CN1879616A - 鸢尾甙元在制备防治肝脏疾病和肝癌药物中的应用 - Google Patents

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谭仁祥
吴俊华
徐琛
陈运喜
李方
李洪森
周添
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Abstract

本发明人对鸢尾甙元进行了药理学研究，发现鸢尾甙元对D－氨基半乳糖胺(D－galactosamine，D－GalN)诱导的小鼠急性肝损伤有防护作用、对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤有防护作用、对复合因素引起的大鼠肝纤维化有治疗作用，以及对肝癌细胞有较强的抑制作用。因此，鸢尾甙元可以用于制备防治肝损伤或肝炎的药物、用于制备防治肝纤维化的药物或用于制备治疗肝癌的药物。

Description

鸢尾甙元在制备防治肝脏疾病和肝癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及鸢尾甙元，具体地说，涉及鸢尾甙元作为药物用于防治肝脏疾病或肝癌。
技术背景
鸢尾甙元，全称5，7，4′-三羟基-6-甲氧基异黄酮，又名为鸢尾黄素，英文名为Tectorigenin(以下简称为Tec)，其结构式如下，是一类多羟基的异黄酮类化合物，其广泛分布于鸢尾科植物中，具有抗氧化及雌激素样生物活性，但未见有鸢尾防治肝脏疾病及抗癌的报道。
鸢尾甙元(Tectorigenin，5，7，4′-三羟基-6-甲氧基异黄酮)
发明内容
本发明人对鸢尾甙元进行了药理学研究，发现鸢尾甙元对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤有防护作用、对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤有防护作用、对复合因素引起的大鼠肝纤维化有治疗作用，以及对肝癌等细胞有较强的抑制作用。因此，鸢尾甙元可以用于制备防治肝脏疾病的药物，即鸢尾甙元可以用于制备防治肝损伤或肝炎的药物、用于制备防治肝纤维化的药物或用于制备治疗肝癌的药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：鸢尾甙元的制备取100克干燥的鸢尾根茎粉末，用90％的乙醇回流提取，提取液减压浓缩至无醇味(70ml左右)。将浓缩液补水至400ml，向其中加入碳酸氢钠使碳酸氢钠的终浓度为5％。于80℃水浴中充分搅拌半小时后过滤得澄清的滤液。在该滤液中加入浓盐酸使滤液的pH值为2-3，过滤出析出物(干重为8.7g)。用800ml乙酸乙酯于60℃水浴条件下充分溶解析出物，滤去不溶物即得澄清的乙酸乙酯液。先用等体积(800ml)的5％的碳酸氢钠溶液萃取乙酸乙酯液两次，弃去碳酸氢钠溶液，再用等体积(800ml)的2％的碳酸钠溶液萃取乙酸乙酯液一次得碳酸钠的萃取液。在碳酸钠萃取液中加入浓盐酸使溶液pH值为2-3即有固体析出(干重3.1g)。用600ml 1％的碳酸氢钠溶液于80℃水浴中充分溶解固体析出物，先用等体积(600ml)的氯仿萃取该碳酸氢钠溶液两次，再用等体积(600ml)的乙酸乙酯萃取该碳酸氢钠溶液一次，收集乙酸乙酯溶液，浓缩即得黄色粉末状的鸢尾甙元粗品(干重1.2g，鸢尾甙元含量在78％左右)。多次重结晶后得淡黄色针晶，熔点215-216℃；紫外UVλmax(nm)265、322(甲醇中)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：
13.06(1H，s，C5-OH)，10.76(1H，s，C7-OH)，9.58(1H，s，C4’-OH)，8.33(1H，s，C2-H)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz，C2’-H，C6’-H)，6.82(2H，d，J＝8.1Hz，C3’-H，C5’-H)，6.5(1H，s，C8-H)，3.75(3H，s，C6-OCH3)。
鸢尾甙元粗品用95％的乙醇重结晶，即得高纯度的鸢尾甙元(干重1.0g，鸢尾甙元含量在90％以上)。
下面是部分药理学实验数据：
实施例2.鸢尾甙元(Tec)防治肝损伤的作用
(一)Tec对D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
小鼠分5组，对照组以生理盐水灌胃(0.3mL·d-1)，连续7d，第7d腹腔注射生理盐水(0.15mL·10g-1)；D-GalN、Tec(15、30、60mg·kg-1)各组分别以生理盐水、不同浓度的Tec灌胃(0.3mL·d-1)，连续7d，于第7d腹腔注射D-GalN(800mg·kg-1，0.15mL·10g-1)，16h后取血，测AST及ALT活性，结果见表1。
由表1可知，Tec能以剂量依赖方式有效抑制D-GalN引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。
表1Tec对D-GalN诱导的急性肝损伤的防护作用
  组别   动物数/只   AST活性/U·L-1   ALT活性/U·L-1
  对照D-GalNTec(15mg·kg-1)+D-GalNTec(30mg·kg-1)+D-GalNTec(60mg·kg-1)+D-GalN   98999   407.2±36.81186.7±174.81)814.1±132.72)528.2±108.42)419.9±38.42)   316.3±32.11037.4±366.71)693.1±161.42)465.1±120.32)329.2±43.12)
注：1)p＜0.01vs对照组，2)p＜0.01vs D-GalN组
(二)Tec对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
小鼠分6组，对照组以生理盐水灌胃(0.3mL·d-1)，连续5d，第6d腹腔注射植物油每只0.1mL·10g-1；CCl4组及Tec给药组(15，30，60mg·kg-1)分别以生理盐水及不同浓度的Tec灌胃(0.3mL·d-1)，连续5d，于第6d腹腔注射0.1％CCl40.1mL·10g-1；联苯双酯组(DDB)以200mg·kg-1联苯双酯灌胃0.3mL·d-1，于第6d腹腔注射0.1％CCl40.1mL·10g-1。24h后处死动物，取血清测AST及ALT活性，结果见表2。
