COL(0.1mg·kg-1)+复合因素 | 161199999999 | 48.20±2.48357.71±87.421)219.38±117.222)154.45±40.342)207.59±135.272)93.11±25.192)54.12±9.462)129.1±32.592)189.43±50.362)79.25±17.322) | 78.5±7.17475.19±126.451)296.13±76.472)217.23±43.162)287.93±79.412)132.52±25.392)93.37±17.812)159.77±39.132)257.37±53.432)117.65±23.782) |
注：1)p＜0.01vs正常对照组，2)p＜0.01vs复合因素致模型对照组
由表3可知，ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC均能治疗或者缓解复合因素引起的大鼠肝纤维化的AST及ALT活性的显著上升。其中以乙醇提取物的抑制效果为最好，其抑制效果比阳性药物秋水仙碱要好，基本上能够抑制复合因素引起的大鼠肝纤维化的AST及ALT活性的显著上升。
二、鸢尾植株地上部分、鸢尾植株地下部分和鸢尾植株地下根茎部分提取物抗肝癌的药理学实验数据
实施例14.
1、MTT法测试体外抗肿瘤活性
细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1～1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃、5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药，其中ITU、ITD在本部分实验时用水煎的方法得到，浓度是指折换计算后对应的地上、地下部分的粉末的干重)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μlDMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标读数仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示空白组的平均光密度)
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定光密度(OD)值，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。IC50值越小，表明其对癌细胞的抑制作用越强，抗癌效果越好。
2、ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC的抗肝癌作用
按照上述方法，选用Bel7402细胞、Hepg2细胞、Smmc-7721细胞等肝癌细胞株，用5-FU(5-氟尿嘧啶)作为阳性药物，测试了ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对上述细胞株的IC50，结果见表4。
由表4可以看出，ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC均表现出一定程度的抑制癌细胞的活性，具有明显的抗肝癌活性。其中以乙醇提取物的IC50为最低，抑制效果最好，同时可以看出乙醇提取物对肝癌细胞株的抑制效果好于其他的细胞株，具有极强的抗肝癌活性。
表4.ITU、ITD、ITW、ITM、ITE、ITA、ITC对各肝癌细胞的抑制作用的IC50(μg/mL)(n＝6)
| 组别 | Bel7402 | Hepg2 | Smmc-7721 |
| 5-FUITUITDITWITMITEITAITC | 6.532.527.232.19.18.921.424.3 | 6.729.428.421.39.89.422.630.6 | 6.240.131.339.79.87.627.328.7 |
Claims (9)
1.鸢尾在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
2.鸢尾植株地上部分在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
3.鸢尾植株地下根茎部分在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
4.鸢尾植株地下根茎部分水提取物在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
5.鸢尾植株地下根茎部分甲醇提取物在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
6.鸢尾植株地下根茎部分乙醇提取物在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
7.鸢尾植株地下根茎部分乙酸乙酯提取物在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
8.鸢尾植株地下根茎部分氯仿提取物在制备防护或治疗肝损伤、肝炎、肝纤维化或肝癌的药物中的应用。
9.根据权利要求1-8的任一应用方法，其特征是：鸢尾、鸢尾地上部分、鸢尾地下根茎部分或鸢尾地下根茎部分的五种提取物可将其直接用于临床，或通过加入药用辅料制备成片剂、胶囊、软胶囊或丸剂等药剂学上常用的剂型。
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