CN1863800B - 调节PPARγ型受体的新型化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的应用 - Google Patents

调节PPARγ型受体的新型化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以下通式(I)的新型化合物及其制备方法，并涉及它们在预期用于人用或兽用的药物组合物(在皮肤病学以及心血管疾病、免疫性疾病和/或脂质代谢相关的疾病领域)或者在化妆品组合物中的用途。

Description

调节PPARγ型受体的新型化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的应用
本发明涉及为新型有用工业产品的一类新化合物，该新化合物可作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ亚型(PPARγ)的受体调节剂。本发明也涉及该新化合物的制备方法及其在人用或兽用的药物组合物或化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性一直是许多研究的主题。值得一提的是，出版物即题目为″Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes(过氧物酶体增殖物激活受体亚型在人角质形成细胞分化过程中的差异表达)″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，第1116-1121页，该文献中列举了大量关于PPAR型受体的参考文献。另外也提到题目为″The PPARs：From orphan receptors to DrugDiscovery(PPAR：从孤独受体到药物发现)″，Timothy M.Willson，PeterJ.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，第43卷，第527-550页。
PPAR受体与类视黄醇X受体(称为RXR)以异二聚体的形式结合DNA序列元件(称为过氧物酶体增殖物效应元件(PPRE))，激活转录作用。
已经鉴定并描述了人PPAR的三种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝脏中表达，而PPARδ是普遍存在的。
PPARγ是这三种亚型中研究得最深入的一种亚型。所有参考文献都表明PPARγ在调节脂肪细胞分化中的关键性作用，在脂肪细胞中PPARγ高水平表达。PPARγ在系统脂质体内稳态中也具有关键性作用。
特别是在专利申请WO 96/33724中已经描述了PPARγ选择性化合物例如前列腺素-J2或前列腺素-D2是用于治疗肥胖症和糖尿病的潜在活性药物。
此外，本申请人已经在专利文件FR 2 773 075中描述了PPARγ化合物和/或它们的用途，该专利文件中描述了PPARγ激活剂化合物在制备药物组合物中的用途，所述组合物预期用于治疗与表皮细胞分化异常相关的皮肤病。
本发明的目的之一是提出一类对PPARγ具有极强特异性亲和力的新型PPARγ调节化合物。
因此，本发明涉及符合以下通式(I)的化合物和所述式(I)化合物的旋光异构体和几何异构体以及它们的盐：
其中：
-R1代表下式(a)或(b)基团：
Figure S04823707920060303D000022
R3和R4具有下文给出的含义，
-R2代表含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、9-芴基甲基或式(CH2)m(NR5)n(C(O，N))pR6基团；
R5、R6、m、n和p具有下文给出的含义；
-R3代表选自下式的基团：
R7、R8、V、W和Y具有下文给出的含义；
-R4代表含有1-12个碳原子的烷基、基团OR9或基团SR9或NHR9；
-R5和R7可以相同或不同，代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，
当Y代表氮原子时，则式(e)不被基团R7取代；
-R6和R8可以相同或不同，代表
-基团O-(CH2)v-R10，
-羟基、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基，或
-基团
Figure S04823707920060303D000032
-基团NR′(CH2)vR10，
R10、R′、R″和v具有下文给出的含义；
-R9代表含有1-12个碳原子的烷基或选自下式的基团：
(f)
Figure S04823707920060303D000033
(g)-CO-(Q)p-R11或
(h)用标准胺-保护基例如氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、苄基或三氟乙酰基进行N-保护的α-氨基酸；
R11、Q和p具有下文给出的含义，
-m可以取数值0、1或2；
-n和p可以取数值0或1；
-Q代表氧原子或硫原子或NR5；
-V代表氧原子、氮原子或硫原子；
-W代表氮原子或基团C-R5；
-Y代表氮原子或碳原子；
-Z代表氧原子、氮原子或硫原子；
-v可以取数值1、2或3；
-R10代表含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基、基团NH-CO-R12、基团NH-CO-O-R12或C-R12R13或基团N-R12R13，
R12和R13具有下文给出的含义，
-R′代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、杂芳基或杂环基；
-R″代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、任选被一个或多个卤素取代的芳烷基、杂芳基、杂环基、基团(CH2)v-R10、或基团NHR10或NR10R10；
-R11代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团(CO)s(Z)tR10，其中s和t可取数值0、1或2；
-R12代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；
-R13代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基；
-X代表具有以下结构的键合基团：
-(CH2)z-NR14-C(T)-(D)w-
D、z、T和R14具有下文给出的含义，
-T代表氧原子或硫原子；
-D代表氧原子或硫原子、基团-NR15或基团CH2；
R15具有下文给出的含义；
-z可以取数值0或1；
-w可以取数值0-6；和
-R14和R15代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基，
-Ar1和Ar2可以相同或不同，并且代表任选取代的下式芳族基团：
其中A代表S原子或O原子或基团N-R13，
不用说，当Ar1或Ar2为苯基时，则Ar2或Ar1必定为杂芳基。
当本发明的化合物呈羧酸盐形式时，所述盐优选为碱金属盐(特别是钠盐)、碱土金属盐或有机胺(更具体来说是氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸)的盐。
当本发明的化合物呈胺官能团的盐(例如吡啶盐)形式时，所述盐优选为卤原子的盐(例如盐酸盐或氢溴酸盐)，或有机酸盐(例如富马酸盐或马来酸盐)或硝酸盐。
根据本发明，术语“羟基”是指-OH基团。
根据本发明，短语“含有1-12个碳原子的烷基”是指含有1-12个碳原子并可被杂原子间隔开的直链或环状、饱和或不饱和、任选支链的含氢基团或含氟基团，所述含有1-12个碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基、癸基、环己基或亚甲基环丙基。
术语“聚醚基团”是指含有1-6个碳原子并被至少一个氧原子间隔开的聚醚基团，例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子或溴原子。
术语“含有1-7个碳原子的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基或苯氧基，其可任选被含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“芳基”是指苯基、联苯基、肉桂基或萘基，其可以被以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基或2-萘基甲基，其可以被以下基团一取代或二取代：卤原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“杂芳基”是指间插一个或多个杂原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、喹喔啉基、吲哚基或苯并呋喃基，其任选被以下基团取代：至少一个卤素、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“杂环基”优选指吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，其任选被以下基团取代：至少一个含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
在属于本发明范围内的上式(I)化合物中，尤其要提及的是下列化合物(单独的化合物或其混合物)：
1)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
2)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
3)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
4)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺
5)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
6)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸
7)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-4-基]苯基}丙酸
8)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-戊基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸
9)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
10)氯化2-[4-(2-羧基-2(S)-乙氧基乙基)苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶鎓
11)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸
12){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基辛酰基甲酰胺
13){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基己酰基甲酰胺
14)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
15)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
16)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
17)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基戊酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
18)3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
19)3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
20)2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
21)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
22)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
23)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
24)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
25)3-{4-[6-(3-丁基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸
26)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
27)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
28)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
29)3-{4-[6-(3-环己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸
30)2(S)-乙氧基-3-{4-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]噻唑-2-基}丙酸
31)2(S)-乙氧基-3-{4-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]噻唑-2-基}丙酸
32)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
33)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}吡啶-2-基)苯基]丙酸
34)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
35)2(S)-乙氧基-3-{4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
36)2(S)-乙氧基-3-{4-[4-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
37)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-4-基]苯基}丙酸
38)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-4-基]苯基}丙酸
39)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
40)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
41)2(S)-乙氧基-3-{5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]呋喃-2-基}丙酸
42)2(S)-乙氧基-3-{5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]噻吩-2-基}丙酸
43)2(S)-乙氧基-3-{2-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]嘧啶-5-基}丙酸
44)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
45)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)噻吩-2-基]苯基}丙酸
46)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-{[甲基(6-丙氧基萘-2-羰基)氨基]甲基}呋喃-2-基)苯基]丙酸
47)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)呋喃-2-基]苯基}丙酸
48)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-{[甲基(6-丙氧基萘-2-羰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)苯基]丙酸
49)2(S)-乙氧基-3-[4-(4-{[甲基(6-丙氧基萘-2-羰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)苯基]丙酸
50)3-(6-{3-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]苯基}吡啶-3-基)-2(S)-乙氧基丙酸
51)2(S)-乙氧基-3-[6-(3-{[甲基-(6-丙氧基萘-2-羰基)氨基]甲基}苯基)吡啶-3-基]丙酸
52)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[(庚酰基甲氨基)甲基]苯基}吡啶-3-基)丙酸
53)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[(己酰基甲氨基)甲基]苯基}吡啶-3-基)丙酸
54)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]呋喃-2-基}苯基)丙酸
55)N-{3-[5-(3-羟基-2(S)-苯基氨基丁-3-烯基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰基甲酰胺
56)2(S)-乙氧基-3-[6′-(3-庚基-1-甲基脲基)-[2，2′]联吡啶-5-基]丙酸
57)1-(3-{2-[2(S)-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]噻唑-4-基}苯基)-1-甲基-3-戊基脲
58)1-(3-{5-[2(S)-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]嘧啶-2-基}苯基)-3-庚基-1-甲基脲
59)1-{6-[4-(2(S)-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-3-戊基脲
60)1-(6-{4-[2(S)-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]苯基}吡啶-2-基)-1-甲基-3-戊基脲
61)1-{6-[4-(2(S)-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-3-戊基脲
