CN1871032A - 包括浸渍了有机物质的多孔半导体的复合材料 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复合材料，其包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的至少15％重量。还提供了制备这类材料的方法、包括它们的药物组合物及其在治疗方法中的应用。

Description

包括浸渍了有机物质的多孔半导体的复合材料

发明领域

本发明涉及包括多孔半导体的复合材料。更具体地说，本发明涉及包括浸渍了高水平有益有机物质的多个半导体的复合材料。本发明还涉及制备这类材料的方法、包括它们的药物组合物及其在治疗方法中的应用。

发明背景

在制药工业中对研发可提供在一段时间期限内控释有益物质的剂型存在相当的关注。按照这种方式释放活性物质可以有助于改善生物利用度并且确保在无需反复给药的情况下提供持续期限的合适的所述物质浓度。由此，这还有助于将通常为使用其它给药形式存在的问题的患者非依从性影响减小到最低限度。

一般来说，控释制剂基于聚合物系统。通常通过在合成基质相过程中截留而将活性组分掺入聚合物和溶液-凝胶系统。用于生物可降解聚合物的微囊化技术包括诸如薄膜铸塑、模制、喷雾干燥和挤出、熔化分散、界面沉积、通过乳化和溶剂蒸发的相分离、空气混悬包衣、衣锅包衣和原位聚合这类方法。例如，熔化分散技术描述在美国专利US 5807574和US 5665428中。

次级情况是，在完全形成多孔基质后装载活性组分。这类载体系统一般具有微米大小而非纳米大小的孔。例如，美国专利US 6,238,705中描述了通过单纯浸入活性组分溶液装载大孔聚合物组合物的技术方案，而美国专利US 5,665,114和6,521,284中披露了压力在装载聚四氟乙烯(PTFE)制成的可植入假体的孔中的应用。

实现活性组分的高装载量的问题限制了许多目前已知基于聚合物的递药系统的有效性。已经描述了克服这一问题的不同手段。例如，美国专利US 5,718,922中披露了在含有悬浮于油相中的亲水性药物的聚合物/油分散体中形成药物微球而可以实现高药物装载量的技术方案。在美国专利US 6,379,381中，描述了将药物装载入多孔金属假体，诸如支架的技术。其中，首先将药物加入到第一种为高毛细管透性的溶剂的流体中，然后通过在第二种为低毛细管透性的非溶剂的流体中进行机械搅拌除去全部表面沉积物，且最终在第三种流体冲洗假体，所述第三种流体为用于药物的溶剂，但是它还具有低毛细管透性。

在文献中已知并且例如在WO 97/06101中描述了半导体硅在生物应用中的应用。其中披露了某些形式的多孔硅，特别是中孔硅将再吸收并且在浸入人工体液溶液中时在一段时间期限内溶解。

迄今为止，涉及浸渍多孔硅的大部分研究出现在光电装置和结构领域中。例如，已经用导电材料浸渍了多孔硅以便改善发光二极管的效率。已经掺入了多孔硅的材料包括：金属，诸如镍、铜、铁、银和金；半导体，诸如锗、碲化镉、硒化锌和氧化锡；和聚合物，诸如聚吡咯、聚苯胺、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。

正如Herino在《多孔硅EMIS数据综述系列中的特性》(Properties of Porous Silicon EMIS Data Review Series)18期66-76页(1997)中所讨论的，已经证实难以将高浓度的浸渍物质掺入相对大体积的多孔硅，因为会阻塞狭窄的孔。材料面对孔的开口沉积倾向于阻止高比例的材料占据孔系统。

Zangooie等在《薄固体薄膜》(Thin Solid Films)313/4，p825-830(1998)中报导了使蛋白质吸附在薄的氧化多孔硅层中。将分光镜椭圆光度法(Spectrosopic ellipsometry)用于评估蛋白质在多孔硅中的掺入，这种掺入方法导致多孔硅的折射率发生改变。据报导对55％的多孔硅而言，吸附的清蛋白的体积百分比为10.7。未表现出随后的蛋白质释放。

Wei在《自然》(Nature)(Vol 399，243-246(1999))中报导了有关使用解吸-电离技术的大小在150-12,000道尔顿的化合物，包括小药物分子、肽类、糖脂类和碳水化合物的溶液在中孔硅样品表面沉积的研究。所用的浓度极低(0.001-10微摩尔)，但未记录分析物的渗透深度。

Halimaoui等在《应用物理学杂志》(J.Appl.Phys.)78，3428-30(1995)中描述了用另一种电子材料锗进行高水平孔填充的技术方案。然而，该方案包括使用超高真空连续蒸汽沉积，即一种可能并不适合于大部分制药应用的技术。

已经建议将多孔硅的特性赋予用作载体的材料，以便将有益物质递送给个体。例如，如果可再吸收的多孔硅与有益物质结合，那么多孔硅在体内的再吸收可以导致所述有益物质释放，从而提供控释排列在多孔硅孔内的有益物质的可能性作为可再吸收的硅浸蚀或溶解的结果。文献中包括建议的应用，其中所述多孔硅为浸渍了有益物质的植入物(如WO 99/53898中所述)、片剂或栓剂(例如，参见WO 01/29529)形式，或可以选择将所述多孔硅制成结合了有益物质的颗粒产品以便经皮注射(参见WO 01/76564)或作为皮肤或肺部用制剂递送(分别如WO 02/15863和WO 03/01125中所述)。

尽管已经提及了使用多孔硅微粒作为有益物质的递送载体的可能性，但是有益物质，尤其是有益物质为有机化合物的高装载水平仍然难以实现并且以前尚无这类典型的化合物。

上述WO 03/011251中暗示可以通过在活性剂溶液中保温多孔硅(使得活性剂溶液通过毛细作用透入多孔硅的孔)且然后除去溶剂的方法获得理想的装载水平。然而，实际上，该方法一般较不适合于需要以高剂量递送有益物质的情况。

WO 99/53898中披露了能够借助于硅植入物递送有益物质的需求，但描述了实际上对用于植入物的药物有效负荷的物理大小的局限限制了它们用于递送并不需要高水平的微量矿物或其它物质。描述了通过包括在多孔硅样品表面上熔化金属盐的方法使多孔硅植入物装载各种金属或金属化合物，但建议这类方法可能不适合于大有机药物分子的情况，因为预计热降解可能在熔化进行时发生。因此，可能尚无动力关注将WO 99/53898的方法用于递送该剂量的有益有机化合物。

WO 02/067998中提及了硅微粒与细胞毒性剂，诸如5-氟尿嘧啶的组合，但是未披露高装载水平。此外，尽管讨论了细胞毒性剂与微粒结合的许多可能的方式，但是未提示包括加热的方法可能是合适的情况。

仍然存在对研发用于控释有益有机物质，尤其是用于需要以高剂量递送所述有机物质的情况的改进剂型存在持续的需求。

发明概述

本发明令人意外地发现多孔硅可以装载高水平的基本上遍及在完整多孔材料中的有益有机物质，而所述有机物质不会显著降解，由此提供可以在一定时间期限内和以控释方式递送高剂量的有益有机物质的可能性。包括浸渍了基本上均匀分布的高装载量有益有机物质的多孔半导体的复合材料由此可以适合于配制成控释用药物植入物，或更具体地说，令人意外有利的是可以将所述复合材料制成微粒形式并且使用细针将其注入靶部位。

