CN1872851B - 一类α-亚甲基-γ-丁内酯化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
一类α-亚甲基-γ-丁内酯化合物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供如下述通式所示的含吲哚环的α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物：
其中R1，R2为H，烷氧基或羟基；R3为H、烷基。本发明还提供该类衍生物的制备方法和在抑制Rh1，Rh30和HCT-116细胞株和PI3K/mOTR信号通道用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种含吲哚环的新型α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物，更具体地说是涉及一种作为磷脂酰肌醇3激酶/人雷帕霉素靶体(PI3K/mTOR)信号通路抑制剂的新型2-苯基吲哚环α-亚甲基-γ-丁内酯。
背景技术
癌症是导致人们死亡的重要疾病之一，每年全球的死亡人数达到600万以上，它的治疗一直是人们关注的重点之一，化学治疗是其主要的治疗手段。当前以肿瘤特异性蛋白或信号通道为靶标，来提高抗癌试剂的选择性已成为研发的热点。
PI3K/mTOR信号通路是重要的受体酪氨酸激酶信号转导途径，它在肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤细胞的增殖，分化，凋亡中也起着重要作用.阻断该通路有可能特异性地抑制肿瘤细胞的生长，PI3K/mTOR信号传导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。
PI3K是酪氨酸蛋白激酶的下游信号蛋白分子，它直接位于一系列对细胞生长有着重要影响的基因产物上游。PI3K可以激活蛋白激酶B(PKB/Akt)。Akt对于细胞凋亡有着重要影响。Akt又使mTOR磷酸化并活化。分子量为70kD的核糖体S6蛋白激酶(p70S6K/S6K1)和真核细胞翻译起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1(4E-BP1)则是mTOR两个代表性的与蛋白翻译有关的下游信号蛋白。越来越多的证据表明，mTOR是一个细胞生长和增殖的中心调控者，直接或间接地参与了翻译起始阶段，微丝形成，膜转运，蛋白降解，蛋白激酶C通路，核蛋白生物合成，tRNA合成及转录等多个与细胞增殖和生长密切相关的生物学事件。
目前此信号通路的抑制剂还不多，仅有mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素(Rapamycin，Rap)，PI3K的特异性抑制剂渥曼青霉素(Wortmannin，Wor)等。
Williams等人报道了PI3Kγ与Wortmannin相作用的晶体结构，研究显示PI3K的赖氨酸833的伯胺与Wortmannin的与内酯环共轭的碳碳双键发生不可逆麦克尔加成，引起PI3K构象变化而改变活性(Nature 199，402，313-20)。Peng等人认为Wortmannin的作用来自于一个近乎平面的结构和一个高度缺电子中心(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2002，10，67-174).
α-亚甲基-γ-丁内酯结构最初在心菊内酯(helenalin)等萜类天然产物中发现，其细胞毒性和抗肿瘤活性受到了人们的广泛关注(J.Med.Chem.1971，14，1147-1152；J.Med.Chem.1986，29，595-599.)。研究表明，该类化合物的活性主要来自于α-亚甲基-γ-丁内酯结构，它可以作为烷化试剂与生物亲核体，如L-半胱氨酸，谷胱苷肽，或富含巯基的酶，如磷酸果糖激酶，糖原合成酶，脱氧核糖核酸聚合酶等发生快速的不可逆的迈克类加成反应。
另外，含有含烷氧基或羟基取代基的吲哚环在许多有抗肿瘤活性的天然产物中出现，它也有着一个近似平面的结构。我们为此设计将吲哚环和α-亚甲基-γ-丁内酯结构连接起来。
发明内容
本发明目的是公开一类对PI3K/mTOR信号传导通路具有抑制作用的含吲哚环的α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物。
本发明的另一目的提供制备该类化合物的方法。
本发明再一目的是公开该类化合物的医学用途。
含吲哚环的α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物具有如下结构：
其中R1、R2为H、烷氧基或羟基
R3为H或烷基。
本发明通过如下步骤实施：
吲哚1由Fischer吲哚合成法制备。中间体α-溴甲基丙烯酸酯的合成参照Block，P.(Org.Synth.Coll.Vol.5，381-382.)和Ramarajan，K.(Org.Synth.Coll.Vol.7，210-212.)报道的方法。
将吲哚1在氢化钠的作用下和α-溴代羧酸酯反应得2，然后氢化铝锂还原羧基成醇3，再Moffat法氧化成醛4(Scheme 1)。吲哚酮6的制备则是将中间体吲哚羧酸酯2在氢氧化钠水溶液中水解成酸5，再与烷基锂反应而制备(Scheme 2)。该方法因为α-溴代羧酸酯和烷基锂的可选择性而可以生成多种类的吲哚羰基化合物。关于化合物2的制备，随具体反应物物的不同，反应温度从冰浴到加热条件不等，反应时间从1小时到过夜。化合物3的制备，反应温度从常温到加热，反应时间从1小时到过夜，反应溶液可以是四氢呋喃、乙醚等溶液。
α-亚甲基-γ-丁内酯的构建采用等人报道的方法(Angew.Chem.Internat.Edit.1970，6，457-458.)，即将各种吲哚羰基结构4a-c或6a-c与α-亚甲基烯丙酸酯在活化锌的催化下发生瑞福尔马斯基类反应而得到(Scheme 3)。反应温度从常温到回流，反应溶液可以是四氢呋喃、乙醚等，反应时间从2小时到24小时不等。
吲哚环上含酚羟基的产物则由相应的甲氧甲氧基产物在酸性条件下水解脱除保护基而制备。
通过上述制备方法优选的化合物结构如下：