62)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
63){4-[4-(2(S)-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)苯基]噻吩-2-基甲基}甲基己酰基甲酰胺
64)(4-{4-[2(S)-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)甲基己酰基甲酰胺
65){4-[4-(2(S)-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯基]噻吩-2-基甲基}甲基己酰基甲酰胺
66){4-[4-(2(S)-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)苯基]噻吩-2-基甲基}甲基辛酰基甲酰胺
67)(4-{4-[2(S)-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)甲基辛酰基甲酰胺
68)1-{3-[5-(2(S)-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)吡啶-2-基]苯基}-1-甲基-3-戊基脲
69)1-(3-{5-[2(S)-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基}苯基)-1-甲基-3-戊基脲
70)1-{3-[5-(2(S)-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基]苯基}-1-甲基-3-戊基脲
71)1-{3-[2-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)嘧啶-5-基]苯基}-3-庚基-1-甲基脲
72)1-{3-[2-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)嘧啶-5-基]苯基}-1-甲基-3-戊基脲
73)2(S)-乙氧基-3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸
74)2(S)-乙氧基-3-{6-[4-氟-3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
75)2(S)-乙氧基-3-{2-氟-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
76)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(1-甲基-3-戊基脲基)噻吩-2-基]苯基}丙酸
77)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)噻吩-2-基]苯基}丙酸
78)2(S)-甲氨基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
79)2(S)-乙氨基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
80)2(S)-乙氨基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
81)3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-甲氨基丙酸
82)2(S)-乙氨基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
83)2(S)-乙氨基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
84)3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2(S)-甲氨基丙酸
85)2(S)-甲氨基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
86)2(S)-环丙基甲氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
87)2(S)-乙氧基-3-[6′-(1-甲基-3-戊基脲基)-[2，2′]联吡啶-5-基]丙酸
88)2(S)-乙氧基-3-(6-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}吡啶-3-基)丙酸
89)2(S)-乙氧基-3-(6-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}吡啶-3-基)丙酸
90)富马酸2-[4-(2-羧基-2(S)-乙氧基乙基)苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶鎓
91)马来酸2-[4-(2-羧基-2(S)-乙氧基乙基)苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶鎓
92)3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2(S)-丙氧基丙酸
93)2(S)-异丙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
94)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-{[(3-1H-吲哚-1-基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸
95)3-{4-[6-(3-戊基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2-甲基丙酸
96)3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}-2-甲基丙酸
97)2-甲基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸
98)3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}-2-甲基丙酸
99)2(S)-乙氧基-3-(4-{4-[1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
100)2(S)-乙氧基-3-(4-{4-[1-甲基-3-(3-苯基-丙基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
101)2(S)-乙氧基-3-(4-{4-[1-甲基-3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
102)3-{4-[4-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-甲基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2(S)-乙氧基-丙酸
103)3-(4-{4-[3-(4-二甲氨基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2(S)-乙氧基-丙酸
104)2(S)-乙氧基-3-[4-(4-{3-[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-1-甲基-脲基}-吡啶-2-基)-苯基]-丙酸
105)3-(4-{4-[3-(2-二甲氨基-乙基)-1-甲基-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2(S)-乙氧基-丙酸
106)2(S)-乙氧基-3-{4-[4-(1-甲基-3-萘-2-基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙酸
107)3-{4-[6-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-甲基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2(S)-乙氧基-丙酸
108)2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[1-甲基-3-(3-苯基-丙基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
109)2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
110)2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[1-甲基-3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-丙酸
111)3-(4-{6-[3-(4-二甲氨基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2(S)-乙氧基-丙酸
112)3-(4-{6-[3-(2-二甲氨基-乙基)-1-甲基-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2(S)-乙氧基-丙酸
113)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-{3-[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-1-甲基-脲基}-吡啶-2-基)-苯基]-丙酸
114)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基-硫脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙酸
115)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基-硫脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙酸
116)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基-硫脲基)-苯基]-吡啶-3-基}-丙酸
117)2(S)-乙氧基-3-{4-[4-(3-庚基-1-甲基-硫脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙酸
118)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-苯基}-吡啶-3-基)-丙酸
119)3-(6-{3-[3-(2-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-乙基)-1-甲基-脲基]-苯基}-吡啶-3-基)-2(S)-乙氧基-丙酸
120)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[1-甲基-3-(3-苯基-丙基)-脲基]-苯基}-吡啶-3-基)-丙酸
121)3-(6-{3-[3-(4-二甲氨基-苯基)-1-甲基-脲基]-苯基}-吡啶-3-基)-2(S)-乙氧基-丙酸。
根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是具有至少一个下列特征的化合物：
-R1代表式(a)或(b)基团；当R1为式(b)时，则R3优选为式(d)基团，其中R8为羟基、NR′R″或杂环基，而R4优选为式OR9基团，其中R9为1-12个碳原子的烷基或式(f)基团，其中R11为氢或基团COOR10；
-R2代表烷基、芳基或杂芳基；
-X代表结构-CH2N(R14)CO-或-N(R14)-CO-(D)w-的键合基团，其中w＝0或1；
-优选的化合物含有至少一个以下类型的Ar1或Ar2基团：吡啶、噻唑、嘧啶、噻吩或三唑。
下面给出R1为式(b)的通式(I)化合物(例如附图1、2、3和4的化合物12-16和25-30)制备方法的一般性描述。
图1所示反应流程是获取单杂环衍生物或二杂环衍生物的通用流程。它特别用于Ar2为苯基的情况下，因为化合物2是市售的。
R″′等于NR14G的化合物1可得自氨基衍生物：即通过用例如保护基G(例如“boc”、“fmoc”或乙酰基等)进行单保护，然后通过在碱例如氢化钾存在下用烷基卤进行烷基化。R″′等于CH2NR14G的化合物1通常通过在醛官能团上进行还原性胺化反应而制得。
中间体3通过如下方法而得到：通过芳基硼酸(例如4-甲酰基-苯硼酸)或杂芳基硼酸(其是市售的或者从相应卤代衍生物预先制备的)与卤代杂芳基衍生物(例如(6-溴-2-吡啶基)甲胺或(5-溴-2-噻唑基)甲胺)间的Suzuki偶联，任选被如上定义的G基团保护。
化合物4制备如下：在碱例如丁基锂存在下，将Evans手性试剂与酰基氯偶联；所述手性试剂例如(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮，所述酰基氯在Y＝O的情况下例如烷氧基乙酸或芳烷氧基乙酸，其优选是市售的。
手性中间体5通过使化合物4与中间体3在硼衍生物存在下进行对映有择加成反应而制得。
化合物6通过用Barton反应使化合物5脱羟基化而制得：在待除去的羟基和氯硫代甲酸苯酯之间形成硫代碳酸键，接着通过在氢化三丁基锡和自由基试剂AIBN存在下，加热到110℃。
中间体9和11可在胺的脱保护(-G)后而制得：即如果D＝NR15时，通过与异氰酸酯或硫代异氰酸酯加成反应，或者如果D＝CH2时与酰卤加成反应。在允许C-OR9立体化学保留的条件下，在室温下用1.5当量1M氢氧化锂的四氢呋喃水溶液，让苄基噁唑烷-2-酮部分水解，得到化合物12。
杂环化合物13和14合成如下：通过标准方法合成杂环，就化合物14而论，在磷酰氯存在下，通过丁酰肼缩合并环化同时加热到105℃。
酯15可制备如下，例如通过例如用醇HO(CH2)vR10酯化。
化合物16通过与HNR′R″类胺的酰胺化反应而获得。
获取化合物12-16的另一反应路线见图2。
反应流程的变化基本发生在衍生物5的产生方面。
具体地讲，中间体5也可以按图2所示，通过硼酸18和衍生物19之间的Suzuki偶联而得到，其中衍生物19是G＝R9的化合物34的类似物。该合成路线特别适合于得到Ar1为苯基的衍生物。当Ar1是芳族杂环时，相应的硼酸可按照标准方法预先制备。
衍生物19按照图5所示的流程而得到：化合物32的制备方法如下：在碱例如丁基锂存在下，通过将Evans手性试剂(例如(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮)与酰基氯偶联，官能团Y任选用基团G保护或烷基化，其优选为市售的。衍生物32与卤代醛31的缩合，得到化合物33。通过Barton脱羟基化反应，得到化合物34或19，当官能团Y被基团R9烷基化时。
衍生物34通过如下方法而得到：在硼衍生物存在下，通过用Barton反应使化合物33脱羟基化，手性中间体33得自使化合物32与卤代芳族醛31进行对映有择加成反应。对于Y等于N而Ar2为苯基的化合物来说，中间体36可得自4-溴苯丙氨酸(L或D)的甲基酯或酪氨酸(L或D)的甲基酯，即通过与酰卤(n＝1)的加成反应或使用烷基卤(n＝0)进行烷基化反应。
可以使用图3和图4所示的另一个合成路线。
中间体20可通过以下方法而得到：通过芳基硼酸18例如3-甲酰基苯硼酸或杂芳基硼酸(其是市售的或者从相应的卤代衍生物预先制备的)与衍生物36之间的Suzuki偶联(图3)。化合物20也可通过以下方法而得到：通过卤代杂芳基衍生物和预先制备的硼酸衍生物51之间的Suzuki反应。该路线通常是在基团Ar2例如苯基的情况下进行的(图4)。
中间体36可如图5所示由化合物34而制得，在通过与酰氯(n＝1)的加成反应或用烷基卤(n＝0)进行烷基化反应进行胺的脱保护(-G)。
就Ar2等于苯基而论，制备化合物36的另一路线包括在手性环氧化物(例如2(S)-甲基缩水甘油酸酯)用由1，4-二溴苯形成的单铜酸酯(monocuprate)衍生物开环，再例如在烷基卤和氧化银存在下通过对映有择酰化或烷基化。而化合物51是在钯型催化剂和醋酸钾存在下，在二甲基甲酰胺中，通过使化合物36与二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diborane)反应而得到。
中间体22和24可制备如下：通过当D＝NR15时与异氰酸酯或硫代异氰酸酯加成反应，或者当D＝CH2时与酰卤加成反应，给胺脱保护(-G)(化合物21和23)后，制备中间体22和24。
苄基噁唑烷-2-酮或烷基酯部分，在允许C-OR9立体化学保留的条件下，例如在室温下用1.5当量的1M氢氧化锂的四氢呋喃水溶液进行水解，得到化合物25。
由此得到的化合物25，依次按照用于获取衍生物13、14、15和16的方法，转化成化合物26、27、28和29。
下面给出R1为式(a)的通式(I)化合物(附图6和7的化合物44)的制备方法的一般性描述。
图6所示反应流程是获取单杂环衍生物或二杂环衍生物的通用流程，其中基团R2的变化在合成结束时产生。
在例如乙酸哌啶鎓存在下，使2，4-噻唑烷二酮与醛3(如上所述而制得)缩合，得到化合物37。
在盐酸存在下，硝基官能团用氯化锡还原，得到中间体38。胺脱保护(-G)，得到中间体39和40。
化合物41和42也可归类于化合物43名下(分别在Z＝0或Z＝1时)，可通过当D＝NR15时与异氰酸酯或硫代异氰酸酯加成反应，或者当D＝CH2时与酰卤加成反应而制得。
在3个大气压的压力下，在披钯碳存在下，在溶剂例如二噁烷中，使化合物43发生氢化反应，得到化合物44。
图7所示的反应流程是用于合成开始时引入不同基团R2的流程。
化合物45是通过化合物1硝基官能团的还原而得到。中间体46和47是通过胺官能团脱保护(-G)而得到。
通过当D＝NR15时与异氰酸酯或硫代异氰酸酯加成反应，或者当D＝CH2时与酰卤加成反应，得到中间体48和49。
通过化合物48或49与硼酸2之间的Suzuki反应，得到化合物50。
在例如乙酸哌啶鎓存在下，使2，4-噻唑烷二酮与醛50即化合物41(当z＝0时)或化合物42(当z＝1时)(如上所述而获得)缩合，得到化合物43。
在3个大气压的压力下，在披钯碳存在下，在溶剂例如二噁烷中，使化合物43发生氢化反应，得到化合物44。
本发明的化合物对PPAR型受体显示出调节特性。如实施例29所述，在反式激活试验中测定对PPARα、PPARδ和PPARγ受体的活性并通过解离常数Kdapp(表观)进行定量。
本发明优选化合物的解离常数小于或等于5000nM，优选小于或等于1000nM。
优选所述化合物是特异性PPARγ型受体调节剂，也就是说，它们的PPARα受体和PPARδ受体之间的Kdapp，与PPARγ受体的Kdapp的比率大于或等于10。优选该比率PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ大于或等于50，更优选大于或等于100。
本发明的一个主题也是作为药物的如上所述的式(I)化合物。
