CN1854313B - 非小细胞肺癌的诊断方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了使用差异表达基因检测非小细胞肺癌的方法。还提供了新的人基因，该基因在非小细胞肺癌中的表达与非癌组织中的相比升高。另外还公开了鉴定可用于治疗和预防非小细胞肺癌的化合物的方法。

Description

非小细胞肺癌的诊断方法

本申请是申请日为2003年9月22日、申请号为03825506.5、题目为“非小细胞肺癌的诊断方法”的发明专利申请的分案申请。

本申请涉及2002年9月30日提交的USSN60/414,673、2003年2月28日提交的USSN60/451,374和2003年4月28日提交的USSN 60/466，在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及生物学领域，更具体地涉及癌症研究领域。具体而言，本发明涉及非小细胞肺癌的诊断方法，以及在这类癌性细胞中的表达升高或降低了的基因。

背景技术

肺癌是人类最常见的致命性肿瘤之一。现已报道了许多与肺癌发生和发展有关的遗传变化。尽管遗传变化可以帮助预后并预测转移的风险或对一些治疗的应答，但是关于单个或有限数量的分子标记的信息通常不能为非小细胞肺癌(NSCLC)的临床诊断提供令人满意的结果(Clin Cancer Res 6：4055-63(2000)；Niklinski et al.，Lung Cancer.34 Suppl 2：S53-8(2001)；Watine，Bmj 320：379-80(2000))。非小细胞肺癌(NSCLC)是目前最常见的类型，占全部肺肿瘤的近80％(Society，A.C.Cancer Facts and Figures 2001，2001.)。尽管多种-模式(multi-modality)治疗中进来的进展，但是总的10-年存活率仍保持在10％的低水平，这主要是因为大多数NSCLC直到晚期才能诊断出来(Fry，W.A.，Phillips，J.L，and Menck，H.R.Ten-year survey oflung cancer treatment and survival in hospitals in the United States：a nationalcancer data base report，Cancer.86：1867-76.，1999.)。尽管基于铂的化疗方案被认为是NSCLC治疗的参照标准，但是那些药物仅能将晚期NSCLC患者的存活时间延长大约6周(Chemotherapy in non-small cell lung cancer：ameta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomisedclinical trials.Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group，Bmj.311：899-909.，1995.)。现正研究这种疾病的多种靶向治疗方法，其中包括酪氨酸激酶抑制剂，但是迄今为止仅在有限数量的患者中获得了满意的效果，而一些接受者甚至出现了严重的不良反应(Kris M，N.R.，Herbst RS A phaseII trial of ZD 1839(′Iressa′)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients who hadfailed platinum-and docetaxel-based regimens(IDEAL 2).，Proc Am Soc Clin Oncol.21：292a(A1166)，2002)。

cDNA微阵列技术已经能够从正常和恶性细胞中获取全面的基因表达图谱，并将恶性细胞中的基因表达与相应的正常细胞中的基因表达进行比较(Okabe et al.，Cancer Res 61：2129-37(2001)；Kitahara et al.，Cancer Res 61：3544-9(2001)；Lin et al.，Oncogene 21：4120-8(2002)；Hasegawa et al.，CancerRes 62：7012-7(2002))。这种方法能够揭示癌细胞的复杂特性，并有助于理解致癌作用的机理。鉴定出肿瘤中那些去调节的基因可以更加精确和准确地诊断个体的癌症，从而开发出新的治疗靶标(Bienz and Clevers，Cell103：311-20(2000))。为了从基因组角度揭示肿瘤的发生机理，并且发现诊断用的靶标分子以及开发出新的治疗药物，本发明人用23040个基因组成的cDNA微阵列对肿瘤细胞的表达图谱进行了分析(Okabe et al.，CancerRes 61：2129-37(2001)；Kitahara et al.，Cancer Res 61：3544-9(2001)；Lin et al.，Oncogene 21：4120-8(2002)；Hasegawa et al.，Cancer Res 62：7012-7(2002))。

为揭示致癌机理而设计的实验已经促进了抗-肿瘤剂的分子靶标的鉴定。例如，最初为抑制与Ras相关的生长-信号途径而设计的法呢基转移酶(farnexyltransferase)(FTI)抑制剂已经能有效治疗动物模型中的Ras-依赖性肿瘤，其中Ras的活化依赖于翻译后法呢基化(He et al.，Cell 99：335-45(1999))。已使用抗-肿瘤药物与抗-HER2单克隆抗体trastuzumab的组合对人进行临床实验，以拮抗对抗原癌基因受体HER2/neu；并且改善了乳腺癌患者的临床反应和总存活率(Lin et al.，Cancer Res 61：6345-9(2001))。一种能够选择性抑制bcr-abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂STI-571已经被开发用于治疗慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)，其中bcr-abl酪氨酸激酶的组成性活化在白细胞转化中发挥着重要的作用。这些种类的药剂被设计用于抑制具体基因产物的致癌活性(Fujita et al.，Cancer Res61：7722-6(2001))。因此，癌性细胞中通常上调的基因产物可以用作开发新型抗癌药物的潜在靶标。

已证明CD8⁺细胞毒T淋巴细胞(CTL)识别来自MHC I类分子呈递的肿瘤相关抗原(TAA)的表位肽，并溶解肿瘤细胞。自从发现MAGE家族作为TAA的第一个实例，用免疫学方法已发现了许多其它的TAA(Boon，Int JCancer 54：177-80(1993)；Boon and van der Bruggen，J Exp Med 183：725-9(1996)；van der Bruggen等，Science 254：1643-7(1991)；Brichard等，J ExpMed 178：489-95(1993)；Kawakami等，J Exp Med 180：347-52(1994))。一些已经发现的TAA目前正处于作为免疫治疗靶点的临床开发阶段。迄今为止已经发现的TAA包括MAGE(van der Bruggen等，Science 254：1643-7(1991))，gp100(Kawakami等，J Exp Med 180：347-52(1994))，SART(Shichijo等，J Exp Med 187：277-88(1998))和NY-ESO-1(Chen等，Proc Natl Acad SciUSA 94：1914-8(1997))。另一方面，已证实的在肿瘤细胞中尤其过表达的基因产物可作为诱导细胞免疫反应的靶点而被识别。这种基因产物包括p53(Umano等，Brit J Cancer 84：1052-7(2001))，HER2/neu(Tanaka等，Brit JCancer 84：94-9(2001))，CEA(Nukaya等，Int J Cancer 80：92-7(1999))等等。

尽管在关于TAA的基础和临床研究中取得了重要的进展(Rosenbeg等，Nature Med 4：321-7(1998)；Mukherji等，Proc Natl Acad Sci USA 92：8078-82(1995)；Hu等，Cancer Res 56：2479-83(1996))，只有有限数量的候选TAA能治疗腺癌，包括结肠直肠癌。在癌细胞中大量的表达，同时其表达限制在癌细胞内的TAA是有希望的免疫治疗靶点的候选物(candidate)。此外，对诱导有效且特异性抗肿瘤免疫反应的新型TAA的鉴定被预期能够促进肽接种策略在多种类型癌中的临床使用(Boon and can der Bruggen，J Exp Med 183：725-9(1996)；van der Bruggen等，Science 254：1643-7(1991)；Brichard等，JExp Med 178：489-95(1993)；Kawakami等，J Exp Med 180：347-52(1994)；Shichijo等，J Exp Med 187：277-88(1998)；Chen等，Proc Natl Acad Sci USA94：1914-8(1997)；Harris，J Natl Cancer Inst 88：1442-5(1996)；Butterfield等，Cancer Res 59：3134-42(1999)；Vissers等，Cancer Res 59：5554-9(1999)；vander Burg等，JImmunol 156：3308-14(1996)；Tanaka等，Cancer Res 57：4465-8(1997)；Fujie等，Int J Cancer 80：169-72(1999)；Kikuchi等，Int J Cancer 81：459-66(1999)；Oiso等，Int J Cancer 81：387-94(1999))。