表2Tec对CCl4诱导的急性肝损伤的防护作用
  组别   动物数/只   AST活性/U·L-1   ALT活性/U·L-1
  对照CCl4Tec(15mg·kg-1)+CCl4Tec(30mg·kg-1)+CCl4Tec(60mg·kg-1)+CCl4DDB(200mg·kg-1)+CCl4   988999   397.2±31.8978.7±154.41)717.6±128.12)473.1±79.22)406.2±69.32)429.5±47.32)   329.5±26.11125.1±196.51)587.5±131.72)393.2±47.82)334.8±35.12)357.6±34.82)
注：1)p＜0.01vs对照组，2)p＜0.01vs CCl4组
由表2可知，Tec能以剂量依赖方式抑制CCl4引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。其中60mg·kg-1的Tec基本上能够抑制CCl4对肝脏的损伤作用。
(三)鸢尾甙元对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用
1、复合因素引起的大鼠肝纤维化模型的制作
选用SD雄性大鼠70只，分为正常对照组(16只)和造模组(54只)。
复合因素造模：造模组(54只)在开始造模之前的两周饲以高脂低蛋白饲料(88％玉米粉+11.5％猪油+0.5％胆固醇)，以10％的乙醇为唯一饮料。造模开始之后饲以不含猪油的饲料(99.5％玉米粉+0.5％胆固醇)，以30％的乙醇为唯一饮料。造模开始的第一天以0.5ml/100g体重皮下注射40％的四氯化碳花生油溶液，以后改为以0.3ml/100g体重注射40％的四氯化碳花生油溶液，每周两次。整个造模时间持续8周，第9周随机处死造模组大鼠8只，分别测定其血清ALT、AST的活力及ALB的含量，并且做肝脏的病理切片观察，结合以上指标判断大鼠肝纤维化模型是否已经成功。
2、Tec对复合因素引起的大鼠肝纤维化大鼠的治疗
将肝纤维化的大鼠(45只)随机分为模型对照组(9只)、Tec低剂量组(9只)、Tec中剂量组(9只)、Tec高剂量组(9只)及阳性药物秋水仙碱组(秋水仙碱简称为COL，9只)。
正常对照组及模型对照组以生理盐水灌胃(0.5mL·100g-1)，连续42d；Tec给药组(7.5，15，35mg·kg-1)及阳性药物秋水仙碱组以不同浓度的Tec及0.1mg·kg-1的秋水仙碱灌胃(0.5mL·100g-1大鼠体重)，连续42d。以上所有组的动物于第43d处死，取血清测AST及ALT活性等生理指标，结果见表3。
表3Tec对复合因素引起的大鼠肝纤维化的治疗作用
  组别   动物数/只   ALT活性/U·L-1   AST活性/U·L-1
  正常对照复合因素致模型对照Tec(7.5mg·kg-1)+复合因素Tec(15mg·kg-1)+复合因素Tec(30mg·kg-1)+复合因素COL(0.1mg·kg-1)+复合因素   1699999   48.20±2.48357.71±87.421)209.47±78.222)134.45±39.342)57.23±4.672)79.25±17.322)   78.5±7.17475.19±126.451)276.13±78.472)203.14±41.252)87.24±13.292)117.65±23.782)
注：1)p＜0.01vs正常对照组，2)p＜0.01vs复合因素致模型对照组
由表3可知，Tec能以剂量依赖方式治疗或者缓解复合因素引起的大鼠肝纤维化的AST及ALT活性的显著上升。其中以30mg·kg-1的Tec的效果为最好，其效果比阳性药物秋水仙碱要好，基本上能够抑制复合因素引起的大鼠肝纤维化的AST及ALT活性的显著上升。
实施例3.鸢尾甙元的抗肿瘤作用
1、MTT法测试体外抗肿瘤活性
细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1～1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃、5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μlDMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标读数仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示空白组的平均光密度)
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定光密度(OD)值，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。IC50值越小，表明其对癌细胞的抑制作用越强，抗癌效果越好。
2、Tec的抗肿瘤作用
本发明人按照上述方法，选用Bel7402细胞(肝癌细胞)、Hepg2细胞(肝癌细胞)、Smmc-7721细胞(肝癌细胞)、Kb细胞(口腔上皮癌细胞)、SW1116细胞(结肠癌细胞)、BGC细胞(胃癌细胞)、AGS(胃腺癌细胞)、Hela细胞(宫颈癌细胞)等细胞株，用5-FU(5-氟尿嘧啶)作为阳性药物，测试了Tec对上述细胞株的IC50，结果见表4。
表4Tec对各癌细胞抑制作用的IC50(μg/mL)(n＝6)
  细胞株   5-FU   Tec
  Bel7402Hepg2Smmc-7721KbSW1116BGCAGSHela   6.56.76.26.26.06.16.36.5   8.18.37.79.510.611.513.312.4
由表4可以看出，Tec对供测用的各种癌细胞均表现出较强的抑制作用，具有明显的抗癌活性。同时可以看出Tec对肝癌细胞株的抑制效果好于其他的细胞株，具有极强的抗肝癌活性。

Claims (4)

1.鸢尾甙元在制备防治肝脏疾病的药物中的应用。
2.鸢尾甙元在制备防治肝损伤或肝炎的药物中的应用。
3.鸢尾甙元在制备防治肝纤维化的药物中的应用。
4.鸢尾甙元在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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