CN1860099A - 制备1－[氰基(苯基)甲基]－环己醇化合物的方法 - Google Patents

制备1－[氰基(苯基)甲基]－环己醇化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式(I)的1－[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物(其中R1是氢或(C1－4)烷氧基，且R2是氢、(C1－4)烷基或(C1－4)烷氧基)的制备方法：该方法通过将通式(II)的化合物(其中R1和R2如上所定义)与环己酮在催化剂存在的条件下反应来进行，该方法的特征在于：该催化剂选自碱金属醇盐、碱土金属醇盐、铝醇盐和氢氧化四取代铵。

Description

制备1-[氰基(苯基)甲基]-环己醇化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物，如化合物1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇的方法，该化合物是用于制备文拉法辛的一个重要的中间体。
背景技术
1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物本身是已知的，例如参见EP 0112 669。然而，人们仍然需要一个成本更为经济有效的起始原料来制备这些化合物，并且获得高纯度的产物，也即，反应产物的处理和纯化上的花费要最小、反应温度要更高、且反应时间要缩短。
发明内容
本发明涉及制备通式(I)的1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物的方法：
Figure A20048002841900041
其中，
R1是氢或(C1-4)烷氧基，且
R2是氢、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，
该方法通过将通式(II)的化合物
其中R1和R2如上文所定义，
在催化剂的存在下与环己酮反应，该方法的特征在于，该催化剂选自碱金属醇盐、碱土金属醇盐、铝醇盐和氢氧化四取代铵，优选碱金属和/或碱土金属醇盐和氢氧化四取代铵。本发明进一步的涉及通过此方法制备的化合物。
所述反应可以在适宜的惰性溶剂存在的条件下进行，或者在不加入溶剂的条件下进行。适宜的溶剂的例子为戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、乙醚或相关溶剂。溶剂的选择对于本领于技术人员而言是熟知的。优选的，反应在不加入溶剂的条件下进行。
R1优选为(C1-4)烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基，非常特别优选甲氧基。
R2优选为氢或甲基，特别优选的是氢。
优选的，化合物1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇按照本发明方法制备。
选自碱金属醇盐的优选的催化剂的例子是：本身已知的钠和钾醇盐，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的钠和钾醇盐。优选的是乙醇和叔丁醇的钠和钾醇盐，特别优选的是叔丁醇钾。
选自碱土金属醇盐的优选的催化剂是：本身已知的镁醇盐，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的镁醇盐，特别优选的是乙醇和叔丁醇的镁醇盐，最为优选的是叔丁醇镁。
优选的，所使用的铝醇盐催化剂是甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的铝醇盐，特别优选的是乙醇和叔丁醇的铝醇盐，非常特别优选的是叔丁醇铝。
选自氢氧化四取代铵的优选的催化剂的例子是：氢氧化四(C1-4)烷基铵，诸如氢氧化四丁基铵和氢氧化三(C1-4)烷基(苄基)铵，诸如氢氧化三乙基(苄基)铵。特别优选的是氢氧化四丁基铵。
在反应混合物中，催化剂的量为约0.1-1.0mol％，优选在0.1-0.3mol％之间，特别优选的为约0.2mol％的催化剂每摩尔通式(II)的化合物。
反应通过如下步骤进行：在30℃以下(＜30℃)的温度，以任何顺序混和环己酮和通式(II)化合物，以及催化剂，在此点反应起始。优选的，通式(II)化合物先与催化剂混和之后再加入环己酮。优选的反应温度是15℃-25℃。优选的，使用过量的环己酮，优选的，以通式(II)化合物为基准计，环己酮过量20-60mol％。然而，使用摩尔用量反应可以同样好地进行。反应时间可以为从约10分钟至24小时，优选约为15-120分钟。然后可以分离产物，如果必要，在加入溶剂之后进行分离，并任选地，以本身已知的方式进行进一步的纯化。以下实施例将对本发明作阐述。
具体实施方式
实施例1
将含有1.0当量的4-甲氧基苄基氰、1.4当量的环己酮和0.2mol％的氢氧化四丁基铵水合物的混合物在室温下搅拌15分钟。通过冷却吸收反应放出的热量，以保持约20-25℃的反应温度。得到浓密的白色物质，并向其中加入甲苯和少量的稀盐酸水溶液(0.1M)，所得反应产物溶解在甲苯中。将混合物加热到约30℃，分离出有机相，并用纯水洗涤。浓缩有机相并加入庚烷。然后将溶液冷却到约0℃，并再搅拌30分钟。分离出纯度大于98％的结晶1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇，并且结晶物质的产率为73.6mol％，以所使用的4-甲氧基苄基氰为基准计。
实施例2
含有1当量的4-甲氧基苄基氰、1.4当量的环己酮和0.2mol％的叔丁醇钾的混合物在室温下搅拌约30分钟。通过冷却吸收反应放出的热量，以保持约20-25℃的反应温度。用庚烷稀释所得浓稠白色混悬液，并用少量醋酸将pH值调节至3-4。然后将混悬液冷却至10℃之下(＜10℃)的温度，并再搅拌30分钟。过滤结晶产物，并用少量庚烷洗涤，得到纯度为98.4％的1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇，且结晶物质的产率为82.4mol％，以所使用的4-甲氧基苄基氰为基准计。
实施例3
在室温下，向0.71份(以4-甲氧基苄基氰为基准计)甲苯中的1.0当量的4-甲氧基苄基氰和1.4当量的环己酮的混合物中加入0.2mol％的叔丁醇钾，在此温度下搅拌反应混合物24小时，在此期间，反应混合物温热至26℃。然后用少量醋酸将反应混合物的pH调节至3-4，用庚烷稀释，调节到10℃以下(＜10℃)的温度，并再搅拌30分钟。然后过滤所得产物，得到纯度为98.6％的1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇，且结晶物质的产率为68.2mol％，以所使用的4-甲氧基苄基氰为基准计。
实施例4
向1.0当量的4-甲氧基苄基氰和1.4当量的环己酮在1.3份(以4-甲氧基苄基氰为基准计)庚烷中的混合物中加入0.2mol％叔丁醇钾，并在室温下搅拌所得混合物50分钟。通过冷却吸收反应放出的热量。然后按照实施例3中的操作继续反应操作，得到纯度为98.6％的1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇，且结晶物质的产率为88.8mol％，以所使用的4-甲氧基苄基氰为基准计。