已有报道重复指出，来自具体健康供体的肽刺激的外周血单核细胞(PBMC)对该肽产生响应而产生显著水平的IFN-γ，但在铬-51释放实验中几乎不以HLA-A24或-A0201限制性图谱发挥针对肿瘤细胞的细胞毒作用(Kawano等，Cance Res 60：3550-8(2000)；Nishizaka等，Cancer Res 60：4830-7(2000)；Tamura等，Jpn J Cancer Res 92：762-7(2001))。但是，HLA-A24和HLA-A0201均为一种在日本人以及高加索人中常见的HLA等位基因(Date等，Tissue Antigens 47：93-101(1996)；Kondo等，J Immunol 155：4307-12(1995)；Kubo等，J Immunol 152：3913-24(1994)；Imanishi等，Proceeding of the eleventh International Hictocompatibility Workshop andConference Oxford University Press，Oxford，1065(1992)；Williams等，TissueAntigen 49：129(1997))。因此，由这些HLA所呈递的癌抗原肽特别适用于治疗日本人和高加索人中的癌症。此外，已知在体外诱导低亲和力CTL通常是使用高浓度肽的结果，所述高浓度肽的使用在抗原呈递细胞(APC)上生成高水平特异性肽/MHC复合物，所述复合物将有效激活这些CTL(Alexander-Miller等，Proc Natl Acad Sci USA 93：4102-7(1996))。

发明概述

本发明基于与非小细胞肺癌有关的基因表达模式的发现，所述肺癌例如鳞状细胞癌、腺癌(即，腺泡(acinar)、乳头状(papillary)和支气管肺泡(bronchoalveolar))、大细胞癌(即，巨细胞和透明细胞)、腺鳞癌和未分化癌。

那些在非小细胞肺癌中差异性表达的基因在本申请中统称为“非小细胞肺癌-相关基因”、“NSC核酸”或“NSC多核苷酸”，这些基因编码的多肽称为“NSC多肽”或“NSC蛋白”。本申请中，在非小细胞肺癌中的差异性表达表明基因在非小细胞肺癌细胞中的表达水平不同于在正常细胞中的表达水平。正常细胞获自肺组织。

本发明提供了一种诊断或确定受试者中患非小细胞肺癌的倾向性的方法，该方法通过测定患者来源的生物样品中非小细胞肺癌-相关基因的表达水平进行。非小细胞肺癌-相关基因包括，例如非小细胞肺癌-相关基因包括，例如，NSC1-1448(参见表1-3)。与该基因的正常对照水平相比，该基因表达水平的变化例如升高或降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。

“正常对照水平”是指从正常健康个体或已知不患有非小细胞肺癌的个体的群体中检测到的基因表达水平。对照水平是源自单个参照群体的单一表达模式或者多种表达模式。与“正常对照水平”不同，“对照水平”是从患病状态背景(即，癌的或非癌)已知的个体或个体群体中检测到的基因表达水平。因此，对照水平可基于正常健康个体、已知不患非小细胞肺癌的个体的群体、非小细胞肺癌患者或者所述患者群体中基因的表达水平来测定。与非小细胞肺癌患者或患者群中基因表达水平相应的对照水平称为“非-小细胞肺癌对照水平”。此外，所述对照水平可以是此前测试的细胞的表达模式的数据库。

在受试生物样品中检测到的NSC807-1448中的任意一个或一组(panel)基因的表达水平与正常对照水平相比升高表明：该受试者(从所述受试者获得了所述样品)患有或易患非小细胞肺癌。相反，在受试生物样品中检测到NSC1-806中的任意一个或一组基因的表达水平与正常对照水平相比降低则表明：该受试者患有或易患非小细胞肺癌。可选，可以将生物样品中任意一个或一组非小细胞肺癌-相关基因的表达水平与同一个或同一组基因的非小细胞肺癌对照水平进行比较。

与对照水平相比基因表达升高或降低了10％，25％，50％或更多。或者，基因表达与对照水平相比增加或减少了1、2、5或更多倍。可以通过检测非小细胞肺癌-相关基因探针与源自患者的生物样品的基因转录物之间的杂交(例如在芯片或阵列上)情况来测定所述表达。所述源自患者的生物样品可以是源自受试者的，例如已知或疑似患有非小细胞肺癌的患者的任何样品。例如，所述生物样品可以是含有痰、血液、血清、血浆或肺细胞的组织。

本发明还提供了一种非小细胞肺癌的参照表达图谱，其中含有NSC1-1448中两个或多个的基因表达水平模式图。

本发明进一步还提供了用于鉴定可抑制或提高非小细胞肺癌相关基因(例如，NSC1-1448)的表达或活性的化合物的方法，该方法通过使表达非小细胞肺癌相关基因的受试细胞与受试化合物接触，并测定该非小细胞肺癌相关基因的表达水平或活性来进行。所述受试细胞可以是肺细胞例如肺上皮细胞。表达水平与该基因的正常对照水平相比降低则表明该受试化合物是所述非小细胞肺癌相关基因的表达或功能的抑制剂。因此，如果一种化合物使非小细胞肺癌-相关基因NSC 807-1448的表达水平与正常对照水平相比受到抑制，那么该化合物就有望能减轻非小细胞肺癌的症状。反之，与该基因的正常对照水平相比表达水平或活性升高则表明：所述受试化合物是所述非小细胞肺癌-相关基因的表达或功能的增强物。预期可提高非小细胞肺癌-相关基因NSC 1-806表达水平的化合物能够减轻非小细胞肺癌的症状。

另外，本发明还提供了一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法。该方法包括：使NSC多肽与受试化合物接触，然后筛选出能与所述NSC多肽结合或能改变所述NSC多肽生物活性的受试化合物。另外，本发明还提供了一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下述步骤：使受试化合物与一种表达NSC蛋白或导入了一种载体的细胞接触，该载体含有位于报道基因上游的NSC基因的转录调控区，然后筛选出能改变NSC蛋白或所述报道基因所编码蛋白表达水平的受试化合物。根据这些方法，当使用NSC 807-1448编码的多肽或者表达由NSC 807-1448或NSC 807-1448转录调控区编码的蛋白的细胞时，预期使得所述生物活性或表达水平与正常对照水平相比受抑制的受试化合物可以减轻非小细胞肺癌的症状。可选，当使用NSC 1-806编码的多肽或者表达NSC 1-806或NSC 1-806的转录调控区所编码蛋白的细胞时，预期升高所述表达水平的受试化合物可以减轻非小细胞肺癌的症状。

本发明还提供了一种试剂盒，其中含有两种或多种检测试剂，该试剂能够与一种或多种NSC核酸结合或者能够与NSC核酸的基因产物(例如，mRNA和多肽)结合。本发明还提供了能与一种或多种NSC核酸结合的多核苷酸的阵列。

另外本发明还提供了治疗或预防非小细胞肺癌方法以及该方法所用的组合物。治疗方法包括治疗或预防受试者中非小细胞肺癌的方法，该方法通过向该受试者施用含有能够降低基因NSC 807-1448表达的反义、短干扰RNA(siRNA)或者核酶的组合物，或者含有能与该基因所编码多肽结合并抑制所述多肽功能的抗体或其片段的组合物来进行。