本发明的一个主题是式(I)化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢的组合物中的用途。
本发明的化合物也特别适合下列治疗领域：
1)用于治疗与细胞分化和增殖相关的角化异常性皮肤病，尤其用于治疗寻常痤疮、粉刺、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，例如日光性痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮；
2)用于治疗其它类型的角质化疾病，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞癣样病症、毛囊角化病(Darrier′s disease)、掌跖角皮病、粘膜白斑病和粘膜白斑样病症(leukoplakiform condition)、以及皮肤或粘膜(口腔)苔癣；
3)用于治疗炎性免疫变应组分性其它皮肤病，伴有或没有细胞增殖性异常，尤其是所有形式的银屑病，不管是皮肤、粘膜还是指甲的银屑病，甚至银屑病性关节炎，还是皮肤特应性病症，例如湿疹，还是呼吸性特应性病症或齿龈肥大；
4)用于治疗所有真皮或表皮增殖，不管是良性还是恶性的，不管是病毒引起的还是其它原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良；口腔或茂盛性乳头状瘤病；T淋巴瘤；以及可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其用于基底细胞癌和棘细胞上皮瘤；还包括任何皮肤癌前期的损伤，例如角化棘皮瘤；
5)用于治疗其它皮肤病，例如免疫性皮肤病，例如红斑狼疮、大疱性免疫病以及胶原病，例如硬皮病；
6)用于治疗免疫组分性皮肤病或系统性疾病；
7)用于治疗UV辐射引起的皮肤病，还用于修复或抵抗皮肤老化(无论是光诱发性老化还是年龄性老化)，或者用于减少光化性角化病和色素沉着，或者任何年龄性或光化性老化病变，例如干燥病；
8)用于治疗皮脂分泌功能异常，例如痤疮性超级型脂溢性皮炎或单纯型脂溢性皮炎；
9)用于预防或治疗瘢痕形成病症，或者预防或修复伸展纹(stretch marks)；
10)用于治疗色素沉着性病症，例如过度色素沉着、黑斑病、色素沉着不足或白斑；
11)用于治疗脂质代谢病，例如肥胖症、高血脂症或非胰岛素依赖性糖尿病或X综合征(syndrome X)；
12)用于治疗炎性疾病，例如关节炎；
13)用于治疗或预防癌或癌前病变；
14)用于预防或治疗各种原因的脱发，尤其是化疗或辐射引起的脱发；
15)用于治疗免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫系统的其它选择性机能障碍；或
16)用于治疗心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
本发明的一个主题还是药物组合物或化妆品组合物，所述组合物包含生理上可接受的介质，至少一种如上定义的式(I)化合物。
本发明的组合物可通过肠内、胃肠外、局部或眼部给药。药物组合物优选包装成适于局部应用的形式。
通过肠内途径，组合物、特别是药物组合物，可以呈片剂、凝胶型胶囊剂、糖衣片剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂或者脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体形式，便于控制释放。通过胃肠外途径，组合物可以呈溶液剂或混悬剂形式，供输注或注射用。
本发明的化合物通常日用量约为0.001mg/kg至100mg/kg体重，分1-3次给药。
用于系统给药的化合物的浓度相对于组合物的重量通常为0.001％至10％(重量)，优选为0.01％至1％(重量)。
通过局部途径，本发明的药物组合物特别适用于治疗皮肤和粘膜，可呈软膏剂、乳膏剂、乳剂(milk)、油膏剂(salve)、粉剂、浸药垫、合成洗涤剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、粘性洗剂、洗发剂或洗涤基质形式。它也可呈脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体的混悬剂形式，或聚合物贴剂和水凝胶形式，以便控制释放。该局部途径用组合物可以呈无水形式、含水形式或乳剂形式。
用于局部的化合物浓度相对于组合物的总重量通常为0.001％至10％(重量)，优选为0.01％至1％(重量)。
本发明式(I)化合物在化妆品领域也有实用性，特别是用于身体和头发卫生，更特别是用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢。
因此，本发明的一个主题也是组合物在化妆品中的用途，所述组合物在生理上可接受的支持物中包含至少一种式(I)化合物，用于身体或头发卫生。
本发明的化妆品组合物含有化装品可接受的支持物、至少一种式(I)化合物或其旋光异构体或几何异构体或其盐，所述组合物通常可以呈乳膏剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体的混悬剂形式、浸药垫、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂、粘贴剂(sticks)、肥皂、洗发剂或洗涤基质形式。
式(I)化合物在化妆品组合物中的浓度相对于组合物的总重量为0.0001％至2％(重量)。
如上所述的药物组合物和化妆品组合物也可含有惰性或者甚至是对于药物组合物的药效学上的活性添加剂，或这些添加剂的组合，尤其是：
-润湿剂；
-香味增强剂；
-防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类；
-稳定剂；
-湿度调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压调节剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B防护剂；
-抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂；
-脱色剂，例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；
-润肤剂；
-保湿剂，例如甘油、PEG 400、硫吗啉酮及其衍生物或者脲；
-抗皮脂溢药或抗痤疮药，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物、或者过氧化苯甲酰；
-抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯、以及四环素；
-抗真菌药，例如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮；
-促进头发再生的药物，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)以及苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；
-非甾体抗炎药；
-类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素；
-抗银屑病药，例如地蒽酚及其衍生物；
-二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸、以及它们的酯和酰胺；
-类维生素A，即天然或合成的RAR或RXR受体配体；
-皮质类固醇或雌激素；
-α-羟基酸和α-酮酸或它们的衍生物，例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸、以及它们的盐、酰胺或酯，或者β-羟基酸或其衍生物，例如水杨酸以及它们的盐、酰胺或酯；
-离子通道阻滞剂，例如钾通道阻滞剂；
-或者，对于药物组合物更特别的是联用已知干预免疫系统的药物(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)。
当然，本领域技术人员会仔细选择即将加入到上述组合物中的任选化合物，使得本质上属于本发明的优点不会或者基本上不会受到预定添加物的负面影响。
本发明的另一主题涉及美肤的化妆方法，其特征在于将包含至少一种上述式(I)化合物的组合物施用于皮肤。调节和/或恢复皮肤脂质代谢，使得皮肤表面外观得到美化。
下面以举例说明的方式而不是限制性方式，给出制备本发明活性式(I)化合物的若干实施例，以及所述化合物和基于所述化合物的各具体制剂的生物学活性。
实施例1：N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
(a)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺
将18g(260mmol)甲胺盐酸盐和7.5g(100mmol)氰基硼氢化钠依次加入到10g(50mmol)4-溴-2-噻吩甲醛的150ml甲醇溶液中。将反应介质在室温下搅拌24小时，然后真空过滤。将滤液蒸发至干，残余物用二氯甲烷溶解。所得有机相用1N盐酸溶液洗涤。由此得到的水相用1N氢氧化钠水溶液处理，再用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。得到4.5g(44％)(4-溴噻吩-2-基甲基)-甲胺。
(b)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
将2.8ml(24mmol)苯甲酰氯滴加到4.5g(22mmol)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺和6ml(44mmol)三乙胺的75ml四氢呋喃溶液中。室温下搅拌1小时后，滤出沉淀，滤液经真空浓缩。残余物用二氯甲烷溶解，用水洗涤。
所得有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到4.8g(71％)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺，为油状物。
(c)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
将3g(20mmol)4-甲酰基苯硼酸加入到4.75g(15mmol)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺的60ml甲苯溶液中，再滴加5.5g(40mmol)碳酸钾水溶液。将反应介质脱气，再加入530mg(0.5mmol)四(三苯基膦)合钯，将反应介质在80℃加热18小时。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用1/1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到4g(78％)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺。
(d)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
将4g(9mmol)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺、1.1g(9mmol)2，4-噻唑烷二酮和0.3g(1.8mmol)乙酸哌啶鎓的40ml甲苯溶液，在迪安-斯达克(Dean-Stark)系统中回流2小时。将反应介质冷却，真空滤出沉淀。得到3g(78％)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。
(e)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
将2g(1质量当量)披钯木炭加入到预先脱气的2g(4.6mmol)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺的20ml二噁烷溶液中，在50℃，将反应介质在3atm的氢气下放置6小时。经硅藻土滤出钯后，滤液经真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用9.5/0.5的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到1.5g(75％)N-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-2-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺，为固体，熔点134℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：2.98-3.10(m，3H)；3.15(dd，J＝22Hz，J＝7Hz，1H)；3.52(dd，J＝6.1Hz，J＝22Hz，1H)；4.53(dd，J＝6.1Hz，J＝15Hz，1H)；4.63-4.89(m，2H)；7.15-7.54(m，11H)；8.94(s，1H).
实施例2：N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
(a)噻吩-3-甲酸乙酯
在0℃，将13ml(200mmol)亚硫酰氯滴加到9g(70mmol)3-噻吩甲酸和86mg(0.7mmol)4-二甲氨基吡啶的100ml乙醇溶液中。将反应介质从0℃至室温搅拌48小时，然后蒸发至干。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用1/1的庚烷/二氯甲烷混合物洗脱。得到10g(91％)噻吩-3-甲酸乙酯。
(b)5-溴噻吩-3-甲酸乙酯
将20g(147mmol)氯化铝分批加入到预先冷却至0℃的10g(67mmol)噻吩-3-甲酸乙酯的160ml二氯甲烷溶液中。让反应介质升至室温，再加入4ml(73mmol)溴的10ml二氯甲烷溶液。室温下反应50分钟后，将反应介质倒入水+冰的混合物中，用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用9/1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到9g(57％)5-溴噻吩-3-甲酸乙酯。
(c)5-溴噻吩-3-甲酸
将7.4g(185mmol)氢氧化钠颗粒加入到8.7g(37mmol)5-溴噻吩-3-甲酸乙酯的100ml四氢呋喃、10ml甲醇溶液和几滴水中。室温下搅拌18小时后，反应介质用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。所得水相用盐酸水溶液酸化至1，再用二氯甲烷萃取。所得有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到7g(92％)5-溴-噻吩-3-甲酸。
(d)5-溴噻吩-N-甲基-3-甲酰胺
将4.7g(35mmol)1-羟基苯并三唑、2.2g(32mmol)甲胺盐酸盐和4.5ml(32mmol)三乙胺依次加入到6.7g(32mmol)5-溴噻吩-3-甲酸的120ml二氯甲烷溶液中。反应介质冷却至0℃，然后滴加6.7g(35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液。在0℃过1小时后，将反应介质在室温下搅拌2天。二氯甲烷相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物用庚烷/乙酸乙酯混合物研磨，过滤并蒸发。得到5.6g(60％)5-溴噻吩-N-甲基-3-甲酰胺。
(e)(5-溴噻吩-3-基甲基)甲胺
将9ml(18mmol)2M二甲基硫醚的甲苯溶液滴加到预先冷却到-78℃的3.7g(17mmol)5-溴噻吩-N-甲基-3-甲酰胺的50ml甲苯悬浮液中。加入完毕，在16小时内将反应介质从-78℃搅拌至室温，然后回流5小时。将10％碳酸钠水溶液加入到反应介质中，将所得介质用二氯甲烷萃取。酸碱洗涤后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到2.3g(66％)(5-溴噻吩-3-基甲基)甲胺。
(f)N-(5-溴噻吩-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
将1.6ml(13mmol)苯甲酰氯滴加到2.3g(11mmol)(5-溴噻吩-3-基甲基)甲胺和3ml(22mmol)三乙胺的30ml四氢呋喃溶液中。反应介质在室温下搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。所得有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到3.1g(80％)N-(5-溴噻吩-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺。
(g)N-[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(c)的方法，从3g(10mmol)N-(5-溴噻吩-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺和1.9g(13mmol)4-甲酰基苯硼酸开始，用硅胶柱色谱法进行纯化并用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到2.6g(80％)N-[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺。(h)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(d)的方法，从2.6g(8mmol)N-[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺和1g(8.5mmol)2，4-噻唑烷二酮开始，得到2.2g(63％)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。
(i)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(e)的方法，通过使1.8g(4.2mmol)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺发生氢化反应，得到800mg(45％)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]噻吩-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺，为固体，熔点153℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：2.93-3.10(m，3H)；3.15(dd，J＝22Hz，J＝7Hz，1H)；3.51(dd，J＝6.1Hz，J＝22Hz，1H)；4.49(dd，J＝6.1Hz，J＝15Hz，1H)；4.63-4.89(m，2H)；7.02-7.69(m，11H)；9.36(s，1H).