Claims (16)

1.制备通式(I)的1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物的方法：
Figure A2004800284190002C1
其中，
R1是氢或(C1-4)烷氧基，且
R2是氢、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，
该方法通过将通式(II)的化合物
Figure A2004800284190002C2
其中R1和R2如上文所定义，
在催化剂的存在下与环己酮反应，其特征在于，该催化剂选自碱金属醇盐、碱土金属醇盐、铝醇盐和氢氧化四取代铵，优选碱金属和碱土金属醇盐和氢氧化四取代铵。
2.权利要求1的方法，其特征在于，反应在适宜的惰性溶剂存在的情况下进行。
3.权利要求1的方法，其特征在于，反应在不加入溶剂的情况下进行。
4.权利要求1-3中一项的方法，其特征在于，R1是(C1-4)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
5.权利要求1-4中一项的方法，其特征在于R2是氢或甲基，且优选是氢。
6.权利要求1-5中一项的方法，其特征在于，制备了化合物1-[氰基(4-甲氧苯基)甲基]环己醇。
7.权利要求1-6中一项的方法，其特征在于，所使用的催化剂是碱金属醇盐，优选钠和/或钾醇盐，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的钠和/或钾醇盐，非常特别优选乙醇和/或叔丁醇的钠和/或钾醇盐，尤其是叔丁醇钾。
8.权利要求1-6中一项的方法，其特征在于，所使用的催化剂是碱土金属醇盐，优选的是镁醇盐，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的镁醇盐，非常特别优选乙醇或叔丁醇的镁醇盐，尤其是叔丁醇镁。
9.权利要求1-6中一项的方法，其特征在于，所使用的催化剂是铝醇盐，优选甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的铝醇盐，特别优选的是乙醇或叔丁醇的铝醇盐，尤其是叔丁醇铝。
10.权利要求1-6中一项的方法，其特征在于，所使用的催化剂是氢氧化四(C1-4)烷基铵，优选氢氧化四丁基铵或氢氧化三(C1-4)烷基(苄基)铵，优选氢氧化三乙基-(苄基)铵。
11.权利要求1-10中一项的方法，其特征在于，反应混合物中所使用的催化剂的量约为0.1-1.0mol％，优选0.1-0.3mol％，特别优选约0.2mol％的催化剂/摩尔通式(II)化合物。
12.权利要求1-11中一项的方法，其特征在于，环己酮、式(II)化合物和催化剂以任何顺序在低于30℃的温度下混合，优选在15-25℃的温度下混合，然后分离出产物，如果必要，在加入溶剂之后进行分离。
13.权利要求12的方法，其特征在于，通式(II)化合物先与催化剂混和，再加入环己酮。
14.权利要求12或13的方法，其特征在于，环己酮以过量使用，优选过量20-60mol％，以通式(II)化合物为基准计。
15.权利要求12或13的方法，其特征在于，反应按照环己酮和通式(II)化合物的摩尔量进行。
16.根据权利要求1-15中一项制备的化合物。
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