本发明还包括疫苗和接种方法。例如，通过向该受试者施用疫苗从而实施治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述疫苗中含有多核苷酸NSC807-1448编码的多肽或其免疫活性片段。免疫活性片段是一种长度比全长天然蛋白短并且在导入机体时能够诱导免疫应答的多肽。例如，免疫活性片段包括长度至少8个残基的多肽，所述多肽可在体内刺激免疫细胞诸如T细胞或B细胞。免疫细胞刺激的测定可以通过检测细胞增殖、细胞因子(例如，IL-2)加工(elaboration)或抗体生成来进行。

其它的治疗方法包括：向受试者施用一种能够提高基因NSC1-806表达水平或基因NSC 1-806所编码多肽的活性的化合物。可选，可以通过施用NSC 1-806中的多核苷酸(例如，包含于载体中的多核苷酸)或者该多核苷酸编码的多肽来治疗或预防非小细胞肺癌。另外，本发明提供了用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法，其中使用由本发明所述筛选方法选出的化合物。

另一方面，本发明提供了一种基本上纯的多肽，其包含SEQ ID NO：2所示氨基酸序列。可以通过替代、缺失、插入和/或添加至少1、2、3、5、10、25、50、100或200个氨基酸使所述氨基酸序列发生突变，只要具有所述氨基酸序列的多肽仍然保留由SEQ ID NO：2所示氨基酸序列组成的蛋白的一种或多种生物学活性即可。所述突变多肽与包含SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的多肽之间具有至少85％，90％，95％或99％的同一性。另外本发明还包括一种由能与SEQ ID NO：1所示核酸序列杂交的多核苷酸编码的多肽。所述多核苷酸在严谨、中度严谨、或低度严谨条件下与SEQ ID NO：1所示核苷酸序列杂交。

本申请中使用的术语“严谨(杂交)条件”是指在这样的条件下探针、引物、寡核苷酸将与靶序列杂交，而不与其它任何序列杂交。严谨条件是序列-依赖性的，因环境的不同而不同。较长序列发生特异性杂交的温度高于较短序列。通常，严谨条件的温度设定为比特定序列在规定的离子强度和pH条件下的热解链温度(Tm)低约5℃。Tm是指这样的温度，(在特定离子强度、pH和核酸浓度下)，在该温度达平衡时，与靶序列互补的探针的50％与靶序列杂交。由于所述靶序列通常过量，在Tm达平衡时，50％的探针被占据。通常，严谨条件是这样的条件，其中pH7.0-8.3时，盐浓度小于约1.0 M钠离子，通常为约0.01-1.0 M钠离子(或其它盐)，且温度对于较短的探针、引物或核苷酸(例如，10-50个核苷酸)而言为至少约30℃，对于较长的探针、引物或核苷酸而言为至少约60℃。严谨条件还可以通过加入去稳定剂例如甲酰胺来实现。

本发明进一步还提供了编码本发明所述多肽的分离的多核苷酸。在本申请中，分离的多核苷酸是指这样的多核苷酸，其结构与任何天然存在的多核苷酸或与跨度超过3个独立基因的天然存在基因组多核苷酸的任何片段不完全相同。因此，该术语包括，例如(a)DNA，它具有生物体基因组中天然存在的天然基因组DNA分子的部分序列，其中所述DNA天然存在于所述生物体中；(b)插入载体或插入原核或真核生物基因组DNA中的多核苷酸，该插入方式使获得的分子与任何天然存在的载体或基因组DNA不相同；(c)分离的分子，如cDNA、基因组片段、聚合酶链式反应(PCR)产生的片段或限制性酶切片段；和(d)重组核苷酸序列，其为杂合基因(即编码融合蛋白的基因)的一部分。优选，该分离的核酸分子与SEQ ID NO：1所示核苷酸序列的同一性为至少65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高。当分离的多核苷酸比参照序列(例如SEQID NO：1)的长度更长或者相同时，所述比较是以参照序列的全长进行的。当分离的多核苷酸比参照序列(例如SEQ ID NO：1)短，所述比较是以参照序列的相同长度的片段进行的(排除同源性计算所需的任何环(loop))。

另外，本发明还提供了一种载体，其中含有一种或多种本申请所述的核酸，以及一种含有本发明所述载体或核酸的细胞。本发明还涉及用含有上述多核苷酸之一的载体转化了的宿主细胞。

本发明还提供了通过培养包含含有SEQ ID NO：1所示分离多核苷酸的载体的细胞来制备本申请所述多肽的方法。

另一方面，本发明提供了一种能与SEQ ID NO：2所示多肽或其片段特异性结合的抗体。所述抗体可以是单克隆或多克隆抗体。部分地，本发明还提供了与本发明所述多核苷酸互补或反义的多核苷酸(例如反义DNA)、核酶和siRNA(小干扰RNA)。所述多核苷酸构建体可用于检测本发明所述多核苷酸，即诊断非小细胞肺癌，或者用于治疗或预防该疾病。

本发明进一步提供了反义多核苷酸，其具有SEQ ID NO：423，425，427，429，431，433，435，437，439，441，443，445，447，449，451，453，455，457，459，461，463，465，467，469，471，473，475，477，479，481，483，485，487，489，491，493，495，497，499，501，503，505，507，509，511，513，515，517，519，521，523，525，527，529，或531所示的核苷酸序列。已证明具有这些核苷酸序列之一的多核苷酸都能有效抑制NSCLC细胞系的病灶形成(focus formation)。

此外，本发明还提供了具有SEQ ID NO：533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551或552所示核苷酸序列的siRNA。已证明具有任一上述这些核苷酸序列的siRNA都能有效地抑制NSCLC细胞系的细胞存活力。

本申请该提供了一种使用任一反义多核苷酸或siRNA治疗非小细胞肺癌的药物组合物，以及使用该组合物治疗或者预防非小细胞肺癌的方法。

本发明还提供了用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其含有一种具有SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的多肽、其功能等价物或者编码所述多肽或其功能等价物的多核苷酸。可以将所述组合物中包含的多核苷酸引入载体而在体内表达。

期望本发明药物组合物的作用过程(course)可抑制癌细胞的生长。所述药物组合物可以用于包括人和家养哺乳动物(domesticated mammal)在内的哺乳动物。

另外，本发明提供了通过施用上调的NSC多肽(例如，NSC 807-1448)或其免疫片段或者编码它们的多核苷酸来诱导抗肿瘤免疫的方法。

除另有说明外，本申请中的所有科技术语的都具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本申请中描述的方法及材料类似或等同的方法及材料都可用于实施或检验本发明，但是下文仍还是对合适的方法和材料进行了描述。本申请中引用的全部出版物、专利申请、专利及其它参考文献其全部内容在此引入作为参考。如有抵触，以本说明书包括定义为准。另外，所述材料、方法以及实施例都只是为了更好地说明，而绝无意进行限制。