实施例3：N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
(a)5-溴烟酸乙酯
在室温下，将20ml(27mmol)亚硫酰氯滴加到10g(49mmol)5-溴烟酸的250ml乙醇溶液中。将反应介质在室温下搅拌4天，然后真空蒸发。残余物用二氯甲烷溶解，再用碳酸钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到9g(82％)5-溴烟酸乙酯。
(b)(5-溴吡啶-3-基)甲醇
在室温下，将9g(40mmol)5-溴-烟酸乙酯的25ml甲醇溶液，滴加到14.8g(400mmol)硼氢化钠的75ml甲醇悬浮液中。加入完毕，将反应介质回流2小时。将反应介质蒸发至干，用氢氧化钠水溶液调节至pH 9，再用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。得到3.7g(50％)(5-溴吡啶-3-基)甲醇。
(c)5-溴吡啶-3-甲醛
在室温下，将4.5g(21mmol)氯铬酸吡啶鎓加入到3g(16mmol)(5-溴吡啶-3-基)甲醇的70ml二氯甲烷溶液中。搅拌1小时后，加入70ml乙醚，再将反应介质搅拌1小时。沉淀通过硫酸钠滤出，滤液蒸发至干。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到1g(35％)5-溴吡啶-3-甲醛。
(d)(5-溴吡啶-3-基甲基)甲胺
将1.8g(27mmol)甲胺盐酸盐和0.4g(6mmol)氰基硼氢化钠依次加入到1g(5.4mmol)5-溴吡啶-3-甲醛的20ml甲醇溶液中。反应介质在室温下搅拌2天。滤出沉淀，滤液蒸发至干。残余物用二氯甲烷溶解，用水洗涤。萃取后，所得有机相用盐酸水溶液洗涤。由此得到的水相用氢氧化钠水溶液调节至pH 9，再用二氯甲烷萃取。由此得到的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用9.5/0.5的二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。得到0.5g(50％)(5-溴吡啶-3-基甲基)甲胺。
(e)N-(5-溴吡啶-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例2(f)的方法，从0.5g(3mmol)(5-溴吡啶-3-基甲基)甲胺和0.4ml(3.6mmol)苯甲酰氯开始，得到0.8g(90％)N-(5-溴吡啶-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺。
(f)N-[5-(4-甲酰基苯基)吡啶-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(c)的方法，从0.8g(2.6mmol)N-[5-(4-甲酰基苯基)吡啶-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺和0.5g(3.15mmol)4-甲酰基苯硼酸开始，在硅胶柱上进行纯化并用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到0.8g(93％)N-[5-(4-甲酰基苯基)吡啶-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺。
(g)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(d)的方法，从0.8g(2.4mmol)N-[5-(4-甲酰基苯基)吡啶-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺和0.35g(2.9mmol)2，4-噻唑烷二酮开始，得到0.6g(60％)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。
(h)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(e)的方法，通过使0.6g(1.4mmol)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺发生氢化反应，得到0.2g(33％)N-{5-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯基]吡啶-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺，为固体，熔点92℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：2.96-3.10(m，3H)；3.20(dd，J＝22Hz，J＝7Hz，1H)；3.58(dd，J＝6.1Hz，J＝22Hz，1H)；4.55(dd，J＝6.1Hz，J＝15Hz，1H)；4.573-4.84(m，2H)；7.30-8.60(m，12H)；8.79(s，1H).
实施例4：N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺
(a)6-(3-甲酰基苯基)烟酸乙酯
按照类似于实施例1(c)的方法，从26.3g(95mmol)6-碘-烟酸乙酯和18.5g(123mmol)4-甲酰基苯硼酸开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到6g(27％)6-(3-甲酰基苯基)烟酸乙酯。
(b)6-(3-甲氨基甲基苯基)烟酸乙酯
按照类似于实施例3(d)的方法，从6.2g(25.5mmol)6-(3-甲酰基苯基)烟酸乙酯和8.6g(127.5mmol)甲胺盐酸盐开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/异丙胺混合物洗脱后，得到2.7g(40％)6-(3-甲氨基甲基苯基)烟酸乙酯。
(c)6-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}烟酸乙酯
按照类似于实施例1(b)的方法，从2.1g(7.8mmol)6-(3-甲氨基甲基苯基)烟酸乙酯和1.3g(8mmol)辛酰氯开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到2.9g(100％)6-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}烟酸乙酯。
(d)N-[3-(5-羟甲基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺
将0.8g(35mmol)硼氢化锂缓慢加入到预先冷却至0℃的3.3g(9mmol)6-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}烟酸乙酯的35ml四氢呋喃溶液中。在24小时内将反应介质从0℃搅拌至室温，然后倒入水+冰混合物中，再用乙酸乙酯萃取。
有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.9g(61％)N-[3-(5-羟甲基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺。
(e)N-[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺
将5.5g(63mmol)二氧化锰放入2.25g(6.3mmol)N-[3-(5-羟甲基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺的50ml二氯甲烷溶液中。室温下搅拌18小时后，反应介质经硅藻土过滤，沉淀物用二氯甲烷充分洗涤，滤液经真空浓缩。得到1.7g(78％)N-[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺。
(f)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺
按照类似于实施例1(d)的方法，从1.7g(4.8mmol)N-[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苄基]-N-甲基辛酰胺和0.6g(4.8mmol)2，4-噻唑烷二酮开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用4/6的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到1.4g(62％)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺。
(g)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺
按照类似于实施例1(e)的方法，通过使400mg(0.9mmol)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺发生氢化反应，在硅胶柱上进行色谱纯化并用3/7的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到210mg(53％)N-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)吡啶-2-基]苄基}-N-甲基辛酰胺。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.84(t，J＝7Hz，3H)；1.21-1.35(m，8H)；1.69(m，2H)；2.40(t，J＝7.7Hz，2H)；2.97(s，3H)；3.30(dd，J＝22Hz，J＝7Hz，1H)；3.48(dd，J＝6.1Hz，J＝22Hz，1H)；4.57(dd，J＝6.1Hz，J＝15Hz，1H)；4.573-4.68(m，2H)；7.20-7.86(m，7H)；8.57(s，1H).
实施例5：2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
(a)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺
按照类似于实施例3(d)的方法，从4.7g(24.6mmol)4-溴噻吩-2-甲醛和8.3g(123mmol)甲胺盐酸盐开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到1.7g(33％)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺。
(b)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺
按照类似于实施例1(b)的方法，从1.7g(8.25mmol)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺和1.6ml(9mmol)辛酰氯开始，在硅胶柱上进行纯化并用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到2.1g(80％)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺。
(c)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺
按照类似于实施例1(c)的方法，从2.1g(6.3mmol)N-(4-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺和1.1g(7.6mmol)4-甲酰基苯硼酸开始，在硅胶柱上进行色谱纯化并用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱后，得到1.4g(61％)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺。
(d)N-(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(S)-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺
4(S)-苄基-3-(2-乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮的制备：
将93ml(232mmol)丁基锂滴加到预先冷却至-78℃的41g(232mmol)S-(-)-4-苄基噁唑烷-2-酮的600ml四氢呋喃的溶液中。搅拌30分钟后，滴加35g(279mmol)乙氧基乙酰氯。在-78℃搅拌1小时后，反应介质在室温下搅拌18小时。反应介质蒸发至干，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用8/2的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到54g(90％)4(S)-苄基-3-(2-乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮。
N-(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(S)-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺的制备
将5.9ml(5.9mmol)三氟甲磺酸二丁基硼滴加到预先冷却至0℃的1.2g(4.7mmol)4(S)-苄基-3-(2-乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮的20ml二氯甲烷溶液中，再加入1ml(5.9mmol)二异丙基乙胺。反应介质在0℃搅拌30分钟，冷却至-78℃，滴加1.4g(3.9mmol)N-[4-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺的15ml二氯甲烷溶液。在-78℃继续搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时30分钟。让反应介质冷却至0℃，加入11ml的pH 7缓冲液的11ml甲醇，再加入11ml 30％过氧化氢水溶液的11ml甲醇溶液。在0℃搅拌1小时30分钟后，加入水，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.8g(75％)N-(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺。
(e)(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)甲基辛酰胺
将0.9ml(1.8mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠加入到预先冷却至-78℃的1g(1.6mmol)N-(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺的20ml二氯甲烷溶液中。在-78℃搅拌1小时后，加入0.25ml(1.8mmol)氯硫代甲酸苯酯，反应介质在-78℃搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。加入水后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经真空蒸发。将所得残余物放入30ml甲苯中，再加入13mg(0.1mmol)2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)和0.65ml(2.4mmol)氢化三丁基锡。反应介质在110℃加热30分钟。冷却反应介质，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.65g(65％)(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)甲基辛酰胺。
(f)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
将1.3ml(1.6mmol)0.5 N氢氧化锂水溶液加入到冷却至0℃的0.6g(1mmol)(4-{4-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)甲基辛酰胺的10ml四氢呋喃溶液中。在0℃搅拌30分钟后，反应介质在室温下搅拌1小时30分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应介质中，再加入氢氧化钠水溶液，直至达到pH 8-9，萃取和分离各相后，重复两次，产物在水相中。该水相用1N盐酸水溶液酸化至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到0.35g(76％)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.89(m，3H)；1.19(t，J＝6.8Hz，3H)；1.30-1.34(m，8H)；1.69(m，2H)；2.36-2.50(m，2H)；3.03(s，3H)；3.06(m，1H)；3.15(dd，J＝4.0Hz，J＝14.0Hz，1H)；3.41-3.45(m，1H)；4.09-4.12(m，1H)；4.10(dd，J＝4.0Hz，J＝7.0Hz，1H)；4.69-4.74(m，2H)；7.19-7.35(m，4H)；7.49(d，J＝7.9Hz，2H)。
实施例6：2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸
a-(5-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基胺
将14g(209mmol)甲胺盐酸盐加入到5g(42mmol)5-溴-噻吩-2-甲醛的80ml乙醇和40ml甲醇溶液中。将反应介质冷却至0℃，加入5.8g(83.8mmol)氰基硼氢化钠。反应介质在0℃搅拌5小时，水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用70/30的庚烷/二氯甲烷混合物溶解，然后过滤。得到6.7g粗制残余物。
b-(5-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺
将6.2ml(35.7mmol)辛酰氯滴加到预先冷却至0℃的得自6a的6.7g(32.5mmol)粗制残余的(5-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基胺的120ml四氢呋喃和5ml(35.7mmol)三乙胺中。反应介质在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌4小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠水溶液洗涤，分离，然后蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用8/2、再用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.2g(11％)(5-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺。
c-[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺
将5.4ml(10.8mmol)碳酸钾水溶液加入到1.2g(3.6mmol)(5-溴噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺和0.65g(4.3mmol)4-甲酰基苯硼酸的20ml甲苯溶液中。将反应介质脱气，再加入0.12g(0.1mmol)四(三苯基膦)合钯。反应介质在90℃搅拌5小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用8/2、再用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.25g(19％)[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺。
d-N-(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(S)-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺
将2.26ml(2.26mmol)三氟甲磺酸二丁基硼烷溶液滴加到冷却至0℃的0.48g(1.8mmol)[5-(4-甲酰基苯基)噻吩-2-基甲基]-N-甲基辛酰胺的12ml二氯甲烷溶液中，再加入0.39ml(2.26mmol)二异丙基乙胺。反应介质在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。滴加0.54g(1.5mmol)4(S)-苄基-3-(2-乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮(按照实施例5d来制备)的5ml二氯甲烷溶液。反应介质在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时30分钟。冷却至0℃后，滴加4ml的pH 7缓冲液和4ml甲醇的混合物，再滴加4ml 30％过氧化氢水溶液和4ml甲醇的混合物。反应介质在室温下搅拌1小时，加入水，所得介质用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用7/3、再用6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.62g(66％)N-(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(S)-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺。
e-O-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基)苯基]-3-氧代丙基]硫代碳酸O-苯酯
将0.55ml(1.1mmol)三甲基甲硅烷基氨基钠加入到预先冷却至-78℃的0.62g(1mmol)N-(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(S)-羟基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺的15ml四氢呋喃溶液中，将反应介质在-78℃搅拌1小时，再加入0.15ml(1.1mmol)氯硫代甲酸苯酯。反应介质在-78℃再搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。加入水后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用于步骤f。
f-(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺
得自步骤e的粗产物放入15ml甲苯以及0.01g(0.05mmol)AiBN和0.4ml(1.5mmol)氢化三丁基锡中。在110℃加热45分钟后，反应没有变化。加入0.56ml(2.1mmol)氢化三丁基锡，反应介质在110℃搅拌2小时。加入水，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用8/2、再用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.27g(45％)(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺。
g-2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸
将0.27g(0.45mmol)(5-{4-[3-(4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧代丙基]苯基}噻吩-2-基甲基)-N-甲基辛酰胺的10ml四氢呋喃和1.3ml(0.67mmol)0.5M氢氧化钠水溶液，在18小时内从0℃搅拌到室温。加入水后，用乙酸乙酯进行第一次萃取。所得水相用盐酸水溶液酸化至pH 6，再次用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤并蒸发。所得残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用5/5的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.06g(30％)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸。
1H NMR(δCDCl3)：0.88(t，J＝6.7Hz，3H)；1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；1.28-1.35(m，8H)；1.67-1.70(m，2H)；2.34-2.48(m，2H)；3.00(m，1H)；3.01(s，3H)；3.14(m，1H)；3.47(m，1H)；3.63(m，1H)；4.11(m，1H)；4.69(m，2H)；6.90(dd，J＝17Hz，J＝3.6Hz，1H)；7.14(dd，J＝3.6Hz，J＝13Hz，1H)；7.27(d，J＝8.1Hz，2H)；7.50(d，J＝8.1Hz，2H).