因此，本发明的第一个方面提供了复合材料，包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的至少15％重量。

另一个方面还提供了这类材料在疗法中的应用和用于将有益有机物质递送至患者的包括这类材料的药物组合物。

本发明在另一个方面中提供了将有益物质递送至有此需要的患者的方法，包括将如上所述组合物递送至该患者；并且本发明在该方面中还提供了多孔半导体在这类方法中的应用。

本发明还提供了制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)使所述有益有机物质与所述多孔半导体接触；和

ii)使所述有益有机物质浸渍所述多孔半导体，在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度下进行这种浸渍。

还提供了制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)使部分(i)的溶液接触所述多孔半导体；和

iii)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体，在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

借助于本发明，提供了复合多孔半导体材料，它具有基本上以高均匀性分布在完整多孔材料中的高有机物质装载量。将所述有益物质引入多孔半导体的方法使得高比例的有益物质占据了孔隙容积并且由此所得材料具有低孔隙率(因高的孔填充所致)。

具有高孔填充的有益有机物质高装载量的复合材料在制备药物组合物中的应用在商业化领域中是有利的，因为这意味着需要较少的原料；不仅能够以较少的时间给予所述组合物以便递送所需剂量的有益物质，而且高孔填充水平意味着可以以消耗极少量有益物质的条件而获得高装载量。

特别有利的是，本发明的复合材料可以用于递送高剂量的难溶于水或疏水性的有机化合物。给药后药物进入含水体液中的溶出率对该药物的生物利用度具有影响并且具有低水溶性的这类化合物在给药后倾向于生物利用度极差，导致难以迅速达到治疗上有效的药物水平。这代表了研发含有这类活性组分的药物组合物中的一个显著的难题。然而，通过在本发明的多孔基质剂型中提供有益有机物质，可用于在给药部位或吸收部位上接触水介质的有机物质的表面积得到最大化，由此提高其溶出率和由此的生物利用度。

发明详述

本文所用的术语″

予的患者具有总体有益作用的任意有机物质。该术语中还包括在一定程度上可能对患者具有毒性的物质，条件是对患者的总体作用是有益的，例如该物质可以为毒素或对不良细胞具有毒性或可以干扰不良生理过程，而总体上柔软可以认为是″

所谓″

术语″

所述多孔半导体可以为适当掺杂或未掺杂的。有益本发明的缓释的半导体包括碳化硅、四氮化三硅和锗，但优选所述半导体为硅。

可以根据孔隙率性质的不同分类多孔硅(孔隙率是按体积计的孔隙度)。微孔硅具有小于2nm的平均孔径，中孔硅具有2-50的平均孔径，且大孔硅含有直径大于50的孔。如WO 97/06101中所述，已见发现某些形式的多孔硅为可再吸收的。″

间期限，例如达8周且一般低于2周内的人工体液中的正常生理温度(37℃±1℃)下溶解的材料。人工体液可以包括试剂级盐在去离子水中的溶液，使得离子浓度反映出在人血浆中的发现，或者人工体液可以包括人工滑膜液、汗或其它体液。

多孔硅可以包括部分氧化的多孔硅，即已经按照部分多孔硅保持完全未被氧化这类方式氧化的多孔硅。

就本发明的应用而言，所述多孔硅可以为微孔、中孔或大孔的。可以理解的是本发明所用的多孔硅孔隙率的性质取决于所用的递送方式以及所装载的有益有机物质的大小和特性等，但优选所述多孔硅为中孔的。

优选用于本发明的多孔硅具有的装载前孔隙率为1％-99％，优选20％-90％，尤其是40％-90％。

所述多孔硅优选包括可再吸收的多孔硅。

就得到的硅骨架大小分布而言，多孔硅的孔隙率越高，则再吸收的速度越快。因此，根据孔径的选择、孔密度和多孔硅中孔对骨架的总容量的不同，能够生产可以根据需要较快速或较为缓慢地再吸收的组合物。

硅可以是纯的硅或可以是掺杂的，例如掺杂有硼。根据掺杂p-或p+的水平的不同分类硅片，其中p-片具有相对低水平硼掺杂，且p+片具有较高水平硼掺杂(具有的电阻率约为0.005ohm.cm^-1)。在本发明中，所用的硅优选来源于p+硅。

用于本发明的多孔半导体可以包括多孔硅的单一样品(其中任意部分的多孔硅基本上整合了样品的剩余部分)，具有的适当厚度在100nm-1mm，优选1微米-750微米。

或者，所述多孔半导体可以为颗粒形式，包括至少一种多孔半导体颗粒。优选本发明的组合物包括多数多孔半导体颗粒，它们具有100nm-10微米，优选500nm-2微米的平均颗粒大小。多孔半导体颗粒的多样性优选包括多数具有相同形状且更优选彼此体积也相同的颗粒。这些颗粒各自优选基本上是对称的并且可以基本上为卵形、球形或显微针形式。

可以通过许多公知技术制备用于本发明的多孔硅颗粒。例如，可以通过阳极化，例如使用HF和电势使单晶硅片多孔化。或者，可以通过两步法生产来源于多晶原料的微粒，所述两步法为：首先将颗粒大小从几毫米气流粉碎至均匀的微米大小的原料，随后通过建立的方法进行染色浸蚀。

可以理解的是所述多孔半导体可以形成可植入的植入物或可以在装载有益物质前或之后制成颗粒形式。

用于本发明的有益有机物质可以为在对患者给予时具有有益作用的任意药物上或诊断上有用的有机化合物。一般来说，所述有益有机物质为具有包括至少5个碳原子，优选至少10个碳原子的碳原子骨架的有机化合物并且可以适当选自一种或多种药物化合物或生物材料，诸如抗体、肽类和遗传构建体。具体的实例包括抗抑郁药、抗炎药、麻醉药、驱虫药、抗氧化剂和抗癌化合物，包括细胞毒性化合物，诸如烷化剂、细胞毒性抗体、抗代谢物、生物碱类和激素调节剂。

如上所述，本发明者已经发现本发明的组合物可以有利地用于递送高剂量的具有极低溶解性和低生物利用度的化合物。

因此，按照一个优选的实施方案，所述有机物质为低水溶性的药物化合物，即它在正常生理温度和pH 1-7范围内下水介质中具有的溶解度不超过10mg/mL。属于这类的实例的药物类型包括抗高血压药、抗焦虑药、抗癌药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、antiussives、抗肿瘤药、β-阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知促进剂、降胆固醇药、抗动脉粥样硬化药、减肥药、自身免疫性疾病活性剂、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠剂、抗帕金森综合征药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。

可以通过在升温，特别是在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度下进行浸渍来装载高水平的有益有机物质。可以理解的是为了将发生热降解的可能性减小到最低限度，由此优选所述有益物质具有低熔点。