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 7 | H | H | H | 7.65-7.15(m，9H，ArH)，6.58(s，1H，H-3)，6.08(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.44(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.72-433(m，3H，NCH<sub>2</sub>CH)，2.72-2.33(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′) | 303.1259303.1275 | C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>NO<sub>2</sub> | 49.0 |
| 8 | OCH<sub>3</sub> | H | H | 7.50-6.91(m，8H，ArH)，6.50(s，1H，H-3)，6.08(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.44(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.71-4.65(m，H，CH)，4.52-4.29(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.87(s，3H，OCH<sub>3</sub>)，2.73-2.30(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′) | 333.1365333.1348 | C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>3</sub> | 45.5 |
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 9 | MOMO | H | H | 7.50-6.98(m，8H，ArH)，6.50(s，1H，H-3)，6.09(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.40(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>b</sub>)，5.22(s，1H，OCH<sub>2</sub>)，4.70-4.64(m，1H，CH)，4.50-4.29(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.53(s，3H，OCH<sub>3</sub>)，2.72-2.28(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′) | 363.1471363.1487 | C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>4</sub> | 39.6 |
| 10 | H | H | CH<sub>3</sub> | δ7.58-7.14(m，9H，ArH)，6.55(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.26(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.55-4.45(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，2.50-2.31(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.21(s，1H，CH<sub>3</sub>) | 317.1416317.1400 | C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>2</sub> | 51.1 |
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 11 | OCH<sub>3</sub> | H | CH<sub>3</sub> | 7.50-6.90(m，8H，ArH)，6.47(s，1H，H-3)，5.89(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.27(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.51-4.40(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.86(s，3H，OCH<sub>3</sub>)， | 347.1521347.1515 | C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>3</sub> | 48.2 |
| 2.57-2.29(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.19(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | |||||||
| 12 | MOMO | H | CH<sub>3</sub> | 7.50-6.98(m，8H，ArH)，6.47(s，1H，H-3)，5.91(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.29(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，5.21(s，1H，OCH<sub>2</sub>)，4.50-4.40(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.52(s，3H，OCH<sub>3</sub>)，2.57-2.27(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.18(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | 377.1627377.1620 | C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>NO<sub>4</sub> | 42.4 |