实施例7：2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸
a-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
将5.9ml(42.3mmol)乙酸酐加入到冷却至0℃的10g(38.5mmol)2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐的100ml二氯甲烷和11ml(77mmol)三乙胺中。反应介质在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌18小时。加入水后，用1M氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 8，反应介质用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物无需纯化即可用于步骤b。
b-N-(5-溴噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺
将1.9g(14mmol)碳酸钾和3.94ml(63.3mmol)甲基碘加入到2.8g(12.7mmol)N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺的50ml丙酮溶液中。反应介质回流3小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用7/3的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.1g(36％)N-(5-溴噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺。
c-3-(4-溴苯基)-2(S)-羟基丙酸甲酯
将100ml(170mmol)1.7M叔丁基锂的戊烷溶液滴加到冷却至-30℃的48g(204mmol)1，4-二溴苯的160ml叔丁基二甲醚溶液中，再加入7.3g(82mmol)氰化酮。反应介质搅拌15分钟，再加入6ml(68mmol)(S)-甲基缩水甘油酸酯的10ml叔丁基二甲醚溶液。在-30℃搅拌20分钟后，反应介质用150ml饱和氯化铵水溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用庚烷洗脱，然后用极性增加到6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到23.5g(44％)3-(4-溴苯基)-2(S)-羟基丙酸甲酯。
d-3-(4-溴苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
将11ml乙基碘滴加到23.5g(91mmol)3-(4-溴苯基)-2(S)-羟基丙酸甲酯和35.6g(155mmol)氧化银(I)的120ml异丙醚溶液中。反应介质在70℃加热过夜。加入10g(45mmol)氧化银和3.7ml(45mmol)乙基碘，反应介质再加热4小时，然后经硅藻土过滤，沉淀用乙酸乙酯冲洗，滤液经真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用95/5、再用90/10的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到20g(79％)3-(4-溴苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯。
e-2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
将8.3g(28.9mmol)3-(4-溴苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯、11g(43.3mmol)二硼酸二频哪醇酯和8.5g(86.7mmol)醋酸钾的250ml二甲基甲酰胺溶液，脱气1 5分钟，再加入0.94g(1.2mmol)二苯膦基二茂铁氯化钯(PdCl2dppf)。反应介质在60℃加热20小时。冷却后，加入水，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用95/5、再用90/10的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到7g(73％)2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯。
f-3-{4-[2-(乙酰基甲氨基)噻唑-5-基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
将0.2g(0.3mmol)二苯膦基二茂铁氯化钯(PdCl2dppf)，加入到预先脱气的1g(4.5mmol)N-(5-溴噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺、1.8g(6.8mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯和1g(6.8mmol)氟化铯的50ml乙二醇二甲醚溶液中。反应介质在80℃加热18小时。冷却后，加入水，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，先用70/30、再用60/40的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.6g(37％)3-{4-[2-(乙酰基甲氨基)噻唑-5-基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸甲酯，为米黄色固体，熔点123℃。
g-2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸
将0.6g(1.6mmol)3-{4-[2-(乙酰基甲氨基)噻唑-5-基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸甲酯的25ml甲醇和2.4ml(2.4mmol)1M氢氧化钠水溶液，在60℃加热18小时。使反应介质冷却，用水稀释，酸化至pH 4-5，再用乙酸乙酯和正丁醇萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物无需纯化即可用于步骤h。
h-2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸甲酯
将0.5g(1.6mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸的10ml甲醇和几滴硫酸，在60℃加热2小时。使反应介质冷却，用水稀释，用1M氢氧化钠水溶液中和至pH 7，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法进行纯化，用50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.34g(67％)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸甲酯，为黄色固体。
i-2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯
将0.17ml(1mmol)异氰酸庚酯加入到0.17g(0.5mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸酯的10ml二氯甲烷溶液中。反应介质在室温下搅拌20小时。反应介质用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.07g(30％)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯。
j-2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸
将0.07g(0.15mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯放入3ml四氢呋喃和0.2ml(0.2mmol)1M氢氧化锂水溶液中。反应介质在室温下搅拌18小时。加入0.07ml 1M氢氧化锂水溶液，将介质再加热5小时。反应介质用水稀释，酸化至pH 4-5，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到55mg(82％)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸，为白色固体熔点97℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.90(t，J＝6.7Hz，3H)；1.22(t，J＝7.0Hz，3H)；1.28-1.38(m，8H)；1.60(m，2H)；3.08(dd，J＝7.5Hz，J＝4.1Hz，1H)；3.15(dd，J＝4.1Hz，J＝14Hz，1H)；3.37(m，2H)；3.47(s，3H)；3.49(m，1H)；3.66(m，1H)；4.12(m，1H)；7.29(d，J＝8.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.2Hz，2H)；7.52(s，1H)；9.24(s，1H).
实施例8：2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸
a-2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例7i的方法，从0.17g(0.53mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲氨基噻唑-5-基)苯基]丙酸甲酯和0.14ml(1.1mmol)异氰酸戊酯开始，得到0.06g(26％)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例7j的方法，从0.06g(0.14mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸甲酯和0.2ml(0.2mmol)1M氢氧化锂水溶液开始，得到0.05g(86％)2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸，为白色固体，熔点114℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.93(t，J＝6.7Hz，3H)；1.22(t，J＝7.0Hz，3H)；1.36-1.40(m，4H)；1.63(m，2H)；3.06(dd，J＝7.5Hz，J＝4.1Hz，1H)；3.15(dd，J＝4.1Hz，J＝14Hz，1H)；3.37(m，2H)；3.47(s，3H)；3.50(m，1H)；3.66(m，1H)；4.12(m，1H)；7.29(d，J＝8.4Hz，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，2H)；7.53(s，1H)；9.25(s，1H).
实施例9：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a-(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将在200ml二氯甲烷中稀释的62g(284mmol)二碳酸二叔丁酯滴加到49.2g(284mmol)2-氨基-6-溴吡啶、43.4ml(312mmol)三乙胺和3.5g(28.4mmol)4-二甲氨基吡啶的400ml二氯甲烷溶液中。反应介质在室温下搅拌18小时。加入水并用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用95/5的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到39g(50％)(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
b-6-溴吡啶-2-基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将6.9g(17.2mmol)60％氢化钠的油溶液分批加入到39g(14.3mmol)(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的400ml二甲基甲酰胺溶液中。室温下搅拌20分钟后，滴加17.8ml(28.6mmol)甲基碘。反应介质在室温下搅拌18小时，用水溶解，再用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。
c-(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基胺
将2.1g(7.3mmol)6-溴吡啶-2-基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、1.6ml(21.9mmol)三氟乙酸和25ml二氯甲烷，室温下搅拌20小时。
加入水后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相用氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到1.4g(100％)(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基胺。
d-1-(6-溴吡啶-2-基)-3-庚基-1-甲基脲
将1g(5.35mmol)(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基胺、1ml二异丙基乙胺和1.6g(8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯，在130℃微波加热15分钟。加入1.2ml(8mmol)庚胺和7ml二甲基甲酰胺，将反应介质在130℃再加热5分钟。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.4g(80％)1-(6-溴吡啶-2-基)-3-庚基-1-甲基脲，为黄色固体。
e-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
将3.2g(9.7mmol)1-(6-溴吡啶-2-基)-3-庚基-1-甲基脲、4.2g(12.6mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(按照实施例7e来制备)和4.4g(29.1mmol)氟化铯，放入200ml二甲氧基乙二醇中。将反应介质脱气，再加入0.23g(0.3mmol)二氯二苯膦基二茂铁合钯，将反应介质在80℃搅拌18小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用80/20的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到2g(45％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。f-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
将1.1g(2.4mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯、20ml四氢呋喃和3.6ml(3.6mmol)1M氢氧化锂水溶液，室温下搅拌5小时。加入水和乙酸乙酯后，将反应介质用1N乙酸水溶液酸化至pH 5.5。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到1g(95％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸，为粘稠糖浆状物。
1H NMR(δCDCl3)：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)；1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；1.26-1.37(m，8H)；1.61(m，2H)；3.10(dd，J＝7.5Hz，J＝4.1Hz，1H)；3.21(dd，J＝4.1Hz，J＝14Hz，1H)；3.39(m，2H)；3.47(s，3H)；3.49(m，1H)；3.66(m，1H)；4.16(m，1H)；6.94(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28-7.40(m，3H)；7.75-7.82(m，3H).
实施例10：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
将2.5ml(2.5mmol)1M盐酸乙醇溶液滴加到冷却至0℃的1.1g(2.5mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸的2ml乙醇溶液中。使反应介质沉淀出来。过滤后，沉淀用丙酮和乙醚洗涤，然后干燥。从9/1的丙酮/水混合物加热重结晶后，得到0.6g(60％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐，为白色固体，熔点166℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.77(t，J＝6.7Hz，3H)；1.07(t，J＝7.0Hz，3H)；1.10-1.25(m，8H)；1.58(m，2H)；3.00(dd，J＝7.5Hz，J＝4.1Hz，1H)；3.08(dd，J＝4.1Hz，J＝14Hz，1H)；3.26(m，2H)；3.27(m，1H)；3.60(s，3H)；3.61(m，1H)；3.96(dd，J＝4.1Hz，J＝8.4Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.41(d，J＝8.1Hz，2H)；7.44(m，1H)；7.66(d，J＝8.1Hz，2H)；8.03(m，1H)； 9.00(m，2H).