因此，在另一个实施方案中，所述有益有机物质适当为具有低于300℃，更优选低于200℃，甚至更优选低于100℃的熔点的药物化合物。实例包括毛果芸香碱(m.p.34℃)、麻黄碱(m.p.38-43℃)、环磷酰胺(m.p.49-53℃)、普鲁卡因(m.p.61℃)、苯丁酸氮芥(m.p.64-69℃)、利多卡因(m.p.66-69℃)、布洛芬(m.p.75-78℃)、蓝雪醌(m.p.78-79℃)、氟西泮(m.p.77-82℃)、芬太尼组胺(fentanyl histamine)(m.p.83-84℃)、白消安(busalfan)(m.p.114℃)、月桂酸(m.p.44℃)、阿米替林HCl(m.p.198-200℃)、利福平(m.p.183-188℃)、醋酸甲羟孕酮(m.p.271℃)、紫杉醇(m.p.216-21℃)、左旋咪唑(levasimole)(m.p.227-233℃)和地塞米松(m.p.250-253℃)。

适用于本发明的具体有益有机物质包括苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普鲁卡因、左旋咪唑、蓝雪醌、环磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、利福平、醋酸甲羟孕酮和紫杉醇。在特别优选的实施方案中，所述有益有机物质为苯丁酸氮芥或紫杉醇。

当然，可以理解所述多孔半导体可以带有掺入其结构内的一种以上有益有机物质。除非另有说明，应由此理解涉及的″有益有机物质″

在本发明的复合材料中，所述多孔半导体浸渍了占组合物重量至少15％重量的有益有机物质。优选所述有益有机物质的存在量占组合物重量的15％-85％重量，特别是20％-50％重量，尤其是30％-40％重量。

可以理解的是按重量计的本发明材料的高装载水平等于按体积计的所述有益物质占据的多孔半导体中孔的高百分比。用于本发明材料的有益物质所占据的最大装载容量百分比(即多孔半导体中孔的总容量％)一般在30％-100％，尤其是在50％-90％的范围。就任意得到的复合材料而言，可以通过用装载过程中吸收的有益物质的体积(等于吸收的物质的质量除以其密度)除以装载前多孔半导体的空体积再乘以100而确定该值。

在本发明的复合材料中，所述有益物质基本上均匀分布在半导体载体材料的孔中，其含义是多孔半导体浸渍了用量为15％-85％，更优选20％-50％，尤其是30％-45％重量的有益有机物质(以所述材料的重量为基准)，其浸渍的孔深度距材料表面至少50微米，优选至少100微米，尤其是至少150微米。

便于通过许多公知分析方法对大装载量进行定量，包括对药物组合物的重量分析、EDX(能量分散X射线分析)、傅里叶变换红外光谱法(FTIR)或拉曼光谱法或通过在溶液中的洗脱的有益物质的UV分光光度法、滴定分析HPLC或质谱法。可以通过能够进行空间分辨，诸如横截面EDX、Auger深度剖析、显微-Raman和显微-FTIR的组合技术对装载的均匀性进行定量。

涉及的材料表面为使多孔半导体样品从其周围分隔开的表面。

在本发明的复合材料中，掺入所述有益物质并且使其从半导体载体材料中释放而不会显著降解。

可以以与一种或多种药物上可接受的赋形剂的混合物的常规使用方式便利地制成本发明的药物组合物。可以以用于以任意合适的方式给药的配制这些组合物，一般为适合于皮下、肌内、腹膜内或表皮下导入或用于植入器官(诸如肝、肺或肾)的植入物形式。或者，可以配制注射剂形式的非肠道给药用的(例如静脉内、血管内、皮下、肌内或输注)或口服给药用的本发明的组合物。

可以通过包括下列步骤的方法制备浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体材料，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的15％：

i)使所述有益有机物质与所述多孔半导体接触；和

ii)使所述有益有机物质浸渍所述多孔半导体，在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度下进行这种浸渍。

优选所述浸渍在40℃-200℃范围的温度下，尤其是在60℃-130℃的温度下进行。

这一目的还可以通过包括下列步骤的方法实现：

i)将所述多孔半导体加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度；

ii)使所述有益有机物质接触加热的多孔半导体，由此使得所述有益有机物质变熔化；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

或者，可以通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质加热至其熔点或高于其熔点的温度，由此使得所述有益有机物质变熔化；

ii)使熔化的有益有机物质接触所述多孔半导体；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

在另一个实施方案中，可以独立地将所述多孔半导体和所述有益有机物质加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度且然后使它们彼此接触以便进行浸渍。

优选在引入有益有机物质前预加热所述多孔半导体。这有助于除去孔内物理吸附的(physisorbed)水分，还具有使基质膨胀而可以更有效地掺入所述有益物质的作用。可以通过将所述多孔半导体加热至100℃-250℃范围的温度下5-15分钟期限而便利地进行这种预加热。

为了有利于用熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体，进行浸渍的温度可以为所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的任意温度，便利的是在比所述有益有机物质熔点高5℃-15℃的温度。

尽管已经将多孔半导体预加热而从孔中除去水分，但是可以理解有必要将预加热的多孔半导体冷却至所需温度，此后使其与所述有益有机物质接触。

在升温下将所述有益有机物质与所述当天半导体维持彼此接触所经历的时间应足以进行浸渍。便利的是该期限为1分钟-2小时，一般为5分钟-1小时。

在用有益有机物质浸渍后，可以便利地用用于所涉及的有益物质的溶剂洗涤经处理的多孔半导体，以便除去表面上任何过量的有益物质。可以理解溶剂的选择取决于所涉及的有益有机物质；可以使用适合于本领域各种公知的有益物质的任何溶剂或其混合物。便利的是，所述溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂，优选醇，尤其是乙醇或乙醇与水的混合物。

不仅令人意外的是包括熔化步骤的装载技术可以成功地应用于有机化合物(可以预计表现出热降解)，而且还可以预计熔化(且由此更具粘性)的有益物质会倾向于导致多孔半导体中的孔封闭，从而阻止了较大比例的孔隙容积被占据且由此限制了可实现的装载水平。可以使用该方法实现高有机物质装载水平由此令人意外。

已知苯丁酸氮芥对热降解特别敏感并且已经报导了它在含水环境中具有的热降解(Ea)的表观活化能为24.4kcal/mol(《药物科学杂志》(J.Pharm Sci)，69，1091-1094(1980))。这一数值对大部分药物而言位于范围的高端(10-30kcal/mol)。因此，特别令人意外的是就苯丁酸氮芥而言，包括熔化有益物质的方法得到了高装载水平而没有发生显著降解。

按照上述方法直接在加热的多孔半导体上熔化所述有益物质减少了所包括的加工步骤的数量并且将引入不需要的污染物的风险减小到了最低限度。然而，尽管存在这些优点，但是本发明者已经发现该方法对在浸渍步骤中接触多孔半导体前将有益物质溶于合适的溶解有益，这是因为溶液倾向于易于操作，尤其是在仅涉及少量的情况中，从而产生了可加工性能中的优点。该方法还可以应用于不能加热至其熔化温度的有益有机物质，而不存在显著的降解，并且可以应用于熔化物质过粘而无法有效掺入多孔结构的有益有机物质。

因此，按照另一个方面，通过包括下列步骤的方法进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)使部分(i)的溶液接触所述多孔半导体；和

iii)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体，在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

优选在至少60℃，尤其是在60℃-130℃范围的温度下进行所述浸渍。

在具体的实施方案中，在溶解所述有益有机物质的溶剂的沸点或高于其沸点的温度下进行所述浸渍。例如，在乙醇为所述溶剂时，温度在90℃左右是合适的。

在另一个优选的实施方案中，选择的温度应在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点，条件是在该温度下降解不会发生至明显的程度。