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 13 | H | OCH<sub>3</sub> | CH<sub>3</sub> | 7.58-6.99(m，8H，ArH)，6.49(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.27(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.52-4.41(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.88(s，3H，OCH<sub>3</sub>)，2.62-2.31(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.22(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | 347.1521347.1523 | C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>3</sub> | 54.6 |
| 14 | H | MOMO | CH<sub>3</sub> | 7.58-7.10(m，8H，ArH)，6.49(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.27(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，5.25(s，1H，OCH<sub>2</sub>)，4.52-4.41(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，3.53(s，3H，OCH<sub>3</sub>)，2.632-2.32(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.22(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | 377.1627377.1621 | C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>NO<sub>4</sub> | 39.2 |
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 15 | OH | H | CH<sub>3</sub> | 7.50-6.81(m，8H，ArH)，6.42(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.28(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.50-4.39(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，2.56-2.27(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.20(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | 333.1365333.1356 | C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>3</sub> | 37.7 |
| 16 | H | OH | CH<sub>3</sub> | 7.58-6.93(m，8H，ArH)，6.48(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.27(t，J＝2.4Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.51-4.40(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，2.63-2.32(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′)，1.23(s，1H，CH<sub>3</sub>-5′) | 333.1365333.1357 | C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>3</sub> | 37.1 |
| 编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | 1HNMR(D<sub>2</sub>O)δppm | HRMS：m/z理论值(M)实测值 | 分子式 | 产率(％) |
| 17 | OH | H | H | 7.50-6.2(m，8H，ArH)，6.45(s，1H，H-3)，6.08(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>a</sub>)，5.43(t，J＝2.8Hz，1H，H<sub>b</sub>)，4.71-4.64(m，1H，CH)，4.50-4.29(m，2H，NCH<sub>2</sub>)，2.73-2.27(m，2H，CH<sub>2</sub>-4′) | 319.1208319.1217 | C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>NO<sub>3</sub> | 39.6 |
化合物活性测试：
1、细胞增殖抑制实验