应该理解的是上述的发明概述和下面的详述部分都是优选的实施方案，而决不构成对本发明或本发明替代实施方案的限制。

附图简述

图1图示的是印迹的照片，显示了用半定量RT-PCR证实的200个基因在肺癌细胞中的过表达。肺癌细胞通过LCM方法获自肺癌患者。

图2图示了反义S-寡核苷酸在肺癌细胞系中的生长抑制作用，所述反义S-寡核苷酸用于抑制NSC 810，NSC 811，NSC 812，NSC 825，NSC 841，NSC 857，NSC 859，NSC 893，NSC 905，NSC 947，NSC 956，NSC 994，NSC 1075，NSC 1107，NSC 1191和NSC 1389。图2图示了MTT实验的结果，显示了NSC 810-AS，NSC 811-AS1，NSC 811-AS2，NSC 811-AS4，NSC812-AS1，NSC 812-AS2，NSC 825-AS1，NSC 825-AS3，NSC 825-AS5，NSC841-AS4，NSC 841-AS5，NSC 857-AS3，NSC 857-AS4，NSC 859-AS2，NSC859-AS3，NSC 859-AS5，NSC 893-AS1，NSC 893-AS2，NSC 905-AS2，NSC905-AS3，NSC 905-AS5，NSC 947-AS1，NSC 947-AS2，NSC 947-AS3，NSC947-AS4，NSC 956-AS1，NSC 956-AS2，NSC 994-AS1，NSC 994-AS3，NSC994-AS4，NSC 994-AS5，NSC 1075-AS5，NSC 1107-AS1，NSC 1107-AS4，NSC 1191-AS2，NSC 1191-AS4，NSC 1191-AS5和NSC 1389-AS对细胞生长的抑制作用。

图3图示了siRNA(NSC 807-si1，NSC 810-si1，NSC 825-si1，NSC825-si2，NSC 841-si1，NSC 841-si2，NSC 903-si1，NSC 903-si2，NSC 956-si1，NSC 956-si2，NSC 994-si1，NSC 1107-si1，NSC 1107-si2，NSC 1107-si3，NSC 1107-si4，NSC 1107-si5，NSC 1191-si2，NSC 1246-si2和NSC 1389-si2)对肺癌细胞系的生长抑制作用。图3A图示了对用表达对照siRNA或靶-siRNA的载体转染的A549细胞进行MTT实验的结果。图3B图示的是对用表达对照-siRNA或靶-siRNA的载体转染的LC319细胞的进行MTT实验的结果。图3C显示的是用siRNA转染的-LC319细胞的时间推移成像(timelapse imaging)分析的显微照片。图3D图示的是流式细胞分析的结果，显示了siRNA转染的细胞的细胞周期图谱。图3E是照片，其显示用两种不同单克隆抗体进行检测的Western印迹的结果，表明LC319细胞中天然蛋白的表达情况以及被siRNA抑制的情况。图3F、G和H显示A549细胞中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性及其被COX17 RNAi抑制的情况。图3F是CCO活性测定的示意图。图3G显示的是Western印迹的结果，其利用鼠抗人线粒体单克隆抗体(MAB1273；CHEMICON，Temecula，CA)证实了由COX17 RNAi转染的A549细胞的分级，该细胞的细胞质级分及线粒体级分。图3H显示在转染后2或5天，抑制内源COX17基因导致CCO活性降低。

图4是照片，通过多-组织northern印迹分析对NSC 807，NSC 810，NSC811，NSC 822，NSC 825，NSC 841，NSC 849，NSC 855，NSC 859，NSC 885，NSC 895，NSC 903，NSC 904，NSC 905，NSC 915，NSC 948，NSC 956，NSC 994，NSC 1000，NSC 1066，NSC 1075，NSC 1107，NSC 1113，NSC 1131，NSC 1141，NSC 1164，NSC 1183，NSC 1201，NSC 1240，NSC 1246，NSC1254，NSC 1265，NSC 1277，NSC 1295，NSC 1306，NSC 1343，NSC 1362，NSC 1389，NSC 1399，NSC 1406，NSC 1413，和NSC 1420在不同人组织中的表达进行的分析。

图5A是照片，显示通过免疫细胞化学分析观察到，NSC 849，NSC 855，NSC 895，NSC 915，NSC 948，NSC 1000，NSC 1103，NSC 1164，NSC 1201，NSC 1288，NSC 1295，NSC 1389，NSC 1420和NSC 1441在COS-7细胞的亚细胞定位，其中所述COS-7细胞转染有c-myc-His标记的NSC-基因表达载体，该实验使用抗-His单克隆抗体以及若丹明偶联的第二抗-鼠IgG抗体用于显色。细胞核用DAPI复染。图5B显示照片，其显示对培养基中分泌的c-myc标记的NSC 895，NSC 1164和NSC 1295进行Western印迹分析的结果。

图6显示的是NSC-基因对用加c-myc-His标记的表达载体稳定转染的COS-7细胞生长的影响。图6a显示通过Western印迹检测到的NSC 810，NSC 841和NSC 1389在稳定转染COS-7细胞中的表达。图6b显示的是NSC 810、NSC 841和NSC 1389对COS-7细胞生长的影响。将表达高水平NSC 810(COS7-TTK-1和2)、NSC 841(NIH3T3-URLC2-3和5)和NSC1389(COS-7-NMU-2，3和5)的2或3种独立转化子以及对照(模拟)按一式三份进行培养。通过MTT实验测定细胞存活力。

图7显示了通过自分泌(autocrine)系统测定的NMU对细胞生长的影响。图7A显示的是NMU的自分泌实验结果。每48小时，向单独的COS-7细胞添加NMU的25氨基酸多肽的活性形式(NMU-25)以及BSA(对照)蛋白。添加后7天，用MTT实验计数细胞数目。图7B显示的是抗-NMU抗体对经NMU-25处理过的COS-7细胞的生长抑制作用。图7C显示的是抗-NMU抗体对内源性表达NMU的COS-7细胞的生长抑制作用。

图8显示Western印迹分析的结果，其证实了TTK蛋白在NSCLC细胞系A549、LC319和NCI-H522中的过表达。

图9显示用抗-NSC 947抗体、抗-NSC 1164抗体、抗-NSC 1295抗体和抗-NSC 1389抗体，对包括腺癌、鳞状细胞癌以及正常肺在内的临床样品中的NSC 947、NSC 1164、NSC 1295和NSC 1389进行免疫组织化学染色的结果。

发明详述

本申请中使用的“一”、“一种”及“所述”除另有专门说明外都是指“至少一(种)”。

本发明部分地基于下述发现之上：在取自肺癌患者的原发肺癌组织的肺细胞中，多种基因的表达模式发生变化。通过综合性cDNA微阵列系统鉴定出了基因表达水平的差异。

对23040个基因进行了cDNA微阵列分析，以选出在非小细胞肺癌患者中通常过表达或者被抑制的基因。发现1448个基因呈现本发明所述的差异性表达。其中，642个基因被上调，806个基因被下调。

通过反义S-寡核苷酸和/或siRNA技术对上述微阵列分析鉴定出的基因进行进一步筛选，以鉴定出可作为开发治疗药物或免疫疗法的靶标的侯选基因。反义S-寡核苷酸和siRNA是短的合成DNA/RNA序列，能够与靶基因对应的特异性mRNA链杂交(Jansen and Zangemeister-Wittke，LancetOncol 3：672-83(2002)；Brummenlkamp et al.，Science 296：550-3(2002))。通过与mRNA结合，反义寡核苷酸阻止靶基因翻译成为蛋白，从而阻断所述基因起作用(Jansen and Zangemeister-Wittke，Lancet Oncol 3：672-83(2002))。相反，siRNA是一种序列-特异性的双链RNA，将其导入细胞可以导致不可遗传性后生(epigenetic)的基因功能敲除，从而使对所述靶基因中的无效突变进行表型模拟(phenocopy)(Brummenlkamp et al.，Science 296：550-3(2002))。这种利用非小细胞肺癌的整合型基因的表达数据库和上调基因的后生敲除(epigenetic knock-down)的组合方法，为快速鉴定和评估靶分子以进行个性化治疗提供了一种强有力的手段。现已鉴定出了能够调节NSCLC细胞生长、增殖和/或存活的基因。这些基因编码在自分泌、细胞循环/生长和信号转导中发挥作用的蛋白，或者功能未知的产物。