特别优选的是选择的温度在溶解所述有益有机物质的溶剂的沸点或高于其沸点，还可以在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点，条件是在该温度下降解不会发生至明显的程度。

在该方面中，可以通过包括下列步骤的方法进行浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将所述多孔半导体加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(i)的溶液接触加热的多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

或者，可以通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将部分(i)的溶液加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(ii)的加热溶液接触所述多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

在另一个实施方案中，可以将所述多孔半导体和有益有机物质溶液独立地加热至进行浸渍的温度且熔化使它们彼此接触以便进行浸渍。

用于使有益有机物质与多孔半导体接触以便进行浸渍的合适的加工条件如上所述。可以使用适合于本领域公知的有益物质的任意溶剂或其混合物。便利的是所述溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂，优选乙醇或乙醇与水的混合物。

可以优选进行预加热所述多孔半导体的可选的额外步骤，以便在引入有益物质前除去水分和/或在如上所述引入所述有益物质后洗涤经处理的多孔半导体。

在另一个方面中，如果所述有益有机物质在室温下为液体(诸如维生素E、维生素K)，那么可以通过下列步骤进行浸渍：将液体有益有机物质加热至40℃-200℃的温度，使加热的液体接触所述多孔半导体并且使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

或者，可以通过下列步骤进行浸渍：将所述多孔半导体加热至40℃-200℃的温度，使液体有益有机物质接触加热的多孔半导体并且使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

在另一个实施方案中，将所述多孔半导体和液体有益有机物质加热至40℃-200℃的温度，然后使液体有益有机物质接触所述多孔半导体并且使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

优选在60℃-130℃范围的温度下用液体有益物质浸渍多孔半导体。

可以优选进行预加热所述多孔半导体的可选的额外步骤，以便在引入有益物质前除去水分和/或在如上所述引入所述有益物质后洗涤经处理的多孔半导体。

可以通过下列非限制性实施例并且结合阅读附图进一步解释本发明，其中：

附图1表示沿未浸渍的多孔硅p+膜(pSi/p+)横截面视图的扫描电子显微照片。就该膜的总厚度(～160μm)而言，

上端指的是位于距膜的抛光面1-5μm的EDX；

中上端指的是距膜的抛光面35-45μm；

中端指的是在膜的未抛光与抛光面之间中的75-85μm；

中下端指的是距膜的抛光面35-45μm；

下端指的是位于距膜的抛光面1-5μm的EDX。

膜的抛光面指的是多孔化前片的原始高度抛光的表面。

附图2表示用于未浸渍的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。用如附图1中定义的膜横截面上进行的EDX的位置标记各EDX光谱，即A(上端)、B(中上端)、C(中端)、D(中下端)、E(下端)。

附图3表示在150℃下与吸移在表面上的乙醇一起加热20分钟并进行蒸发时对未浸渍的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。按照附图1中定义的膜横截面上进行的EDX的位置标记各EDX光谱。

附图4表示如SEM-EDX测定的对浸渍了苯丁酸氮芥的多孔硅p+膜的组成分析。

附图5表示对苯丁酸氮芥(chloambucil)、在乙醇中的标准品(A)以及掺入和从多孔硅中提取后(B)的HPLC分析。

附图6-14表示如SEM-EDX测定的对浸渍了下列有益有机物质的多孔硅p+膜的组成分析：

附图序号          有益有机物质

6                 阿米替林HCl

7                 布洛芬

8                 普鲁卡因

9                 左旋咪唑HCl

10                蓝雪醌

11                环磷酰胺

12                白消安

13                地塞米松

14                月桂酸

15                维生素E

16                维生素K

附图17表示对浸渍了苯丁酸氮芥的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。按照附图1中定义的膜横截面上进行的EDX的位置标记各EDX光谱，即A(上端)、B(中上端)、C(中端)、D(中下端)、E(下端)。

附图18表示对在距材料表面(A)80μm和(B)145μm的深度上膜横截面上进行的浸渍紫杉醇的多孔硅/p+膜的的SEM-EDX分析。

附图19表示获自第2天(A)、第13天(B)和第20天(C)时浸渍紫杉醇的多孔硅膜的PBS洗脱样品的UV分布。

附图20表示对在30天期限内测定的紫杉醇从浸渍的多孔硅膜中累积释放获得的示意图。

附图21表示肿瘤内注射两种剂量的浸渍入多孔硅膜(CBS)的苯丁酸氮芥后对肿瘤退化的作用。对照组仅接受肿瘤内注射100μl花生油。

附图22表示肿瘤内注射由多孔硅(CBS)递送的苯丁酸氮芥后人肿瘤小鼠体内的剂量依赖性退化。对照组仅接受肿瘤内注射100μl花生油。

附图23表示对肿瘤内给予花生油(A)和装载紫杉醇的多孔硅(B)后在小鼠中获得的肿瘤横截面积与时间关系的示意图。

实施例

(a)浸渍的多孔硅膜的制备

下面的实施例1-15解释了浸渍了基本上均匀分布的高装载量的不同有益有机物质的多孔硅膜的制备。

按照下列一般方法制备多孔膜并且装载有益物质：

由50∶50体积比的40wt％HF和乙醇混合物，通过以35mA/cm²阳极化90分钟制成3英寸直径的中孔p+片(5-15milli ohm cm)。然后使电流密度增加至117mA/cm²20秒。在随后的乙醇冲洗过程中，所述中孔薄膜从下面的大硅片中脱离为完全完整的膜，重479.6mg、厚162微米且孔隙率为63％。然后将该膜切断成10-60mg重量的片以便对有益物质的掺入进行重量分析和和EDX研究。

在两种相似的多孔硅(p+)膜上进行装载。

膜1

重量＝479.60mg

孔隙率＝62.94％

厚度＝161.73μm

阳极化重量减轻＝814.75mg

总空体积＝814.75mg/{硅的密度}

        ＝814.75mg/2.33gcm^-3

        ＝0.3497cm³

膜2

重量＝460.06mg

孔隙率＝64.07％

厚度＝160.07μm

阳极化重量减轻＝820.57mg

总空体积＝820.57mg/{硅的密度}

        ＝820.57mg/2.33gcm^-3

        ＝0.3522cm³

如下计算可以由药物占据的多孔硅膜中可利用的孔隙容积：

最大装载容量＝(空体积，cm³)

               ×(纯度百分比，％)

               ×(药物的密度，gcm^-3)

通过JSM-6400F扫描显微镜法的方式对样品进行SEM-EDX。在整个检查过程中均使用在10^-6mbar压力下的5kV恒定加速电压。

对照实验

对未装载的多孔硅/p+膜沿其横截面视图进行SEM-EDX(附图1)。除对Si筛选的强信号外，未检测到显著的污染。仅观察到极少量的氧和碳(附图2)。存在氧可以归因于空气播散的大气污染和一定的天然氧化物形成。仅在表面上(上端或下端)检测到了极少的碳信号，这可能是因来自空气的烃污染所致。

将膜片在150℃下加热20分钟并且与足量的乙醇吸移而用于不进行药物装载的实验对照。未观察到大量的碳或氧(可来源于乙醇与多孔硅之间可能的反应)，这提示乙醇(沸点(78.3℃)在所施加的加热条件下完全蒸发，而没有与多孔硅反应的机会(附图3)。