为了检验该系列化合物的对肿瘤细胞增殖的影响，我们选用横纹肌肉肉瘤细胞株Rh1、Rh30(来自美国St.Jude儿童研究医院)，结肠癌细胞株HCT-116(来自日本癌症研究基金会)来进行细胞增殖抑制实验。根据预实验结果按照细胞的生长速率接种一定数量的细胞于96孔细胞培养板(Rh1 10000个/孔，Rh308000个/孔，HCT-1167500/孔)，待细胞贴壁铺展后加药，设5个药物作用浓度，每个浓度3复孔；药物作用72小时后倾去培养液，10％预冷的三氯乙酸固定于4摄氏度固定1小时，蒸馏水洗涤5次后空气中自然干燥，然后加入1％冰醋酸配制的SRB(sigma)4mg/ml溶液100μl/孔，室温中染色15分钟，弃去染色液，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥，最后加入150μl/孔Tris溶液，充分溶解SRB后用酶标仪于520nm波长读取吸光度值，利用Softmax 2.6计算半数抑制浓度IC50值。结果如下：
| 化合物 | Rh1(IC<sub>50</sub>μM) | Rh30(IC<sub>50</sub>μM) | HCT-116(IC<sub>50</sub>μM) |
| 10 | 1.03 | 2.46 | 0.79 |
| 7 | 1.12 | 2.75 | 1.22 |
| 11 | 6.06 | 40.3 | 11.2 |
| 8 | 0.71 | 2.58 | 0.71 |
| 13 | 1.35 | 8.16 | 0.53 |
| 雷帕霉素(Rapamycin) | 0.37 | 9.60 | 0.53 |
结果表明：化合物10，7，8，13的活性优于化和物11。
2.Western-blot法检测化合物对Rh30细胞中AKT，mTOR，p70S6K，4E-BP1磷酸化的影响106个/孔Rh30细胞在无血清RPMI-1640中饥饿24小时，50μM的不同化合物作用90分钟后用100ng/ml表皮生长因子(EGF)刺激10分钟使信号通路激活。3000转/分离心3分钟收集细胞，冷的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞两次后，重悬于100μl细胞裂解缓冲液中，于冰上裂解1小时。结束后于4摄氏度13000转/分钟离心15分钟，弃去沉淀，利用MicroBCA试剂盒定量蛋白浓度并将所有样品蛋白量均一化。利用10％或者15％SDS-PAGE胶电泳使蛋白按照分子量大小分离，电转移系统将蛋白转移至醋酸纤维素膜上，5％脱脂奶粉溶于含0.2％Tris缓冲液中于室温下封闭膜1小时，在4摄氏度中一抗杂交过夜，洗涤后二抗室温杂交1小时。最后利用ECL-plus化学发光检测。[相应抗体如下：磷酰化AKT(phosphorylated-AKT)(1∶1,000)，磷酰化p70S6K(phosphorylated-p70S6K)(1∶1,000)，磷酰化4EBP1(phosphorylated-4EBP1)(1∶1000)，β-肌动蛋白(β-actin)(1∶1,000)]。
附图说明
图1是化合物对四种激酶磷酸化形式的抑制能力。
图1表明测试化合物对RH30细胞系的AKT，mTOR，p70S6K and 4E-BP1激酶显示出了不同程度的抑制能力，其中化合物7，8和9显示了最强的活性，与渥曼青霉素(Wortmannin)的活性相当。这表明或许在内酯环的5-位保持氢原子而不用其它官能团取代更有利于提高活性。同时取代基在2-位苯环上的化合物(13，14，16)要比在吲哚环上的(11，12，15)活性相对好。另外，化合物11，12，13在这些化合物中显示了最差的活性，表明环上有烷氧取代基并不利于化合物的活性。
图2是化合物7诱导白血病细胞HL-60周期阻滞于G1期
不同浓度的化合物7可以诱导人白血病细胞HL-60细胞周期的阻滞以及细胞凋亡。
图3是化合物7能够剂量依赖的(左)和时间依赖的(右)引起HL60DNA片断化。
药理数据表明本发明所发现的化合物在一定程度上均能抑制Rh1，Rh30和HCT-116细胞株的增殖和PI3K/mTOR信号通道中激酶的磷酸化。特别是R3为氢的化合物8，有望发现可以用来作为抑制该通道的先导药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例一：化合物7的制备。
(1)原料2-苯基吲哚1a的制备
1.00g苯乙酮(8.3mmol)，0.90g苯肼(8.3mmol)和2.80g多聚磷酸(8.3mmol)加入烧瓶中，快速加热至170℃，20分钟后，冷却，加水，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/25)得白色固体，再用乙醇重结晶，得0.93g产物1a，产率：57.8％，熔点：192-194℃(文献18：187-188℃)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H，NH)，7.69-7.12(m，9H，Ar)，6.84(s，1H，Indole-3H).
(2)2-(2-苯基吲哚-1-基)乙醇3a
在氮气保护下，将溶解于5mL DMF的2-苯基吲哚1a(470mg，2.4mmol)缓慢加入到氢化钠(144mg，3.6mmol)的DMF(5mL)悬浊液中。室温搅拌30分钟后，再逐滴加入溴乙酸乙酯(600mg，3.6mmol)。搅拌8小时，然加10ml冰水淬灭，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相再用饱和食盐水(2×10ml)冲洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(EtOAc/Petroleum＝1/40)得350mg浅黄色油状物2a。取165mg该吲哚酯溶解于5mL无水乙醚中，加入0.19g氢化铝锂(1.8mmol)，室温搅拌3小时后，加5mL冰水淬灭，再加入2mL稀盐酸，并用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析(EtOAc/Petroleum＝1/4)得130mg产物(47.8％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.54-7.14(m，9H，ArH)，6.56(s，1H，H-3)，4.34(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O).