本申请中鉴定的差异性表达的基因可用于诊断，以及开发用于抑制非小细胞肺癌的基因靶向型疗法。

在非小细胞肺癌患者中的表达水平受到调节(即，升高或降低)的基因概括于表1-3，本申请中统称为“非-小细胞肺癌-相关基因(non-small cell lungcancer-associated genes)”、“NSC基因“、“NSC核酸”或“NSC多核苷酸”，这些基因编码的多肽称为“NSC多肽”或“NSC蛋白”。除另有说明外，

“NSC”是指本申请公开的任一序列(例如，NSC 1-1448)。这些基因此前已经描述过，一并给出其数据库登录号。

 

NSC编号	LMMID	Acc	代号	名称
					1	A2125	M31452	C4BPA	补体成分4-结合蛋白，α(complement component

 

				4-binding protein，alpha)
					2	A0386	K02215	SERPINA8	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，进化支(clade)A(α抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员8(serine(orcysteine)proteinase inhibitor，clade A(alphaantiproteinase，antitrypsin)，member 8)
3	B3893	AA573809	ITLN	Intelectin
					4	A0038N	W73825	TCF21	转录因子 21(transcription factor 21)
5	C8088	D87465	KIAA0275	KIAA0275基因产物(KIAA0275 gene product)
					6	D1273	AJ001015	RAMP2	受体(降钙素)活性调节蛋白2(receptor(calcitonin)actiVity modifying protein 2)
7	C7138	X64559	TNA	tetranectin(血纤蛋白溶酶原-结合蛋白)(tetranectin(plasminogen-binding protein))
					8	C7919	X79981	CDH5	钙粘素5，2型，VE-钙粘素(血管上皮)(cadherin 5，type 2，VE-cadherin(Vascular epithelium))
9	A2202	AJ001016	RAMP3	受体(降钙素)活性调节蛋白3(receptor(calcitonin)actiVity modifying protein 3)
					10	A0960	U60115	FHL1	四个半LIM结构域1(four and a half LIM domains 1)
11	A0760	L05568	SLC6A4	溶质载体蛋白家族6(神经递质转运物，五羟色胺)，成员4(solute carrier family 6(neurotransmittertransporter，serotonin)，member 4)
					12	A2415	M15856	LPL	脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase)
13	A8600	A1200539		人(Homo sapienns)cDNA：FLJ22690 fis，克隆HSI11134(Homo sapienns cDNA：FLJ22690 fis，cloneHSI11134)
					14	A4375N	AB008109	RGS5	G蛋白信号调节物5(regulator of G protein signaling5)
15	A0919N	X55635	MRC1	甘露糖受体，C(mannose receptor C)1型
					16	A6696	AA491502	ClQR	补体成分Clq受体(complement component Clqreceptor)

 

				4-binding protein，alpha)
					17	B1090N	AA156022	FLJ20798	不确定蛋白(hypothetical protein)

 

18	C0893	AA122287	GARP	糖蛋白A重复为主(glycoprotein A repetitionspredominant)
					19	C1603	J01317	HBB	血红蛋白(hemoglobin)，β
20	C0724	AA573140		ESTs
					21	C8046	X54380	PZP	妊娠区带蛋白(pregnancy-zone protein)
22	C6234	AI247176	DKFZP586L2024	DKFZP586L2024蛋白
					23	B5155	W84893	AGTRL1	血管紧张素受体-样1(angiotensin receptor-tike 1)
24	A6358	AA533191		ESTs，略微近似于ALU7_人ALU亚家族SQ序列污染警告条目(HUMAN ALU SUBFAMILY SQSEQUENCE CONTAMINATION WARNINGENTRY)[人(H.sapiens)]
					25	B3794N	N94777		ESTs
26	B9790	AA054482	LOC51267	C-型凝集素-样受体(C-t)ype lectin-like receptor)
					27	C8228	L36033	SDF1	基质细胞衍生的因子(stromal cell-deriVed factor)1
28	E0733	AI459767	SPARCL1	SPARC-样1(mast9，hevin)
					29	C2324	AA036631		ESTs
30	A2508	X03350	ADH2	乙醇脱氢酶2(I类)，β多肽(alcohol dehydrogenase 2(class I)，beta polypeptide)
					31	B7122	AA480009		人cDNA FLJ13569 fis，克隆PLACE1008369
32	A7775	AA922655	FGL2	纤维蛋白原-样2
					33	A0702N	AA449301	FLT1	fms-相关的酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)/血管通透因子受体(vascular permeabilit)r factor receptor))
34	A4630	U8928l	RODH	氧化性3α羟基类固醇脱氢酶(oxidatiVe 3 alphahydroxysteroid dehydrogenase)；视黄醇脱氢酶(retinodehydrogenase)；3-羟基类固醇表异构酶(3-hydroxysteroid epimerase)
					35	A1739	J02761	SFTPB	表面活性剂(surfactant)，肺-相关蛋白(pulmonary-a.ssociated protein)B

 

36	A6712	W76197	DLC1	在肝癌中缺失1(Deleted in liver cancer 1)
					37	A4829N	D63412	AQP4	水孔蛋白(aquaporin)4
38	B5205N	AI096938	KIAA0758	KIAA0758蛋白
					39	D4204	AA868130		ESTs，中度近似于C4BP_人C4B结合蛋白α链前体(HUMAN C4B-BINDING PROTEIN ALPHACHAINPRECURSOR)[H.sapiens(人)]

 

36	A6712	W76197	DLC1	在肝癌中缺失1(Deleted in liver cancer 1)
					40	C1604	AA044381	HSD1lB1	羟基类固醇(hydroxylsteroid)(11-β)脱氢酶1
41	A2460	AF000959	CLDN5	封闭蛋白(claudin)5(velocardiofacial综合症中缺失的跨膜蛋白)
					42	A3360	S77410	AGTR1	血管紧张素受体1
43	A1423	L38486	MFAP4	微纤丝(microfillaur)-相关蛋白4
					44	B9634	AI094298		ESTs
45	B8029	A1090219		ESTs
					46	D8515	U21128	LUM	基膜聚糖(lunican)
47	A2195	AF022813	TM4SF7	跨膜4超家族成员7(transmembrane 4 superfamilymember 7)
					48	B8384	AA147582		ESTs
49	B8411	AA122240		人cDNA FLJ13612 fis，克隆PLACE
					50	B9603	AI347579		ESTs
51	A6717	AA487952	SYNEB	突触核表达的基因(synaptic nuclei expressed gene)1b
					52	D0946	AA780308	KSP37	ksp37蛋白
53	C6387	AI022180		ESTs
					54	A2542	J02874	FABP4	脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞
55	A3412	M10321	VWF	von Willebrand因子
					56	A4043	AA777648	PMP22	外周髓磷脂蛋白(peripheral myelin protein)22
57	A1818N	AA600048	CALDl	钙调蛋白结合(caldesmon)1
					58	A2633N	D13628	ANGPT1	血管生成素(angiopoietin)1
59	C4884	AA150200		ESTs，略微近似于tuftelin[小家鼠(M.musculus)]
					60	B7922	A1004344		人cDNA：FLJ21042 fis，克隆CAE11204
61	D3758	AI193122		ESTs