1.苯丁酸氮芥(熔点64-66℃)

在80℃下使用直接浸渍-熔化法将浸渍进行25分钟，其中施加的加热高于苯丁酸氮芥熔点～10℃。在药物装载和洗涤后，其重量增加至72.92mg，相当于39.19％的w/w/装载量。因此，药物占据了88.40/可利用孔隙容积的药物密度。

未装载的片的重量＝44.34mg

密度＝d_chlg cm^-3

空体积＝{44.34/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}

      ＝0.03233cm³

最大装载容量＝0.03233cm³×d_chlg cm^-3

            ＝32.33d_chl mg

装载与洗涤w₁＝71.66mg

          w₂＝73.41mg

          w₃＝72.92mg，相当于39.19％w/w

％装载容量(w/v)＝{72.92-44.34}/{32.33d_chl}×100

               ＝88.40/d_chl％

使用SEM-EDX法(附图4)对浸渍的膜进行的组成分析以C/Si与Cl/Si之比为基准揭示苯丁酸氮芥的装载量在整个膜中相当均匀。如C/Si平均～0.35所证实的，检测到了高含量的苯丁酸氮芥。获自在膜横截面上进行的EDX的EDX光谱(按照附图1的定义标记)如附图17中所示。

在掺入膜后，提取苯丁酸氮芥并且进行HPLC分析。将已知量的掺入的苯丁酸氮芥/多孔硅(一般为10-15mg，取决于掺入水平)放入容量瓶并用100ml乙醇制成一定体积，振摇并且在30℃下超声处理30分钟。用移液管从该储备溶液中将25ml转入100ml容量瓶而得到样品溶液。在用HPLC分析前，将样品通过0.45微米滤膜过滤。

用于该分析色谱条件为：

参数	条件
		流动相	甲醇∶水∶乙腈∶冰醋酸58∶39∶2.5∶0.5
柱	Waters Xterra RP 183.5μm 4.6×100mm
		柱温	35℃
样品室温	15℃
		注射体积	20μl
UV吸收度	257nm
		针头洗涤	甲醇∶水50∶50
运行时间	10分钟
		苯丁酸氮芥保留时间	约5.0分钟
校准类型	使用苯丁酸氮芥外标生成线性曲线

结果(附图5)表明可以掺入该化合物且它可以从半导体材料中释放而没有显著降解。单一优势峰标记的苯丁酸氮芥的未改变位置是作为装载入多孔硅且随后从其中释放的结果发生的不显著降解的主要指示剂。可观察到的降解在光谱中的5.2分钟″保留时间”时在母峰周围产生了额外的强峰。0-3.2分钟保留时间之间的大量小峰与苯丁酸氮芥无关。

2.阿米替林HCl(熔点198-200℃)

通过将预溶解的阿米替林溶液(在乙醇中)置于多孔硅膜上进行装载，在90℃下缓慢加热10分钟。在装载和洗涤后，其重量增加至38.78mg(从25.18mg)，相当于35.07％w/w。因此，该药物占据了(74.07/药物密度)％的可利用孔隙容积。

未装载的片的重量＝25.18mg

密度＝d_AMT g cm^-3

空体积＝{25.18/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}

      ＝0.01836cm³

最大装载容量＝0.01836cm³×d_chlg cm^-3

            ＝18.36d_chl mg

装载与洗涤w₁＝38.35mg

          w₂＝38.77mg

          w₃＝38.78mg，相当于35.07％w/w

％装载容量(w/v)＝{38.78-25.18}/{18.36d_AMT}×100

               ＝74.07/d_AMT％

使用SEM-EDX法(附图6)对浸渍的膜进行的组成分析基于C/Si的元素比证实了阿米替林的高装载量。沿膜的横截面观察到了通过EXD的氯，这提示该药物仍然为前药，因为它仍然与HCl充分复合。然而，这种复合诱导了从空气水分中吸收水，随后在结构中产生了高O/Si含量。

3.S-(+)-布洛芬(熔点75-78℃)

通过在90℃下施加的缓慢加热20分钟条件下将预溶解的布洛芬溶液(在乙醇中)置于膜上进行浸渍。所得的装载重量得到19.50mg(从11.57mg)，相当于40.67％w/w。这一数值约占(89.54/药物密度)％的可利用孔隙容积。

未装载的片的重量＝11.57g mg

密度＝d_Ibug cm^-3

空体积＝{11.57/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0088568cm³

最大装载容量＝0.0088568cm³×d_doxg cm^-3

            ＝8.8568d_Ibu mg

装载与洗涤w¹＝19.50mg，相当于46.07％w/w

％装载容量(w/v)＝{19.50-11.57}/{8.8568d_Ibu}×100

               ＝89.54/d_Ibu％

使用SEM-EDX法(附图7)对浸渍的膜进行的组成分析显示出了布洛芬的均匀装载量，其中在整个膜中有明确的观察到的碳的证据。

4.普鲁卡因(熔点153-156℃)

通过将溶解的普鲁卡因(在EtOH∶dH₂O 1∶1中)置于多孔硅/p+膜上进行浸渍，在110℃(高于dH₂O的沸点)下缓慢加热至该溶液变干燥25分钟。所得的装载重量相当于35.33％w/w或71.38％w/v。

未装载的片的重量＝9.70g mg

密度＝d_Ibug cm^-3

空体积＝{9.70/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0074253cm³

最大装载容量＝0.0074253cm³×d_Prog cm^-3

            ＝7.4253d_Promg

装载与洗涤w₁＝16.01mg

          w₂＝15.00mg，相当于35.33％w/w

％装载容量(w/v)＝{15.00-9.70}/{7.4253d_Pro}×100

               ＝71.38/d_Pro％

与阿米替林HCl类似，在pSi孔中装载的普鲁卡因倾向于吸收来自空气中的水分并且显示存在极为高含量的氧通过横截面(附图8)。

5.左旋咪唑HCl(熔点230-233℃)

通过将溶解的左旋咪唑(在EtOH∶dH₂O 1∶1中)置于多孔硅/p+膜上并且在110℃(高于dH₂O的沸点)下缓慢加热至该溶液变干燥25分钟进行浸渍。装载后的重量增加占32.93％w/w，相当于(64/药物密度)％的占据孔隙容积的药物。

未装载的片的重量＝9.35mg

密度＝d_Levg cm^-3

空体积＝{9.35/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0071574cm³

最大装载容量＝0.0071574cm³×d_Levg cm^-3

            ＝7.1574d_Lev mg

装载与洗涤w₁＝12.87mg

          w₂＝13.94mg，相当于32.93％w/w

％装载容量(w/v)＝{13.94-9.35}/{7.1574d_Lev}×100

               ＝64.13/d_Lev％

正如从使用SEM-EDX(附图9)进行的组成分析中观察到的，在整个横截面中检测到了Cl信号，提示在浸渍后，该化合物仍然作为前药存在。

6.蓝雪醌(熔点78-79℃)