实施例11：2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸
a-5-溴-1-甲基-3-硝基-1H-[1，2，4]三唑
将1.1g(28.5mmol)60％氢化钠加入到预先冷却至0℃的5g(25.9mmol)5-溴-3-硝基-1H-[1，2，4]三唑的80ml二甲基甲酰胺溶液中。反应介质搅拌20分钟，再加入8ml(129.5mmol)甲基碘。室温下搅拌18小时，加入水，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和氯化钠溶液充分洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用75/25的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到3.2g(60％)5-溴-1-甲基-3-硝基-1H-[1，2，4]三唑。
b-2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-硝基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯
按照类似于实施例9(e)的方法，从0.9g(4.35mmol)5-溴-1-甲基-3-硝基-1H-[1，2，4]三唑和1.9g(6.5mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯开始，得到0.9g(62％)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-硝基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯，为白色固体，熔点119℃。
c-3-[4-(5-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
将0.4g(0.4质量当量)10％披钯木炭加入到预先脱气的0.9g(2.7mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-硝基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯的40ml乙醇和10ml甲醇溶液中，反应介质在氢气大气压下放置3小时。经硅藻土过滤后，用乙酸乙酯洗涤，真空蒸发滤液。得到0.82g(100％)3-[4-(5-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯。
d-2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-甲氨基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯
将0.2ml(2.2mmol)硫酸二甲酯加入到0.6g(2mmol)3-[4-(5-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯、0.3ml(2.2mmol)三乙胺和40ml乙醚混合物中。反应介质在35℃加热4小时。反应几乎没有变化，加入20ml四氢呋喃、0.3ml三乙胺和0.2ml(2.2mmol)硫酸二甲酯，将反应介质在40℃再加热24小时。将反应介质蒸发至干。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用97/3、再用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到0.1 g(16％)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-甲氨基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯和0.4g(60％)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-甲氨基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基)苯基]丙酸。
e-2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例7(i)的方法，从80mg(0.25mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(2-甲基-5-甲氨基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]丙酸甲酯和60μl(0.4mmol)异氰酸庚酯开始，得到37mg(34％)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸甲酯。
f-2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸
将放入2ml四氢呋喃和0.1ml(0.1mmol)1M氢氧化锂水溶液中的37mg(80μmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸甲酯，在室温下搅拌过夜。将反应介质酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到30mg(83％)2(S)-乙氧基-3-{4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]苯基}丙酸，为白色固体。
1H NMR(δCDCl3)：0.88(t，J＝6.7Hz，3H)；1.24(t，J＝7.0Hz，3H)；1.26-1.39(m，8H)；1.60(m，2H)；3.13(dd，J＝7.5Hz，J＝4.1Hz，1H)；3.30(dd，J＝4.1Hz，J＝14Hz，1H)；3.38(m，2H)；3.47(m，3H)；3.54(m，1H)；3.68(m，1H)；3.93(s，3H)；4.18(dd，J＝7.3Hz，J＝4.2Hz，1H)；7.43(d，J＝8.1Hz，2H)；7.61(d，J＝8.1Hz，2H)；9.0(s，1H).
实施例12：{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基辛酰胺
a-[3-(5-甲酰基噻吩-2-基)苄基]甲基氨基甲酸叔丁酯
按照类似于实施例7(f)的方法，从3g 2-溴-5-甲酰基噻吩和4g[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]氨基甲酸叔丁基甲酯开始，得到3g[3-(5-甲酰基噻吩-2-基)苄基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
b-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将2.4g(7.2mmol)[3-(5-甲酰基噻吩-2-基)苄基]甲基氨基甲酸叔丁酯、0.85g(7.2mmol)2，4-噻唑烷二酮和0.2g(1.4mmol)乙酸哌啶鎓的50ml甲苯溶液，在迪安-斯达克装置中回流4小时。冷却后，使产物沉淀出来。将沉淀滤出，用乙醚洗涤。得到2.3g(76％){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
c-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将1g(2.5mmol){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯放入20ml二噁烷和0.2ml乙酸中。将反应介质脱气，在3 atm的氢气下放置3天。经硅藻土过滤后，得到0.2g(20％){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
d-5-[5-(3-甲氨基甲基苯基)噻吩-2-基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将0.2g(0.5mmol)3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯放入10ml二氯甲烷和0.2ml三氟乙酸中达12小时。将反应介质蒸发至干，得到200mg(100％)5-[5-(3-甲氨基甲基苯基)噻吩-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
e-{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基辛酰胺
按照类似于实施例1(b)的方法，从90mg(0.3mmol)5-[5-(3-甲氨基甲基苯基)噻吩-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮和32μl(0.3mmol)辛酰氯开始，得到67mg(92％){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基辛酰胺。
1H NMR(δCDCl3)：0.92(t，J＝6.7Hz，3H)；1.30-1.37(m，8H)；1.54(m，2H)；2.9(s，3H)；3.23(m，1H)；3.50(m，1H)；3.74(m，1H)；4.75(m，1H)；4.79(m，2H)；6.93-7.50(m，6H).
实施例13：{3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基己酰胺
按照类似于实施例12(e)的方法，从90mg(0.3mmol)5-[5-(3-甲氨基甲基苯基)噻吩-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮和26μl(0.3mmol)己酰氯开始，得到22mg(20％){3-[5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-基]苄基}甲基己酰胺。
1H NMR(δCDCl3)：0.92(t，J＝6.7Hz，3H)；1.30-1.37(m，4H)；1.54(m，2H)；2.9(s，3H)；3.23(m，2H)；3.50(m，1H)；3.74(m，1H)；4.75(m，1H)；4.79(m，2H)；6.93-7.50(m，6H).
实施例14：2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(辛酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
a-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将56g(0.29mmol)L-酪氨酸甲酯、64g(0.32mmol)苯甲酰基环己酮和12g 10％披钯木炭的700ml茴香醚溶液，在158℃加热17小时。反应介质冷却至50℃，经硅藻土过滤，真空蒸发。所得粗产物用二氯甲烷/戊烷混合物溶解并沉淀。过滤后，得到18g(20％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。
b-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯
将1.2g(10mmol)4-二甲氨基吡啶加入到24.5g(65mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和11ml(78mmol)三乙胺的220ml二氯甲烷混合物中。反应介质冷却至-78℃，滴加13.2ml(78mmol)三氟甲磺酸酐。反应介质从-78℃至室温搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到33g(100％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-三氟甲磺磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯。
c-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
按照类似于实施例7(e)的方法，从28g(55mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯开始，得到4.2g(90％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯。
d-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯
按照类似于实施例7(f)的方法，从6g(17mmol)2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯和3.6g(12mmol)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(按照16b来制备)开始，得到2.9g(42％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。
e-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯
将2.9g(5mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯，放入30ml二氯甲烷和2.5ml(32mmol)三氟乙酸中。室温下搅拌18小时，将反应介质蒸发至干。得到2.4g(100％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯。
f-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯
按照类似于实施例1(b)的方法，从0.8g(1.65mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和0.3ml(1.8mmol)辛酰氯开始，得到0.8g(78％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。
g-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
按照类似于实施例7(j)的方法，从0.8g(1mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯开始，得到0.5g(63％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸。
1H NMR(δCDCl3)：0.89(t，J＝6.7Hz，3H)；1.29-1.32(m，16H)；1.68(m，2H)；2.35-2.48(m，2H)；2.99(s，3H)；3.23(m，1H)；3.37(m，1H)；4.48(m，1H)；4.66(s，2H)；6.60(t，J＝7.3Hz，1H)；6.72(dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz，1H)；7.15-7.61(12H)；9.0(s，1H)；10.5(m，1H).
实施例15：2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
a-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯
按照类似于实施例1(b)的方法，从0.8g(1.65mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和0.25ml(1.8mmol)己酰氯开始，得到0.8g(78％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基己酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。
b-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
按照类似于实施例7(j)的方法，从0.6g(1mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基己酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯开始，得到0.57g(100％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(甲基己酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸。
1H NMR(δCDCl3)：0.92(t，J＝6.7Hz，3H)；1.30-1.36(m，4H)；1.70(m，2H°；2.33-2.47(m，2H)；3.00(s，3H)；3.23(dd，J＝5.4Hz，J＝13.9Hz，1H)；3.38(dd，J＝5.4Hz，J＝8.5Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.66-4.70(m，2H)；6.67(t，J＝7.5Hz，1H)；6.71(d，J＝8.4Hz，1H)；7.19-7.62(m，13H)；9.0(s，1H).
实施例16：2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
a-(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺
将25.2g(360mmol)氰基硼氢化钠加入到35g(180mmol)4-溴-噻吩-2-甲醛、62g(640mmol)甲胺盐酸盐和119ml(846mmol)三乙胺溶液中。反应介质在室温下搅拌3.5小时。加入水和乙酸乙酯并用1M氢氧化钠水溶液洗涤后，萃取有机相。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用90/10→70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到19.7g(52％)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺。
b-(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将20.8g(95mmol)二碳酸二叔丁酯分批加入到19.7g(95mmol)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲胺和11.9ml(85mmol)三乙胺的200ml二氯甲烷溶液中。室温下搅拌16小时，反应介质用水洗涤，萃取二氯甲烷相。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到19g(44％)(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
c-3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例9(e)的方法，从4g(13mmol)(4-溴-噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯和5.6g(20mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯开始，得到5g(88％)3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯，为黄色油状物。
d-2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯
将5g(11.5mmol)的3-(4-{5-[(叔丁氧羰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯，放入80ml二氯甲烷和4.4ml三氟乙酸中。室温下搅拌24小时后，加入水，将反应介质用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用30％氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到3.2g(84％)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯。
e-2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯
将0.18ml(1.3mmol)己酰氯加入到预先冷却至0℃的0.4g(1.2mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和0.18ml(1.3mmol)三乙胺的20ml四氢呋喃溶液中。将反应介质在室温下搅拌2小时，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.4g(83％)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。
f-2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
按照类似于实施例11(f)的方法，从0.4g(1mmol)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸酯开始，得到0.4g粗残余物。该残余物从异丙醚加热重结晶。得到0.2g(50％)2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸，为白色固体，熔点65℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.90(t，J＝6.7Hz，3H)；1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；1.35-1.37(m，4H)；1.70(m，2H)；2.36-2.48(m，2H)；3.02(m，1H)；3.03(s，3H)；3.15(m，1H)；3.45(m，1H)；3.65(m，1H)；4.10(m，1H)；4.69-4.74(m，2H)；7.19-7.35(m，4H)；7.50(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例17：3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸
a-3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例16(e)的方法，从0.1g(0.3mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和40μl(0.33mmol)丁酰氯开始，得到0.12g(75％)3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸甲酯。
b-3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸
按照类似于实施例11(f)的方法，从90mg(0.22mmol)3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基-2(S)-乙氧基丙酸甲酯开始，得到45mg(52％)3-(4-{5-[(丁酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸，为固体，熔点56-57℃。
1H NMR(δCDCl3)：1.00(t，J＝6.7Hz，3H)；1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；1.74(m，2H)；2.36-2.48(m，2H)；3.02(m，1H)；3.03(s，3H)；3.15(m，1H)；3.48(m，1H)；3.65(m，1H)；4.11(m，1H)；4.69-4.74(m，2H)；7.19-7.35(m，4H)；7.50(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例18：3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
a-3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例16(e)的方法，从0.35g(1mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和170μl(1.15mmol)2-环戊基乙酰氯开始，得到0.39g(85％)3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯。
b-3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
按照类似于实施例11(f)的方法，从0.39g(0.88mmol)3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯开始，得到0.24g(63％)3-[4-(5-{[(2-环戊基乙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸，为固体，熔点112-113℃。
1H NMR(δCDCl3)：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；1.60-1.65(m，4H)；1.90(m，2H)；2.30(m，1H)；2.37-2.52(m，2H)；3.02(m，1H)；3.04(s，3H)；3.17(m，1H)；3.48(m，1H)；3.65(m，1H)；4.12(m，1H)；4.70-4.75(m，2H)；7.19-7.36(m，4H)；7.50(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例19：3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