 

62	A3037	D12763	IL1RL1	白细胞介素1受体-样 1
					63	D9082	A1123738		ESTs
64	A2403	S53911	CD34	CD34抗原
					65	C7654	AA142989		ESTs
66	A1610	X58295	GPX3	谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase)3(血浆)
					67	A6545	M98479	TGM2	谷氨酰胺转移酶(transglutamlinase)2(C多肽，蛋白-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶)
68	A8531	AA634913	FBLN5	细胞微丝(fibulin)5
					69	A7230	X03963	COL4A1	皎原，IV型，α1
70	B4240	AI218211	FXYD6	含FXYD结构域的离子转运调节因子(FXYDdomain-containing ion transport regulator)6
					71	B3933	AA487977	ETL	ETL蛋白
72	D8933	AI239735		ESTs
					73	E1622	AI985921	CAVl	陷窝蛋白(caveo1in)1，细胞膜穴样内陷蛋白(caveolaeprorein)，22kD

 

62	A3037	D12763	IL1RL1	白细胞介素1受体-样 1
					74	B9616	AI208877	NYD-SP21	睾丸发育-相关(Testes development-related)NYD-SP21
75	B7170N	AA604083	PCDH18	原钙粘素(protocadherin)18
					76	A6237	L05485	SFTPD	表面活性剂，肺-相关蛋白B D
77	A6665	A1279606	LOC55885	神经元特异性转录因子(neuronal specifictranscription factor)DAT1
					78	B4320	AA029815	C50RF4	染色体5开放阅读框(chonromosome 5 open readingframe)4
79	B4291	T04932		人cDNA：FLJ21545fis，克隆COL06195
					80	B3695	A1090213		人(Homo sapiens)mRNA；cDNA DKFZp586E2023(来自克隆DKFZp586E2023)
81	C9642	AA493650		人cDNA：FLJ23494fis，克隆LNG01885
					82	C0250	U20391	FOLR1	叶酸受体(fo1ate receptor)1(成人)
83	A0701	U05291	FMOD	纤调蛋白(fibromodulin)

 

84	A7247N	AA873533		人mRNA；cDNA DKFZp586N0121(来自克隆DKFZp586N0121)
					85	C1412	AA446539		ESTs
86	A2418	M96789	GJA4	缝管隙连接蛋白(gap junction proten)，α 4，37kD(连接蛋白(connexin)37)
					87	D3727	AA843148		ESTs
88	B5421	AA648414		ESTs
					89	C8253	AA599019	MEOX2	间充质同源框(mesenchyme hemeo box)2(生长停滞-特异性同源框)
90	A0878	L13288	VTPR1	血管活性肠肽受体(vasoactive intestinal peptidereceptor)1
					91	B5175N	AI350168	KIAA0833	KIAA0833蛋白
92	D5870	AA972840		ESTs
					93	B8423	R65585		ESTs
94	B8392	AA971017		人cDNA FLJ12028 fis，克隆HEMBB1001850
					95	A6099	W60630	FLJ21935	不确定蛋白FLJ21935
96	B4694	AA436726	DKFZP564D0764	DKFZP564D0764蛋白
					97	B8366	AI342255		人cDNA FLJ20767 fis，克隆COL06986
98	C8048	X58840	TCF2	转录因子2，肝的；LF-B3；肝细胞核因子变体(variaant hepatic nuclear factor)
					99	C7458	AI272261	MBP	髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein)

 

84	A7247N	AA873533		人mRNA；cDNA DKFZp586N0121(来自克隆DKFZp586N0121)
					100	C1959	AA192426	KIAA0717	ESTs，略微近似于PEBP小鼠磷脂酰乙醇胺-结合蛋白                     (MOUSEPHOSPHATIDYLETHANILAMINE-BINDINGPROTEIN)[小家鼠]
101	A3519	D82348	ATIC	5-氨基咪唑(aminoimidazole)-4-氨甲酰核糖核苷酸甲酰基转移酶(carboxamide  ribonucleotideformy ltransferase)/IMP环水解酶(cyclohydrolase)
					102	A2049	X67292	IGHM	免疫球蛋白重链恒定μ(immunoglobulin heavy

 

				constant  mu)
					103	A0694	M91211	AGER	高级糖基化作用终产物-特异性受体(advancedglycosylation end product-specific receptor)
104	A4491	L15388	GPRK5	G蛋白-偶联的受体激酶(G protein-coupled receptorkinase)5
					105	A7286	A1301935	CFFM4	高亲合力免疫球蛋白ε受体β亚基(high affinityimmunoglobulin epsilon receptor beta subunit)
106	B4137	AA148493		人cDNA：FLJ22300 fis，克隆HRC04759
					107	B5721N	AI075111		人cDNA FLJ14054 fis，克隆HEMBB1000240
108	D5083	AA649967		ESTs
					109	B6555N	AA904865	KIAA1912	ESTs
110	A5690	AA927075	KIAA1029	突触后蛋白(synaptopodin)
					111	A6436	AB014609	KIAA0709	内吞受体(endocytic receptor)(巨噬细胞甘露糖受体家族(macrophage mannose recentor family)
112	B6700	A1215600	KIAA1300	KIAA1300蛋白
					113	B0081N	D59339	KIAA1529	人mRNA；cDNA DKFZp434I2420(来自克隆DKFZp434I2420)
114	C7592	AA936619	DOK2	船坞蛋白(docking protein)2，56kD
					115	C1703	W84753		人cDNA FLJ13510 fis，克隆PLACE1005146
116	D1811	AA594318	LOC51304	DHHC1蛋白
					117	A2740	D85777	CD01	半胱氨酸双加氧酶(cystein dioxygenase)，I型
117118	A1779N	AF025534	LILRB5	白细胞免疫球蛋白-样受体，亚家族B(带有TM和ITIM结构域)，成员5(1eukocyte immunoglobulin-likereceptor，subfamily B(with TM and ITIM domains)，member 5)
					119	C7721	A1333309		ESTs
120	A7094	U33749	TITF1	甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1)
					121	B1352	M18786	AMY1A	淀粉酶(amylase)，α 1A；唾液(salivay)
122	A1871N	AA778308	RNAE1	核糖核酸酶，RNAeA家族，1(胰腺))
					123	A4798N	YI5724	ATP2A3	腺苷三磷酸酶，Ca++转运，遍在(ubiquitous)

 

124	B5442	AA633352		人cDNA：FLJ23067 fis，克隆LNG04993
					125	B7814	AA455087		ESTs
126	A1617	X69490	TTN	titin
					127	A3536	J03040	SPARC	分泌的蛋白(secreted)，酸性的(acidic)，富含半胱氨酸(cysteine-rich)(骨连接蛋白(osteonectin))
128	A1150	M37033	CD53	CD53抗原
					129	B2148	M61900	PTGDS	前列腺素D合成酶基因(prostaglandin D syntheasegene)
130	A8156	A1148659		ESTs
					131	C1520	D79303	COL14A1	胶原，XIV型，α1(粗纤维调节素)(collagen，typeXIV，alpha 1(undulin))
132	C9503	AA621124		ESTs，略微近似于ALU2_人ALU亚家族SQ序列污染警告条目[人]
					133	D3086	AA806358		ESTs
134	B4661	AA425371	PTPRD	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，  D
					135	A0593	X76939	LAMA4	层粘连蛋白(laminin)，α4
136	A0184	M59832	LAMA2	层粘连蛋白，  α2(分区蛋白，先天性肌肉萎缩)(laminin，alpha 2(merosin，congenital musculardystrophy))
					137	B0565	A1090498	PCDH12	原钙粘素(protocadherin)12(protocadherin 12)
138	B7930	N21096		ESTs
					139	B4396	W58589		ESTs
140	C0505	AA926639	FLJ11110	不确定蛋白FLJ11110