蓝雪醌是在白花丹科(Plumbagineae)和茅膏菜科(Droseracea)植物中发现的天然黄色色素。

通过将溶于乙醇的蓝雪醌置于多孔硅膜上进行浸渍并且在90℃下施加缓慢加热20分钟。重量增加占34.68％w/w，相当于(98.50/药物密度)％的占据的孔隙容积。

未装载的片的重量＝13.28mg

密度＝d_Plumg cm^-3

空体积＝{13.28/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0101658cm³

最大装载容量＝0.0101658cm³×d_Plumg cm^-3

            ＝10.1658d_Plum mg

装载与洗涤w₁＝17.33mg

          w₂＝20.33mg，相当于34.68％w/w

％装载容量(w/v)＝{20.33-13.28}/{7.1574d_Plum}×100

               ＝98.50/d_Plum％

附图10表示如通过SEM-EDX测定的对蓝雪醌浸渍的膜的组成分析。从其中可以看出以C/Si含量为基准获得的蓝雪醌的装载量相当高。

7.环磷酰胺(熔点41-45℃)

通过直接装载-熔化法进行浸渍，其中在60℃左右加热熔化20分钟。在装载和洗涤后，获得的重量从9.68mg增加至17.41mg，相当于w/w 44.4％。因此，药物占据(104/药物密度)％的孔隙容积。

未装载的片的重量＝9.68mg

密度＝d_Cycg cm^-3

空体积＝{9.68/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.00741cm³

最大装载容量＝0.00741cm³×d_Cycg cm^-3

            ＝7.41d_Cycmg

装载与洗涤w₁＝17.41mg，相当于44.40％w/w

％装载容量(w/v)＝{17.41-9.68}/{7.41d_Pro}×100

               ＝104.32/d_Pro％

从SEM-EDX组成分析(附图11)中可以看出，清楚地观察到了环磷酰胺中的所有元素(尤其是对元素P和N)，从而暗示该药物装载在整个膜厚度中的孔中。

8.白消安(熔点114℃)

将白消安预溶于乙醇和水的溶液(1∶1)，将其置于多孔硅膜上并且在120℃下加热30分钟。在洗涤后，将重量增加测定为37.54％w/w，相当于78.53/药物密度％w/v

未装载的片的重量＝8.80mg

密度＝d_busg cm^-3

空体积＝{8.80/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0067364cm³

最大装载容量＝0.0067364cm³×d_Busg cm^-3

            ＝6.7364d_Plum mg

装载与洗涤w₁＝10.64mg

          w₂＝14.09mg，相当于37.54％w/w

％装载容量(w/v)＝{14.09-8.80}/{6.7364d_Bus}×100

               ＝78.53/d_bus％

对纯药物进行的SEM-EDX组成分析得到了3∶3∶1预计比例的元素C∶O∶S。在整个EDX研究中清楚地发现了C、O和S信号(附图12)。

9.地塞米松(熔点255℃)

将地塞米松预溶于乙醇和dH₂O(1∶1)的溶液，将其置于多孔硅膜上并且在130℃下加热30分钟。在洗涤后，将重量增加测定为31.52％w/w或60.14/药物密度％w/v

未装载的片的重量＝6.43mg

密度＝d_Dexg cm^-3

空体积＝{6.43/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0049222cm³

最大装载容量＝0.0049222cm³×d_Dexg cm^-3

            ＝4.9222d_Dexmg

装载与洗涤w₁＝9.65mg

          w₂＝9.39mg，相当于31.52％w/w

％装载容量(w/v)＝{9.39-6.43}/{4.9222d_Dex}×100

               ＝60.14/d_Dex％

对多孔硅膜中的地塞米松进行的组成分析(附图13)显示整个膜中的装载量相当均匀。F/Si之比特别用于鉴定膜中地塞米松的装载量与F/Si之比。

10.月桂酸(熔点44℃)

通过直接装载-熔化法进行浸渍，其中在60℃温度下的热平板上施加加热20分钟。在洗涤后，将重量增加测定为42.57％w/w或55.62/药物密度％w/v

未装载的片的重量＝12.59mg

密度＝d_Laug cm^-3

空体积＝{12.59/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}

      ＝0.0096376cm³

最大装载容量＝0.0096376cm³×d_Laug cm^-3

            ＝9.6376d_Laumg

装载与洗涤w₁＝17.95mg，相当于42.57％w/w

％装载容量(w/v)＝{17.95-12.59}/{9.6376d_Lau}×100

               ＝55.62/d_Pro％

对浸渍的膜进行的SEM-EDX组成分析(附图14)显示整个膜横截面中均发现了C，其中C/Si之比约为0.35，提示了月桂酸的装载量。

11.α-生育酚(维生素E，沸点200℃)

维生素E具有的密度为0.95g cm^-3，由此对63％孔隙率硅基质而言，最大w/w装载容量为41％。通过将液体形式的维生素E直接涂布在pSi/p+膜上，同时在70℃下缓慢加热20分钟进行装载。未装载的片的重量为58.83mg。在药物装载和洗涤后，其重量增加至93.67mg，相当于w/w 37％的装载量。因此，该药物占据了88％的可利用孔隙容积。

未装载的片的重量＝58.83mg

维生素E纯度(Sigma)＝97％

密度＝0.95g cm^-3

空体积＝{58.83mg/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}

      ＝0.04289cm³

最大装载容量＝0.04289cm³×0.97×0.95g cm^-3

            ＝39.5259mg

装载与洗涤w₁＝103.96mg，

          w₂＝94.99mg

          w₃＝92.31mg

          w₄＝93.67mg，相当于37.19％w/w

％装载容量(w/v)＝{93.67-58.83}/39.5259×100

               ＝88.14％

从组成分析(附图15)中的C/Si(～0.53)和O/Si(～0.15)高元素比中可以看出，在整个膜中发现了维生素E。

12.维生素K

维生素K具有的密度为0.984g cm^-3，由此对63％孔隙率硅基质而言，最大w/w装载容量为42％。通过将液体形式的维生素K直接涂布在pSi/p+膜上，同时在70℃下缓慢加热20分钟进行装载。未装载的片的重量为31.90mg。在药物装载和洗涤后，其重量增加至49.92mg，相当于w/w 36％的装载量。因此，该药物占据了80％的可利用孔隙容积。

未装载的片的重量＝31.90mg

维生素K纯度(Sigma)＝98％

密度＝0.984g cm^-3

空体积＝{31.90mg/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}

      ＝0.02326cm³

最大装载容量＝0.02326cm³×0.98×0.984g cm^-3

            ＝22.43mg

装载与洗涤w₁＝49.50mg，

             w₂＝49.92mg，相当于36.10％w/w

％装载容量(w/v)＝{49.92-31.90}/22.43×100

               ＝80.34％

基于C/Si～0.56和O/Si～0.20的高元素比证实维生素K充分装载在pSi/p+膜中(附图16)。

13.醋酸甲羟孕酮(熔点207℃)

按照实施例2的方法，用该药物的溶液浸渍多孔硅膜得到相当于19.81％w/w的药物装载量。

14.利福平(熔点183-188℃)

通过将该药物在乙醇中的溶液置于多孔硅膜上并且通过旋转蒸发除去溶剂进行装载。获得了相当于19％w/w的药物装载量。

15.紫杉醇(熔点216-217℃)

通过使用旋转蒸发法用该药物在乙醇中的溶液浸渍多孔硅膜得到相当于16.71％w/w的药物装载量。

对紫杉醇浸渍的多孔硅/p+膜(166μm厚)的SEM-EDX分析证实紫杉醇基本上均匀地分散在整个膜中，正如可以从在距附图18中提供的材料表面(A)80μm和(B)145μm深度的膜横截面上显示的EDX光谱所观察到的。