a-3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例16(e)的方法，从0.35g(1mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯和170μl(1.15mmol)2-环戊基乙酰氯开始，得到0.41g(84％)3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯。
b-3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸
按照类似于实施例11(f)的方法，从0.41g(0.87mmol)3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸甲酯开始，得到0.23g(57％)3-[4-(5-{[(3-环己基丙酰基)甲氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]-2(S)-乙氧基丙酸，为固体，熔点69-70℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.95(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；1.20-1.28(m，4H)；1.57(m，1H)；1.58-1.72(m，6H)；2.37-2.49(m，2H)；3.02(m，1H)；3.04(s，3H)；3.15(m，1H)；3.47(m，1H)；3.63(m，1H)；4.12(m，1H)；4.69-4.74(m，2H)；7.19-7.36(m，4H)；7.50(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例20：2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
a-(6-碘吡啶-3-基)甲醇
将溶于300ml乙醇的30g(108mmol)6-碘烟酸乙酯，滴加到预先冷却至0℃的20.5g(542mmol)硼氢化钠的200ml乙醇溶液中。让反应介质升至室温，室温下搅拌1小时30分钟。将反应介质水解，再用乙酸乙酯萃取。硼盐沉淀出来，将介质过滤，然后蒸发至干。反应介质用二氯甲烷溶解，产物沉淀出来，加入异丙醚，将介质过滤。沉淀用异丙醚洗涤。得到17g(67％)(6-碘吡啶-3-基)甲醇，为浅黄色固体，熔点102℃。
b-6-碘吡啶-3-甲醛
将63g(723mmol)二氧化锰加入到17g(72mmol)(6-碘吡啶-3-基)甲醇的600ml二氯甲烷溶液中。反应介质在室温下搅拌20小时，然后经硅藻土过滤。沉淀用水充分洗涤，滤液经真空蒸发。所得残余物用二氯甲烷溶解，再次滤出不溶物。滤液蒸发后，得到13.2g(78％)6-碘吡啶-3-甲醛，为浅黄色固体，熔点141℃。
c-[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
c.1：(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将8.4g(209.4mmol)60％氢化钠分批加入到19ml(174mmol)3-溴苯胺的300ml四氢呋喃溶液中。反应介质在室温下搅拌，直至停止产气，然后滴加溶于40ml四氢呋喃的38g(174mmol)二碳酸二叔丁酯。反应介质回流搅拌8小时，然后在室温下搅拌18小时。加入水，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用90/10、再用80/20和70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到47g(92％)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
c.2：(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将7.6g(190mmol)60％氢化钠分批加入到47g(173mmol)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的500ml二甲基甲酰胺溶液中。停止产气后，加入54ml(865mmol)甲基碘，将反应介质在室温下搅拌5小时。加入水后，介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水充分洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到49g(100％)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
c.3：[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基甲酯
按照类似于实施例7(e)的方法，从5g(17.5mmol)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯开始，得到3.4g(60％)[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基甲酯。
c.4：[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
按照类似于实施例7(f)的方法，从1.6g(6.8mmol)6-碘吡啶-3-甲醛和3.4g(16.2mmol)[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基甲酯开始，得到1.2g(58％)[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
d-3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙烯酸乙酯
d.1：氯乙氧基乙酸乙酯
将40ml(224mmol)二乙氧基乙酸乙酯、19ml(268mmol)乙酰氯和0.1g(0.45mmol)碘溶液，在50℃加热4小时。仅形成60％所需产物。反应介质冷却至室温，加入19ml(268mmol)乙酰氯，将介质在50℃再加热18小时。反应介质真空蒸发至干。得到36.3g(100％)粗制氯乙氧基乙酸乙酯。
d.2：(二乙氧基磷酰基)乙氧基乙酸乙酯
将36.3g(218mmol)氯乙氧基乙酸乙酯和37.4ml(218mmol)亚磷酸三乙酯，在50℃加热3小时。反应介质真空蒸发至干。得到57g(100％)粗制(二乙氧基磷酰基)乙氧基乙酸乙酯。
d.3：3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙烯酸乙酯
将0.3g(8mmol)60％氢化钠分批加入到2.1g(8mmol)(二乙氧基磷酰基)乙氧基乙酸乙酯的8ml四氢呋喃溶液中。室温下搅拌30分钟，停止产气后，加入溶于6ml四氢呋喃的1.2g(4mmol)[3-(5-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯。反应介质在室温下搅拌18小时。反应介质用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用90/10、再用80/20和70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.2g(12％)3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙烯酸乙酯。
f-3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙酸乙酯
将0.2g(0.5mmol)3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙烯酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液脱气，加入0.02g(10％，质量)10％Pd/C。在氢气大气压下反应5小时后，反应介质在3atm的氢气下搅拌24小时。经硅藻土过滤后，将滤液蒸发，得到0.11g(55％)3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基丙酸乙酯。
g-2-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯
将0.11g(0.3mmol)3-{6-[3-(叔丁氧羰基甲氨基)苯基]吡啶-3-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯、5ml二氯甲烷和0.15ml(1.9mmol)三氟乙酸，室温下搅拌24小时。加入水后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到80mg(94％)2-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯。
h-2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯
将80μl(0.5mmol)异氰酸庚酯加入到80mg(0.24mmol)2-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯的5ml二氯甲烷中。室温下搅拌24小时，加入水，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用60/40的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到60mg(54％)2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯。
i-2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
将60mg(0.13mmol)2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯放入4ml四氢呋喃中，加入0.2ml(0.2mmol)1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温下搅拌24小时。酸化水解至pH 4.5-5后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，用50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，然后用90/10的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到40mg(70％)2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸，为白色固体，熔点142-143℃。
1H NMR(δCDCl3)：0.86(t，J＝6.7Hz，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；1.20-1.25(m，8H)；1.42(m，2H)；3.15(m，1H)；3.18(m，2H)；3.19(m，1H)；3.34(s，3H)；3.53(m，1H)；3.72(m，1H)；4.41(m，1H)；7.30(m，1H)；7.50-7.85(m，5H)；8.60(m，1H).
实施例21：2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(叔丁氧羰基甲氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例14(d)的方法，从12.7g(26mmol)2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯和5g(17mmol)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(按照9b来制备)开始，得到8.3g(84％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(叔丁氧羰基甲氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯
按照类似于实施例14(e)的方法，从8.3g(15mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(叔丁氧羰基甲氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到7.1g(100％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯。
c-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例7(i}的方法，从0.9g(1.9mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯和0.35ml(2.1mmol)异氰酸戊酯开始，得到0.7g(63％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
d-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例7(j)的方法，从0.22g(0.4mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到0.2g(95％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。
1H NMR(δCDCl3)：0.77(t，J＝6.7Hz，3H)；1.23-1.25(m，4H)；1.53(m，2H)；3.20-3.46(m，4H)；3.41(s，3H)；4.47(m，1H)；6.59(t，J＝7.4Hz，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.86(d，J＝8.5Hz，1H)；7.22-7.73(m，13H)；9.0(s，1H)；10.5(s，1H).
实施例22：2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例7(i)的方法，从0.35g(0.7mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯和0.3ml(2.1mmol)异氰酸庚酯开始，得到0.4g(94％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例7(j)的方法，从0.7g(0.4mmol)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到0.65g(90％)2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-{4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。
1H NMR(δCDCl3)：0.83(t，3H，J＝6.7Hz)；1.15-1.28(m，4H)；1.51-1.58(m，2H)；3.27(dd，1H，J＝13.8Hz，J＝7.9Hz)；3.31(m，2H)；3.42(s，3H)；3.44(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝13.8Hz)；4.50(m，1H)；6.62(t，J＝7.4Hz，1H)；6.73(d，J＝8.5Hz，1H)；6.89(d，J＝8.5Hz，1H)；7.29-7.77(m，13H)；9.0(m，1H)；10.5(m，1H).
实施例23：2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
a-2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸
将0.9g(2.7mmol)2-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯(按实施例20g来制备)，放入含有0.75g蛋白酶2A的60ml的pH7缓冲液中。在室温下10天后，反应不再进行。反应介质在37℃加热一天：完成反应。
加入水，通过加入1M氢氧化钠溶液，将pH调节至8，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。水相用1N乙酸水溶液酸化至pH 4，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用95/5、90/10、再用80/20的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到0.1g(24％)2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸。
b-2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸甲酯
将0.1g(0.3mmol)2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸，放入5ml甲醇中，加入2滴浓硫酸。反应介质在65℃加热18小时。将甲醇蒸发掉，残余物溶于乙酸乙酯/水混合物。通过加入1N氢氧化钠溶液，将pH调节至7，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到70mg(70％)2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基-苯基)吡啶-3-基]丙酸甲酯。
c-2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[甲基(4-硝基苯氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-3-基)丙酸甲酯
将70mg(0.3mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和60μl(0.3mmol)二异丙基乙胺加入到70mg(0.25mmol)2(S)-乙氧基-3-[6-(3-甲氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸甲酯的3ml二氯甲烷溶液中。反应介质在室温下搅拌2小时。加入水后，反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到110mg(100％)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[甲基(4-硝基苯氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-3-基)丙酸甲酯。
d-2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸甲酯
将70μl(0.45mmol)庚胺加入到110mg(0.25mmol)2(S)-乙氧基-3-(6-{3-[甲基(4-硝基苯氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-3-基)丙酸甲酯的3ml二甲基甲酰胺溶液中。反应介质在80℃加热3小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用6/4、再用5/5的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到50mg(50％)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸甲酯。
e-2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从50mg(0.1mmol)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸甲酯开始，得到25mg(50％)2(S)-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸，为白色固体，熔点140-141℃。
1H NMR(d，CDCl3)：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)；1.24-1.33(m，11H)；1.40-1.45(m，2H)；3.16-3.21(m，4H)；3.34(s，3H)；3.56-3.60(m，1H)；3.69-3.73(m，1H)；4.17-4.20(m，1H)；4.40(t，J＝5.2Hz，1H)；7.30-7.33(m，1H)；7.51-7.55(m，1H)；7.67-7.75(m，2H)；7.88-7.90(m，2H)；8.60(d，J＝1.2Hz，1H).
实施例24：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
a-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
a.1-2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[甲基(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}苯基)丙酸甲酯
将0.96g(4.8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和0.85ml(4.8mmol)二异丙基乙胺依次加入到1g(3.2mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯的25ml二氯甲烷溶液中。反应介质在室温下搅拌1小时30分钟。加入水并用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到1.9g(100％)2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[甲基-(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}苯基)丙酸甲酯。
a.2-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
将0.65g(1.1mmol)2(S)-乙氧基-3-(4-{6-[甲基-(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}苯基)丙酸甲酯、12ml二甲基甲酰胺和1ml(8.8mmol)戊胺，在80℃加热18小时。加入水后，反应介质用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用硅胶薄层色谱法进行纯化，先用7/3、再用6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.35g(76％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从0.35g(0.8mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到300mg(100％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。
c-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
按照类似于实施例10的方法，从300mg 2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸开始，得到200mg 2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(d CDCl3)：0.84(t，J＝6.9Hz，3H)；1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；1.29-1.34(m，4H)；1.63-1.66(m，2H)；3.04(dd，J＝8.4Hz，J＝14.0Hz，1H)；3.14(dd，J＝4.0Hz，J＝14.0Hz，1H)；3.31-3.37(m，3H)；3.64-3.70(m，4H)；4.01(dd，J＝4.0Hz，J＝8.4Hz，1H)；7.23(d，J＝8.2Hz，1H)；7.45-7.47(m，3H)；7.70-7.71(d，J＝8.2Hz，2H)；8.06(t，J＝7.70Hz，1H).
实施例25：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例24(a)的方法，从0.2g(0.64mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯开始，得到0.2g(80％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从0.2g(0.5mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到130mg(90％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-丁基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸，为白色固体。
1H NMR(d CDCl3)：0.92(t，J＝7.3Hz，3H)；1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；1.35-1.45(m，2H)；1.57-1.64(m，2H)；3.11(dd，J＝8.0Hz，J＝14.1Hz，1H)；3.22(dd，J＝4.0Hz，J＝14.1Hz，1H)；3.41(q，J＝6.9Hz，2H)；3.47(s，3H)；3.48-3.50(m，1H)：3.67-3.71(m，1H)；4.15(dd，J＝4.1Hz；J＝8.0Hz，1H)；6.94(d，J＝8.4Hz，1H)；7.36-7.41(m，3H)；7.75-7.82(m，3H)；10.5(s，1H).