 

124	B5442	AA633352		人cDNA：FLJ23067 fis，克隆LNG04993
					141	C0219	AA235013	AKAP2	一种激酶(PRKA)锚定蛋白(A kinase(PRKA)anchorprotein)2
142	A1450	M33906	HLA-DQA1	主要组织相容性复合体，II类，DQ α 1(majorhistocompatibility complex，class II，DQ alpha 1)
					143	B1689	AA664472		人mRNA全长插入cDNA克隆EUROIMAGE1913076(Homo sapiens mRNA full length insertcDNA clone EUROIMAGE 1913076)

 

144	C9556	N30188		ESTs
					145	C7651	AA142875		ESTs

 

144	C9556	N30188		ESTs
					146	D9990	Z25109	ZP3A	透明带糖蛋白(zona pellucida glycoprotein)3a(精子受体)
147	A1365	D10653	TM4SF2	跨膜4超家族成员2
					148	A1147	M14354	F13A1	凝血因子XIII，Al多肽(coagulation factor ⅪII，Alpolypeptide)
149	A9462	AA055019		ESTs
					150	A6567	C05229	PDK4	丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase)，同工酶4
151	A0774N	M27717	CPA3	羧肽酶(carboxypeptidase)A3(肥大细胞(mast cell))
					152	B6631	AA968840		人HSPC285 mRNA，部分cds
153	A9546N	AI076929		ESTs，略微近似于大鼠酶原粒膜蛋白同源物(Homo1og of rat Zymogen granule memebraneprotein)[人]
					154	C5014	AI185804	FN1	纤粘连蛋白(fibronecrin)1
155	D4936	AI084457	NPR3	利尿钠肽受体(natriuretic peptide receptor)C/鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase)C(心房纳尿肽受体(atrionatriuretic peptide receptor)C)
					156	D1758	AA368303	TIMP3	金属硫蛋白3的组织抑制因子(sorsby fundusdystrophy，pseudoinflammatory)
157	B3918	AF055460	STC2	斯钙素(stanniocalcin)2
					158	B9722	AA029906		ESTs
159	B7441	AA994299		人cDNA：FLJ20898 fis，克隆ADKA03584
					160	A4014	D28769	PBX2	前-B细胞白血病转录因子(pre-B-cell leukemiatranschption factor)2
161	B9242	R59292	MS4A8B	跨膜4-结构域，亚家族A，成员8B
					162	A4872	U19568	SSCA1	鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen)
163	A0100	J04513	FGF2	成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)2(碱性)

 

164	B4665N	AA045171		ESTs
					165	B9172	AI221059	DKFZP566K1924	DKFZP566K1924蛋白
166	B9957	H39098	KIAA0843	KIAA0843蛋白
					167	A5176	U37791	MMP19	基质金属硫蛋白(matrix metalloproteinase)19
168	D5160	A1336306		ESTs
					169	A0898	Z22641	CHN1	chimerin(chimaerin)1
170	A5370	R37540		ESTs
					171	A9317	AA429693		ESTs

 

164	B4665N	AA045171		ESTs
					172	B6831	X72012	ENG	endoglin(Osler-Rendu-Weber综合症1)(endoglin(Osler-Rendu-Weber syndrome1))
173	B3699	AA864739		人cDNA：FLJ21841fis，克隆HEP01831
					174	B7996N	W73609		ESTs
175	D1274	A1147089		ESTs
					176	C4665	AF009314		人克隆tua8 Cri-du-chat 区 mRNA(Homo sapiensclone TUA8 Cri-du-chat region mRNA)
177	A4026	D50312	KCNJ8	钾内向整流通道，亚家族J，成员8(potassiuminwardly-rectifying channel，subfamily J，mermber 8)
					178	A0764	L10320	FBP1	果糖，6-二磷酸酶1(fructose，6-bisphosphatase1)
179	A2188	J02770	IF	I因子(补体)(I factor(complement))
					180	A2510	X04481	C2	补体成分(complement component)2
181	A6248	M15178	HLA-DRB1	主要组织相容性复合体，II类，DR β 1
					182	A1761	K01171	HLA-DRA	主要组织相容性复合体，Ⅱ类，DR α
183	A7689	X00457		SB类II组织相容性抗原α-链的人mRNA(HumarnmRNA for SB IIclass histocompatibility，antigen alpha-chain)
					184	A8152	AA485172	HLA-DNA	主要组织相容性复合体，II类，DNα
185	B7304N	AA777308		人 cDNA FLJ13942 fis，克隆Y79AA1000962，略微近似于MYOSIN HEAVY CHAIN，NON-MUSCLE

 

186	D0766	AA424762		ESTs
					187	C4971	U20971	NNMT	烟酰胺(nitocinamide)N-甲基转移酶
188	B4321	AA256196	RBM8B	RNA结合基序蛋白(binding motifprotein)8b
					189	B3746	AA976403		人胰腺肿瘤-相关蛋白(fksg12)mRNA，完整cds
190	A9373	M34570	COL6A2	胶原蛋白，VI型，α2
					191	A1810N	X72755	MIG	γ干扰素诱导的单核因子(monokine induced bygamma interferon)
192	C0371	AA411749		ESTs
					193	A3733	X04665	THBS1	血小板反应蛋白(thrombospondin)1
194	C1466	H03229	GAB1	GRB2-相关结合蛋白1
					195	A2066	M28443	AMY2A	定粉酶，α2A；胰腺的
196	C6547	AA774546	NXF3	核RNA输出因子3
					197	A0401	X00637	Hp	触珠蛋白(haptoglobin)
198	B9211	AI075316	FLJ14033	类似于低氧的诱导因子(hypoxia inducible factor)3的不确定蛋白FLJ14033，α亚单位

 

186	D0766	AA424762		ESTs
					199	A7978	J04813	CYP3A5	细胞色素p450，亚家族IIIA(niphedipine氧化酶)，多肽5(cytochrome P450，subfamily IIA(niphedipineoxidase)，po1ypeptide 5)
200	B6827N	AA127856	MPDZ	多PDZ结构域蛋白(multiple PDZ domain protein)
					201	C4268	AA885514		ESTs，略微近似于CAYP HUMANCALCYPHOSINE[人]
202	A2487	D10923	HM74	推定的趋化因子受体(putative chemokine receptor)；GTP-结合蛋白
					203	C7059	AA455044		ESTs，略微近似于AF2571821 G-蛋白-偶联的受体48人]
204	A3250	M14144	VIM	波形蛋白(vimentin)
					205	A5556	AA310364	TIMP2	金属硫蛋白2的组织抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloproteinase)
206	A6458	H71292	SLC21A9	溶质载体家族21(有机阴离子转运物(organic aniontransporter))，成员9

 