(3)(2-苯基)吲哚-1-基乙醛4a的制备
将吡啶(43mg，0.55mmol)和三氟乙酸(31mg，0.27mmol)加入到10mL干燥的苯中，然后再加入化合物3a(130mg，0.55mmol)的无水DMSO(4mL)溶液和1，3-双环己基碳二亚胺(339mg，1.65mmol)。室温搅拌30小时后，反应基本反应完全，加入3mL乙醚和3mL的草酸(276mg，2.19mmol)的甲醇溶液，气体放出完全后，加入10mL水，滤除生成的二环己基脲，有机相分别用5％的碳酸氢钠(2×10mL)和水(10mL)冲洗，干燥，硅胶柱层析(EtOAc/Petroleum＝1/5)得90mg白色产物(69.8％)。熔点：106-107℃.
1H NMR(CDCl3)：δ9.69(s，1H，CHO)，7.70-7.18(m，9H，ArH)，6.67(s，1H，H-3)，4.85(s，2H，CH2)；
MS：m/z 235(M+)，206(Indole-CH2 +)；
Anal.Calcd for C16H13NO.0.1C2H5OH：C，81.11；H，5.71；N，5.84.Found：C，81.06；H，5.61；N，5.81.
同法可制得化合物4b，4c
(4)5′-((2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2′-氧代-3′-亚甲基四氢呋喃7的制备
氮气保护下，将58mg活化锌(0.89mmol)，2mg对苯二酚和5mL的化合物4a(190mg，0.81mmol)的四氢呋喃溶液先后加入到5mL无水四氢呋喃中，然后缓慢加入α-溴甲基烯丙酸乙酯(172mg，0.89mmol)的无水四氢呋喃溶液，在50℃引发反应，然后回流约6小时，此时锌基本反应完全，停止加热，等反应液冷却后倾倒出反应液，并用少量四氢呋喃溶剂冲洗反应瓶，合并有机相，浓缩，加少量稀盐酸搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，干燥，硅胶柱层析得120mg浅黄色油状物，产率：49％。
1H NMR(CDCl3)：δ7.65-7.15(m，9H，ArH)，6.58(s，1H，H-3)，6.08(t，J＝2.8Hz，1H，Ha)，5.44(t，J＝2.8Hz，1H，Hb)，4.72-4.33(m，3H，NCH2CH)，2.72-2.33(m，2H，CH2-4′)。
MS：m/z 303(17，M+)，206(48，Indole-CH2 +)，58(100)。
HRMS：m/z cal cd for C20H17NO2303.1259(M)，found 303.1275.
同法还可制得化合物8-17。
实施例二：化合物6a的制备。
(1)(2-苯基吲哚)-1-基乙酸5a
将165mg化合物2a溶解于4mL乙醇中，滴加1mL 3mol/L的氢氧化钠溶液1mL，加热到80℃搅拌30分钟。冷却，加入10mL水，用二氯甲烷(2×10mL)冲洗，加稀盐酸酸化，得140mg白色固体，产率：48.6％。熔点：172-174℃(文献：181℃).
1H NMR(acetone-d6)：δ7.67-7.17(m，9H，ArH)，6.62(s，1H，H-3)，4.86(s，2H，CH2).
(2)(2-苯基吲哚)-1-基丙酮6a
氮气保护下，将100mg化合物5a溶解于5mL的干燥乙醚，冰浴下加入0.5mL的甲基锂乙醚溶液(1.6mol/L)。室温搅拌2小时后，加入3mL水和1mL的3mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并有机相，水洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EtOAc/Petroleum＝1/25)得60mg白色固体，产率：60.6％，熔点：116-118℃。
产率：70.6％，白色固体，熔点：116-118℃.
1H NMR(CDCl3)：δ7.67-7.14(m，9H，ArH)，6.65(s，1H，H-3)，4.84(s，2H，CH2)，1.96(s，3H，CH3)；
MS：m/z 249(M+)，206(Indole-CH2 +)；
Anal.Calcd for C17H15NO：C，81.90；H，6.06；N，5.62.Found：C，81.78；H，5.98；N，5.61.