实施例26：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
a-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例24(a)的方法，从0.63g(1.1mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯开始，得到0.4g(83％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从0.4g(0.8mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到300mg(85％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。
c-2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐
按照类似于实施例10的方法，从300mg 2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸开始，得到200mg 2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯乙基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(δCDCl3)：1.10(t，J＝6.7Hz，3H)；2.85(m，2H)；2.94-3.04(m，1H)；3.10-3.13(m，1H)；3.31(m，1H)；3.60(s，3H)；3.62(m，2H)；3.66(m，1H)；3.98(m，1H)；7.09(m，1H)；7.19(m，5H)；7.38(m，3H)；7.59(m，2H)；7.97(m，1H).
实施例27：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a.2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例24(a)的方法，从0.63g(1.1mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯开始，得到0.16g(37％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b.2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从0.16g(0.8mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到120mg(92％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-苯基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
1H NMR(d CDCl3)：1.08(t，J＝7.0Hz，3H)；2.97(dd，J＝8.6Hz，J＝14Hz，1H)；3.09(dd，J＝4.1Hz，J＝14.0Hz，1H)；3.28-3.32(m，1H)；3.44(s，3H)；3.59-3.64(m，1H)；3.97(dd，J＝4.6Hz，J＝8.5Hz，1H)；6.94(t，J＝7.4Hz，1H)；7.00(d，J＝8.4Hz，1H)；7.18-7.22(m，2H)；7.37-7.39(m，3H)；7.43-7.45(m，2H)；7.78-7.82(m，3H)；13.00(s，1H).
实施例28：2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a.2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯
按照类似于实施例7(i)的方法，从0.4g(0.8mmol)2(S)-乙氧基-3-[4-(6-甲氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯和异氰酸2-萘酯开始，得到0.2g(62％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。
b.2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
按照类似于实施例20(i)的方法，从0.2g(0.5mmol)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯开始，得到0.15g(95％)2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。
1H NMR(d CDCl3)：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；3.16(dd，J＝7.6Hz，J＝14.1Hz，1H)；3.28(dd，J＝4.3Hz，J＝14.1Hz，1H)；3.52-3.56(m，1H)；3.58(s，3H)；3.68-3.72(m，1H)；4.21(dd，J＝4.3Hz，J＝7.6Hz，1H)；7.04(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28(m，1H)；7.37-7.51(m，5H)；7.75-7.84(m，4H)；7.92(d，J＝8.2Hz，2H)；8.25(d，J＝1.7Hz，1H)；13.30(s，1H).
实施例29：交叉曲线PPAR反式激活试验
在HeLN细胞中，PPAR受体与激动剂(激活剂)的活性，导致报道基因荧光素酶的表达，其在底物存在下发光。在参考激动剂存在下，通过与细胞保温，定量测定所产生的荧光，从而确定PPAR受体的调节作用。配体从其位点取代激动剂。通过定量测定所产生的荧光而确定活性。这样的测定，能够确定本发明混合物的调节活性，即通过求出代表PPAR受体分子亲和力的常数。因为该值可因基础活性和受体的表达而上下波动，所以它被称为Kd表观(KdApp，单位为nM)。
为了求出该常数，利用96孔板绘制试验产物对参考激动剂的“交叉曲线”：试验产物有10种浓度再加上浓度0，并排列在同一行内，参考激动剂有7种浓度再加上浓度0，并排列在同一列内。这对一种产物和一种受体代表88个测量点。其余8个孔用作重复对照。
在每个孔中，使细胞接触一种浓度的试验产物和一种浓度的参考激动剂2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基-丙酸(对于PPARα)、{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸(对于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮(对于PPARγ)。此外，还用相同产物测量总激动剂对照。
使用的HeLN细胞系是稳定转染子，含有质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR。这些细胞以10000个细胞/孔的比例，接种在含有100μl无酚红的DMEM培养基并补充10％脱脂牛血清的96孔板中。然后将这些板在37℃/7％ CO2中保温16小时。
以5μl/孔的比例，加入试验产物和参考配体的不同稀释度。然后将各板在37℃/7％CO2中保温18小时。倒去培养基，每孔加入100μl1∶1的PBS/萤光素混合物。5分钟后，用荧光检测器读取这些板。
这些交叉曲线使得能够求出参考配体对不同浓度试验产物的AC50值(活性为50％时的浓度)。通过对应于Schild方程式作直线图，这些AC50值用于计算Schild回归(″quantitation in receptorpharmacology″Terry P.Kenakin，Receptor and Channels，2001，7，371-385)，这样就可得出Kd app值(单位nM)。
反式激活结果：
  化合物   PPARαKd app(nM)   PPARδKd app(nM)   PPARγKd app(nM)
  参考1：2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基-丙酸   200   n.a.   n.a.
  参考2：{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸   n.a.   10   n.a.
  参考3：5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮   n.a.   n.a.   30
  实施例1   n.a.   n.a.   4000
  实施例2   n.a.   n.a.   4000
  实施例3   n.a.   n.a.   4000
  实施例4   n.a.   n.a.   500
  实施例5   4000   n.a.   0.06
  实施例6   1000   n.a.   2
  实施例7   2000   n.a.   60
  实施例8   n.a.   n.a.   30
  实施例10   120   n.a.   0.5
  实施例15   2000   n.a.   1000
  实施例20   n.a.   n.a.   4
n.a.是指无活性
这些结果表明，与本发明化合物对PPARα亚型或PPARδ亚型的亲和力相比，本发明化合物对PPAR-γ的亲和力要高些，更准确地讲，本发明化合物对PPARγ亚型的亲和力有特异性。
实施例30-组合物
在本实施例中举例说明本发明化合物的各具体制剂。
A-口服途径
(a)0.2g片剂
-实施例2的化合物     0.001g
-淀粉                0.114g
-磷酸二钙            0.020g
-二氧化硅            0.020g
-乳糖                0.030g
-滑石粉              0.010g
-硬脂酸镁            0.005g
(b)口服混悬剂(5ml安瓿)
-实施例4的化合物     0.001g
-甘油                0.500g
-70％山梨醇          0.500g
-糖精酸钠            0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯    0.040g
-矫味剂              适量
-纯净水适量至        5ml
(c)0.8g片剂
-实施例1的化合物     0.500g
-预胶化淀粉          0.100g
-微晶纤维素          0.115g
-乳糖                0.075g
-硬脂酸镁            0.010g
(d)口服混悬剂(10ml安瓿)
-实施例10的化合物    0.200g
-甘油                1.000g
-70％山梨醇          1.000g
-糖精酸钠            0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯    0.080g
-矫味剂              适量
-纯净水适量至        10ml
B-局部途径
(a)软膏剂
-实施例8的化合物                             0.002g
-肉豆蔻酸异丙酯                              81.700g
-液态凡士林                                  9.100g
-二氧化硅(″Aerosil 200″，由Degussa销售)    9.180g
(b)软膏剂
-实施例7的化合物                   0.300g
-白色凡士林(药典)适量至            100g
(c)非离子油包水型乳膏剂
-实施例11的化合物                  0.100g
-乳化羊毛脂醇、蜡和油混合物        39.900g
(″Anhydrous Eucerin″，由BDF销售)
-对羟基苯甲酸甲酯                  0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯                  0.075g
-无菌软化水适量至                  100g
(d)洗剂
-实施例6的化合物                    0.100g
-聚乙二醇(PEG 400)                  69.900g
-95％乙醇                           30.000g
(e)疏水软膏剂
-实施例15的化合物                   0.300g
-肉豆蔻酸异丙酯                     36.400g
-硅酮油(″Rhodorsil 47 V 300″，    36.400g
由Rhone-Poulenc销售)
-蜂蜡                               13.600g
-硅酮油(″Abil 300,000 cst″，由    100g
Goldschmidt销售)适量至
(f)非离子水包油型乳膏剂
-实施例9的化合物                    1.000g
-鲸蜡醇                             4.000g
-单硬脂酸甘油酯                     2.500g
-PEG-50硬脂酸酯                     2.500g
-烛果油(Karite butter)              9.200g
-丙二醇                             2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯                   0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯                   0.075g
-无菌软化水适量至                   100g

Claims (17)

1.化合物，其特征在于它们符合下式(I)，所述式(I)化合物的旋光异构体或几何异构体，或它们的盐：
Figure FSB00001019260600011
其中：
-R2代表含有1-12个碳原子的烷基；
-R1代表下式(b)基团：
-R3代表选自下式的基团：
-R8代表
-羟基
-R4代表基团OR9或基团SR9或NHR9；
-R9代表
-含有1-12个碳原子的烷基
或
以下通式(f)
-R11代表基团(CO)s(Z)tR10，其中s＝1和t＝0；
且R10代表苯基
-X代表具有以下结构的键合基团：
-(CH2)z-NR14-C(T)-(D)w-
-T代表氧原子或硫原子；
-D代表基团-NR15；
-z取数值0或1；
-w取数值0或1；和
-R14和R15代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基，
-Ar1和Ar2相同或不同，并且代表选自以下的基团：苯基、吡啶、噻唑、和噻吩；
条件是，当Ar1或Ar2为苯基时，则Ar2或Ar1为上述杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物呈羧酸盐或有机胺盐的形式。
3.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物呈碱金属盐或碱土金属盐、氨基酸盐、卤原子的盐或有机酸盐或硝酸盐的形式。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于所述含有1-12碳原子的烷基为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基、癸基、环己基或亚甲基环丙基。
5.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物选自：
2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸，
2(S)-乙氧基-3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸，
2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸，
2(S)-乙氧基-3-{4-[2-(1-甲基-3-戊基脲基)噻唑-5-基]苯基}丙酸，
2(S)-乙氧基-3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸盐酸盐，
2(S)-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-{5-[(己酰基甲氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸，以及
2-乙氧基-3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸。
6.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有下列特征：
-R1代表式(b)基团，R3为式(d)基团，其中R8为羟基，而R4为式OR9基团，其中R9为1-12个碳原子的烷基或所述式(f)基团；
-R2代表具有1-12个碳原子的烷基；
-X代表结构-CH2N(R14)CO-或-N(R14)-CO-(D)w-的键合基团，其中w＝0或1；
-Ar1或Ar2是选自以下的基团：吡啶、噻唑和噻吩。
7.化妆品组合物，其特征在于所述组合物在生理上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-6中任一项限定的化合物。
8.权利要求7的组合物，其特征在于权利要求1-6中任一项的化合物的浓度相对于所述组合物总重量为0.001％至3％重量。
9.权利要求7-8中任一项所限定的组合物在用于身体或头发卫生方面的非治疗目的的化妆上的用途。
10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢的组合物中的用途。
11.权利要求1-6中任一项的化合物在制备具有过氧化物酶体增殖物激活受体γ亚型(PPARγ)的调节剂的特性的组合物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述化合物用于治疗以下
-与皮脂细胞分化和增殖相关的皮脂分泌功能异常性皮肤病；
-具有炎性免疫变应成分的皮肤病，伴有或没有细胞增殖性异常；
-良性或恶性真皮或表皮增殖，不管是病毒引起的还是非病毒引起的；或
-色素沉着性病症。
13.权利要求12的用途，其中所述化合物用于治疗以下
口腔或茂盛性乳头状瘤病；
T淋巴瘤；
由紫外线引起的增殖；或
皮肤癌前期的损伤。
14.药物组合物，其特征在于所述组合物在生理上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-6中任一项限定的化合物。
15.权利要求14的组合物，其特征在于权利要求1-6中任一项的化合物的浓度相对于所述组合物总重量为0.001％至10％重量。
16.权利要求15的组合物，其特征在于权利要求1-6中任一项的化合物的浓度相对于所述组合物总重量为0.01％至1％重量。
17.用于美肤的非治疗目的的化妆方法，其特征在于将包含至少一种权利要求1-6中任一项限定的式(I)化合物的组合物施用于皮肤。
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