HPLC分析证实将该化合物掺入了多孔硅材料并且它可以从所述多孔硅中释放，而没有显著的降解。

在完全介质取代溶出仪中研究紫杉醇浸渍的多孔硅膜(样品重量相当于2mg多孔硅)的溶出，其中在环境温度下使用UV光谱法(230nm)与PBS(磷酸盐缓冲溶液，pH7.4)作为溶出介质。在每一时间点(每天)，将浸渍的膜从一支含有小珠(bijou)的4ml PBS转入含有小珠(bijou)的新制的4ml PBS中。

附图19表示获自第2天、第13天和第20天(分别为A-C)的洗脱样品的UV分布。从这些结果中可以看出洗脱药物的吸收分布在20天期限内不会改变，从而提示从装载的样品中洗脱的药物在该时间期限内基本上不会降解。

附图20表示对在30天期限内紫杉醇从测定的浸渍膜中累积释放获得的示意图。从其中显然可以观察到，实现了紫杉醇的持续控释，释放速率在前7天近似恒定，而此后减缓至30天后，已经回收了95％的药物。特别值得注意的是，未观察到释放速率的起始′猝发′；这代表了超过其它控释制剂的显著优点。

(b)体内研究

研究肿瘤内给予的如上述实施例1和15中所述制备的装载苯丁酸氮芥的多孔硅和装载紫杉醇的多孔硅制剂对小鼠肿瘤生长的作用。在两种情况中，观察到了有效的肿瘤退化而没有显著的死亡率，甚至当以大于相应游离药物LD50的剂量水平给药时也是如此。

苯丁酸氮芥

在新加坡综合医院伦理委员会批准的新加坡综合医院实验外科部的动物实验室中进行对动物模型的研究。

采用下列方案：

1.培养人细胞并且将作为实体瘤的肿瘤细胞植入裸小鼠：分别在保温箱内的RPMI和Ham′s F-12培养基中将癌细胞系与10％胎牛血清一起培养并且每隔2-3天传代培养一次，直到生长至足以植入动物的数量。然后将细胞作为实体瘤植入裸小鼠]。在HBSS(Hanks平衡盐溶液)中收集细胞。使用25-号计量针头将100微升在HBSS中的细胞混悬液(5×10⁶个细胞)经皮下注入裸小鼠的右臀区(雌性，具有25g平均体重的6-9周龄的裸小鼠，寄居在无病原体的条件中。

2.动物组：将动物随机分成对照组1(注射花生油)、对照组2(注射不含药物的多孔硅)、游离苯丁酸氮芥(将不含多孔硅的药物直接注入肿瘤或通过腹膜内途径注射)和苯丁酸氮芥浸渍的多孔硅组。每组包括16-20只动物。

3.将苯丁酸氮芥浸渍的多孔硅注入植入的肿瘤：在植入肿瘤后第14天时(肿瘤直径约为1cm)，将苯丁酸氮芥浸渍的制剂涂布在肿瘤中心。

4.肿瘤体积测定：每隔3天估计一次裸小鼠体内植入的肿瘤的大小。用游标卡尺测量最大和最小直径并且按照公式估计肿瘤体积：V＝1/2ab²，其中a和b分别为最大和最小肿瘤直径且V为按cm³计的肿瘤体积。

研究肿瘤内给予的装载苯丁酸氮芥的多孔硅和多孔硅对肿瘤生长的作用并且将其与对照组和全身疗法组进行比较。通过每隔3天一次从总体重(g)中扣除肿瘤体积(cm3)估计动物的体重。记录每只实验动物的存活时间。

附图21中图示的相对肿瘤体积与时间关系的结果表明装载入多孔硅的苯丁酸氮芥(CBS)随所用剂量的不同极为有效地导致肿瘤退化。这些结果来自阳极化衍生的多孔硅片，所述多孔硅片通过熔化溶剂法装载了苯丁酸氮芥(360ug或720ug)且随后通过用研杵和乳钵研磨1小时使颗粒大小减小至约20微米。

在使用相同肿瘤模型进行的另一系列实验中，通过多孔硅和直接注入肿瘤递送的较高剂量的苯丁酸氮芥(1500ug)在与不接受治疗的动物(对照组)相比时显著减小了肿瘤大小(附图22)。相反，使用相同剂量的肿瘤内递送苯丁酸氮芥(2×LD50)产生90％的死亡率。药物剂量从720ug(LD50)增加至1.5mg(2×LD50)使CBS组中的死亡率为20％，这提示了延长肿瘤接触药物，同时将限制药物剂量的全身副作用减小至最低限度的可能性。相反，给予相似量的不使用多孔硅的苯丁酸氮芥导致死亡率为50％(720ug)-90％(1500ug)。这些研究结果表明按照本发明方法治疗的组的存活率显著增加。此外，通过局部给予装载苯丁酸氮芥的多孔硅的肿瘤产生了长期存活者。

紫杉醇

研究装载紫杉醇的多孔硅对人乳腺癌MCF7在裸小鼠中皮下生长的作用并将其与仅注射花生油赋形剂的小鼠对照组进行比较。在University of Nottingham进行研究。采用下列方案：

植入方法：在裸小鼠的连续传代中维持肿瘤系。就疗法研究而言，处死供体小鼠并且切下肿瘤。将肿瘤切碎并且在适当麻醉条件下将3mm³切片经皮下植入MF1裸小鼠侧腹。对动物定期检查肿瘤外观。当可测量的肿瘤建立时，按照大小将小鼠指定治疗组而得到每组内有代表性的大小分布。每周评价三次肿瘤大小。

治疗组接受对肿瘤直接注射的100μl配制的化合物(装载入多孔硅的紫杉醇)。对照组仅接受100μl花生油。

从附图23中图示的肿瘤横截面积与时间关系的测定结果中可以看出，与对照组(A)相比时，在用装载紫杉醇的多孔硅(B)肿瘤的小鼠中观察到了肿瘤生长阻滞。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.复合材料，其包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的至少15％重量。

2.权利要求1的材料，其中所述多孔半导体为掺杂或未掺杂的硅、锗、碳化硅或四氮化三硅。

3.权利要求2的材料，其中所述多孔半导体为硅。

4.权利要求3的材料，其中所述硅为可再吸收的。

5.权利要求4的材料，其中所述硅为中孔性的。

6.权利要求3-5中任一项的材料，其中所述多孔硅具有40％-90％的孔隙率。

7.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质在pH 1-7范围内的水介质中具有不大于10mg/mL的溶解度。

8.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质具有低于300℃的熔点。

9.权利要求8的材料，其中所述有益有机物质具有低于100℃的熔点。

10.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质选自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普鲁卡因、左旋咪唑、蓝雪醌、环磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羟孕酮、维生素K、维生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。

11.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的15％-85％重量。

12.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质基本上均匀地分布在整个所述半导体的孔中。

13.药物组合物，其包括任一项上述权利要求的材料。

14.权利要求13的药物组合物，其为植入物或颗粒形式。

15.权利要求1-12中任一项的材料或权利要求13或权利要求14的组合物在疗法中的应用。

16.将有益物质递送给对有此需要的患者的方法，包括对该患者给予权利要求13或权利要求14的组合物。

17.制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)使所述有益有机物质与所述多孔半导体接触；和

ii)使所述有益有机物质浸渍所述多孔半导体，在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度下进行这种浸渍。