同法可制得化合物6b-6e。
实施例三：化合物16的制备。
5′-甲基-5′-((2-(4-羟基苯基)吲哚-1-基)亚甲基)-2′-氧代-3′-亚甲基四氢呋喃16
将70mg 14(0.19mmol)溶解于8mL四氢呋喃中，加几滴2mol/L盐酸，室温搅拌24小时，浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，硅胶柱层析(EtOAc/Petroleum＝1/4)得23mg无色油状物，产率：37.1％。
1H NMR(CDCl3)：δ7.58-6.93(m，8H，ArH)，6.48(s，1H，H-3)，5.88(t，J＝2.8Hz，1H，Ha)，5.27(t，J＝2.4Hz，1H，Hb)，4.51-4.40(m，2H，NCH2)，2.63-2.32(m，2H，CH2-4′)，1.23(s，1H，CH3-5′)；
MS：m/z 333(24，M+)，222(100)，149(42)，72(80)。
HRMS：m/z calcd for C21H19NO3 333.1365(M)，found 333.1357.
同法可制得化合物15和17。
Claims (8)
1.如下述通式所示的含吲哚环的α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物：
其中R1，R2为H，烷氧基或羟基；
R3为H、烷基。
2.根据权利要求1所述的吲哚类α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物，其特征在于，化合物选自于
7，8，10，11，13，15-17
7：R1＝H，R2＝H，R3＝H； 8：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝H；
10：R1＝H，R2＝H，R3＝CH3； 11：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝CH3；
13：R1＝H，R2＝OCH3，R3＝CH3；
15：R1＝HO，R2＝H，R3＝CH3；
16：R1＝H，R2＝HO，R3＝CH3；
17：R1＝HO，R2＝H，R3＝H。
3.如下述通式所示的含吲哚环的α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物：
9，12，14
其中，9：R1＝甲氧甲氧基，R2＝H，R3＝H；
12：R1＝甲氧甲氧基，R2＝H，R3＝CH3；
14：R1＝H，R2＝甲氧甲氧基，R3＝CH3。
4.一种制备权利要求1至3任一项所述的吲哚类α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物的方法，其特征在于，
将吲哚1a-c在氢化钠的作用下和α-溴代羧酸酯反应得2a-c，然后氢化铝锂还原羧基成醇3a-c，再Moffat法氧化成醛4a-c，将4a-c与α-亚甲基烯丙基酸酯在活化锌的催化下发生福尔马斯基类反应，步骤如下：
吲哚环上含酚羟基的产物由相应的甲氧甲氧基产物在酸性条件下水解脱除保护基而制备，
5.一种制备权利要求1至3任一项所述的吲哚类α亚甲基-γ-丁内酯类化合物的方法，其特征在于，将吲哚1a-e在氢化钠的作用下和α-溴代羧酸酯反应得2a-e，将2a-e在氢化钠水溶液中水解成酸5a-e，再与烷基锂反应得到化合物6a-e，将6a-e与α-亚甲基烯内酸酯在活化锌的催化下发生瑞福尔马斯基类反应，步骤如下：
吲哚环上含酚羟基的产物由相应的甲氧甲氧基产物在酸性条件下水解脱除保护基而制备，
6.根据权利要求4所述的吲哚类α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，
所述吲哚羰基结构4a-c与α-亚甲基烯丙酸酯在活化锌的催化下发生瑞福尔马斯基类反应，其反应温度从常温到回流，反应溶液选自于四氢呋喃或乙醚，反应时间从2小时到24小时。
7.根据权利要求5所述的吲哚类α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物的制备方法，其特征在于，
所述吲哚羰基结构6a-c与α-亚甲基烯丙酸酯在活化锌的催化下发生瑞福尔马斯基类反应，其反应温度从常温到回流，反应溶液选自于四氢呋喃或乙醚，反应时间从2小时到24小时。
8.根据权利要求1至3任一项所述的吲哚类α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于抑制Rh1，Rh30和HCT-116细胞株和PI3K/mOTR信号通道。
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| US5646164A (en) * | 1995-11-14 | 1997-07-08 | National Science Council | α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation |
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