18.权利要求17的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述多孔半导体加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度；

ii)使所述有益有机物质接触加热的多孔半导体，由此使得所述有益有机物质变熔化；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

19.权利要求17的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质加热至其熔点或高于其熔点的温度，由此使得所述有益有机物质变熔化；

ii)使熔化的有益有机物质接触所述多孔半导体；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

20.权利要求17的方法，其中独立地将所述多孔半导体和所述有益有机物质加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度且然后使它们彼此接触以便进行浸渍。

21.权利要求17-20中任一项的方法，其中在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

22.权利要求21的方法，其中在60℃-130℃的温度下进行所述浸渍。

23.权利要求17-22中任一项的方法，其中在比所述有益有机物质熔点高5℃-15℃的温度下进行所述浸渍。

24.制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)使部分(i)的溶液接触所述多孔半导体；和

iii)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体，在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

25.权利要求24的方法，其中在60℃-130℃的温度下进行所述浸渍。

26.权利要求24或25的方法，其中在用于所述有益物质的溶剂的沸点或高于其沸点的温度下进行所述浸渍。

27.权利要求24-26中任一项的方法，其中在所述有益物质的熔点或高于其熔点的温度下进行所述浸渍。

28.权利要求24-27中任一项的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将所述多孔半导体加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(i)的溶液接触加热的多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

29.权利要求24-27中任一项的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将部分(i)的溶液加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(ii)的加热溶液接触所述多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

30.权利要求24-27中任一项的方法，其中独立地将所述多孔半导体和所述有益有机物质的溶液加热至进行浸渍的温度并且使它们彼此接触以便进行浸渍。

31.权利要求17-30中任一项的方法，其中所述半导体为硅。

32.权利要求17-31中任一项的方法，其中所述有益有机物质具有低于300℃的熔点。

33.权利要求17-32中任一项的方法，其中所述有益有机物质选自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普鲁卡因、左旋咪唑、蓝雪醌、环磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羟孕酮、维生素K、维生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。

34.权利要求17-33中任一项的方法，其中在接触所述有益有机物质前，将所述半导体加热至100-250℃的温度。

35.权利要求17-34中任一项的方法，其中将所述多孔半导体和有益有机物质的接触维持1分钟-2小时的期限。

36.提高有益有机物质在对个体给药时的生物利用度的方法，包括用所述有益有机物质浸渍多孔半导体并且将浸渍的材料递送给个体。

37.权利要求36的方法，其中所述半导体为硅。

38.权利要求37的方法，其中所述多孔硅具有40％-90％的孔隙率。

39.权利要求36-38中任一项的方法，其中所述有益有机物质在pH 1-7范围内的水介质中具有不大于10mg/mL的溶解度。

40.包括浸渍了有益有机物质的多孔半导体的材料在将所述有益有机物质递送给个体以便提高所述有益有机物质在对所述个体给药时的生物利用度中的应用。

Claims (35)

1.复合材料，其包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的至少15％重量。

2.权利要求1的材料，其中所述多孔半导体为掺杂或未掺杂的硅、锗、碳化硅或四氮化三硅。

3.权利要求2的材料，其中所述多孔半导体为硅。

4.权利要求3的材料，其中所述硅为可再吸收的。

5.权利要求4的材料，其中所述硅为中孔性的。

6.权利要求3-5中任一项的材料，其中所述多孔硅具有40％-90％的孔隙率。

7.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质在pH 1-7范围内的水介质中具有不大于10mg/mL的溶解度。

8.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质具有低于300℃的熔点。

9.权利要求8的材料，其中所述有益有机物质具有低于100℃的熔点。

10.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质选自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普鲁卡因、左旋咪唑、蓝雪醌、环磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羟孕酮、维生素K、维生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。

11.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质的存在量占所述材料重量的15％-85％重量。

12.任一项上述权利要求的材料，其中所述有益有机物质基本上均匀地分布在整个所述半导体的孔中。

13.药物组合物，其包括任一项上述权利要求的材料。

14.权利要求13的药物组合物，其为植入物或颗粒形式。

15.权利要求1-12中任一项的材料或权利要求13或权利要求14的组合物在疗法中的应用。

16.将有益物质递送给对有此需要的患者的方法，包括对该患者给予权利要求13或权利要求14的组合物。

17.制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)使所述有益有机物质与所述多孔半导体接触；和

ii)使所述有益有机物质浸渍所述多孔半导体，在所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度下进行这种浸渍。

18.权利要求17的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述多孔半导体加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度；

ii)使所述有益有机物质接触加热的多孔半导体，由此使得所述有益有机物质变熔化；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

19.权利要求17的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质加热至其熔点或高于其熔点的温度，由此使得所述有益有机物质变熔化；

ii)使熔化的有益有机物质接触所述多孔半导体；和

iii)使熔化的有益有机物质浸渍所述多孔半导体。

20.权利要求17的方法，其中独立地将所述多孔半导体和所述有益有机物质加热至所述有益有机物质的熔点或高于其熔点的温度且然后使它们彼此接触以便进行浸渍。

21.权利要求17-20中任一项的方法，其中在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

22.权利要求21的方法，其中在60℃-130℃的温度下进行所述浸渍。

23.权利要求17-22中任一项的方法，其中在比所述有益有机物质熔点高5℃-15℃的温度下进行所述浸渍。

24.制备复合材料的方法，该复合材料包括浸渍了至少一种有益有机物质的多孔半导体，其中所述有益有机物质的存在量占所述复合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步骤：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)使部分(i)的溶液接触所述多孔半导体；和

iii)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体，在40℃-200℃的温度下进行所述浸渍。

25.权利要求24的方法，其中在60℃-130℃的温度下进行所述浸渍。

26.权利要求24或25的方法，其中在用于所述有益物质的溶剂的沸点或高于其沸点的温度下进行所述浸渍。

27.权利要求24-26中任一项的方法，其中在所述有益物质的熔点或高于其熔点的温度下进行所述浸渍。

28.权利要求24-27中任一项的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将所述多孔半导体加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(i)的溶液接触加热的多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

29.权利要求24-27中任一项的方法，其中通过下列步骤进行所述浸渍：

i)将所述有益有机物质溶于用于该有益有机物质的溶剂；

ii)将部分(i)的溶液加热至进行浸渍的温度；

iii)使部分(ii)的加热溶液接触所述多孔半导体；和

(iv)使所述有益物质浸渍所述多孔半导体。

30.权利要求24-27中任一项的方法，其中独立地将所述多孔半导体和所述有益有机物质的溶液加热至进行浸渍的温度并且使它们彼此接触以便进行浸渍。

31.权利要求17-30中任一项的方法，其中所述半导体为硅。

32.权利要求17-31中任一项的方法，其中所述有益有机物质具有低于300℃的熔点。

33.权利要求17-32中任一项的方法，其中所述有益有机物质选自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普鲁卡因、左旋咪唑、蓝雪醌、环磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羟孕酮、维生素K、维生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。

34.权利要求17-33中任一项的方法，其中在接触所述有益有机物质前，将所述半导体加热至100-250℃的温度。

35.权利要求17-34中任一项的方法，其中将所述多孔半导体和有益有机物质的接触维持1分钟-2小时的期限。

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