206207	B3759	A1366242		ESTs
					208	B9826	AA621350	SLIT2	slit蛋白(果蝇)同源物2(slit(Drosophila)homolog2)
209	E0336	AI097529	EPAS1	内皮PAS结构域蛋白1(endothelial PAS domainprotein 1)
					210	A6143	AF035315		人克隆23664和23905的mRNA序列
211	B7171	H75419		十二指肠细胞色素(Duodenal cytochrome)b
					212	C7813	A1201273		ESTs
213	C9730	AA030027		ESTs
					214	D8827	AA484891		ESTs
215	A1572	U76421	ADARB1	腺苷脱氨酶，RNA-特异性，B1(大鼠RED1同源物同源物)(adenosine deaminase，RNA-specific，B1(homolog of rat RED1))
					216	A1516	U24488	TNXA	肌腱蛋白(tenascin)XA
217	B4852N	X02530	SCYB10	小的可诱导型细胞因子亚家族(smatl induciblecytokine subfamily)B(Cys-X-Cys)，成员10
					218	A0791	L13923	FBN1	原纤蛋白1(Marfan综合症)
219	B8265	AA156792	HEYL	毛发(hairy)/与YRPW基序相关的断裂增强子-样(enhancer-of-split related with YRPW motif-like)
					220	A1064	M33492	TP)SB1	类胰蛋白酶(tryptase)β1

 

206207	B3759	A1366242		ESTs
					221	A1708	X85337	MYLK	肌球蛋白(myosin)，轻多肽激酶(1ight polyPeptidekinase)
222	A4453	AF027299	EPB41L2	红细胞膜蛋白带4.1-样2(erythrocyte membraneprotein band 4.1-1ike 2)
					223	B8354	AA279159	WASPIP	与Wiskott-A1drich syndrome protein interactingprotein综合症蛋白相互作用的蛋白(wiskott-A1drich syndrome protein interacting protein)
224	C9565	AA252389	LHFP	脂肪瘤HMGIC融合伴侣(lipoma HMGIC fusionpartner)

 

225	A3560	L06797	CXCR4	趋化因子(C-X-C基序)，受体4(融合素)(chemokine(C-X-C moti)，receptor 4(fusin))
					226	A2135	U29091	SELENBP1	硒结合蛋白1(seleniurn binding protein 1)
227	A0578	X68277	DUSP1	双重特异性磷酸酶1(dual specificity phosphatase 1)
					228	A0884	J15085	HLA-DMB	主要组织相容性复合体，II类，DM p
229	B1475	AA918725	ARRB1	抑制蛋白(arrestin)，β1
					230	B4085	T34883	AQP1	水孔蛋白1(成通道整合蛋白，28kD)
231	C4095	K01505		DC II类组织相容性抗原α-链
					232	B8722	AB007923	KIAA0477	KIAA0477基因产物
233	B9564	H85019	KPNB1	核转运蛋白(Karyopherin)(输入蛋白(importin))β1
					234	A1816N	M31158	PRKAR2B	蛋白激酶，cAMP-依赖的，调节的，II型，β
1235	B8257	AA426140		人cDNA FLJ11022 fis，克隆PLACE100377l
					236	A9393N	W67577	CD74	DD74抗原(主要组织相容性复合体的恒定多肽，II类抗原-相关的)
237	C6900	AA707766		ESTs
					238	B9368	AI342469		ESTs
239	B3966	AI038938		ESTs
					240	B1004	N87886	MMP2	基质金属硫蛋白2(明胶酶(gelatinase)A，72kD明胶酶，72kDⅣ型胶原酶)
24l	A1807N	L76465	HPGD	羟前列腺素脱氢酶15-(NAD)(hydrox)rprostaglandindehydrogenase 15-(NAD))
					242	C3775	AW243357		人克隆24775mRNA序列(Homo sapiens clone 24775mRNA sequence)
243	A1951	L08895	MEF2C	MADS盒转录增强子因子2，多肽C(肌细胞增强因子2C(MADS box transcription enhancer factor 2，polypeptide C(myocyte enhancer factor 2C))

 

225	A3560	L06797	CXCR4	趋化因子(C-X-C基序)，受体4(融合素)(chemokine(C-X-C moti)，receptor 4(fusin))
					244	A7679	U38894	RORl	受体酪氨酸激酶-样孤儿受体1(receptor tyrosinekinase-like orphan receptor 1)
245	B9803	C02532	COL21A1	胶原蛋白，XXI型，α 1(Collagen，type XXI，alpha 1)

 

246	D1219	AA453640		ESTs，略微近似于KCC1_人钙/钙调节蛋白-依赖的蛋白酶I型[人](ESTs，Weakly similar toKCC1_HUMANCALCIUM/CALMODULIN-DEPENDENTPROTEIN KINASE TYPE I[H.sapiens］)
					247	A3061	M83202	LTF	乳转铁蛋白(1actotransferrin)
248	A0875	L13740	NR4A1	核受体亚家族A，成员1(nuclear receptor subfami1)y4，group A，member 1)
					249	A4794	AF064492	LDB2	LIM结构域结合2(LIM domain binding 2)
250	A7232N	AA669034		人cDNA：FLJ23125 fis，克隆LNG08217
					251	C3653	AL133415	DNMT2	DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶2(DNA(cytosine-5-)-methyltransferase 2)
252	C8039	Z22970	CD163	CD163抗原
					253	C8158	K03431	HPR	触珠蛋白-相关蛋白(haptoglobin-related protein)
254	B9924	W52782	L0C58514	HUEL(C4offl)-相互作用蛋白(HUEL(C4orfl)-interacting protein)
					255	A1406	L07555	CD69	CD69抗原(p60，早期T细胞活化抗原)(CD69antigen(p60，early T-cell actiVation antigen))
256	A3488	U39050	DAB2	无功能(果蝇)同源物2(有丝分裂原-响应磷蛋白)(disabled(Drosophila)homolog 2(mitogen-responsive phosphoprotein))
					257	A1011	M75106	CPB2	羧肽酶B2(血浆)(carbox)rpeptidase B2(plasma))
258	A2427	U69546	CUGBP2	CUG三联体重复，RNA-结合蛋白2(CUG tripletrepeat，RNA-binding protein 2)
					259	B0337	R37044	MAPRE2	微管-相关蛋白，RP/EB家族，成员2(microtubule-associated protein，RP/EB family，member 2)
260	A7942	AA578712		ESTs
					261	C0629	H16793	C8ORF4	染色体8开放阅读框4(chromosome 8 open readingframe 4)

 

262	C7057	H22566	DACH	Dachshund同源物(果蝇)(Dachshund homolog(Drosophila))
					263	D5981	AA974905	FSCN3	成束蛋白(海胆)同源物3(肌动蛋白-成束蛋白，睾丸)(fascin(Strongylocentrotus purpuratus)homolog 3(actin-bundling protein，testicular))
264	C5002	AC002076	GNG11	鸟苷酸结合蛋白11(guanine nucleotide bindingprotein11)
					265	A8488	N75156		人cDNA FLJ11570 fis，克隆HEMBA1003309
266	B9013	AA904456		ESTs
					267	B9925	AA993564		人mRNA；cDNA DKFZp564E153(来自克隆DKFZp564E153)
268	C4743	AA699559	NYD-SP115	蛋白激酶NYD-SP15(Protein kinase NYD-SP15)
					269	A3015	J04080	ClS	补体成分1，S亚成分
270	B6414N	AA429149	C11ORF9	染色体11开放阅读框9(chromosome 11openreading frame 9)
					271	E0523	AA478501	AHNAK	AHNAK核蛋白(桥粒联结蛋白)(AHNAKrlucleoprotein(desmoyokin))
272	A1414	L25286	COL15A1	胶原蛋白，XV型α 1
					273	C3724	NP055269	PA26	p53调控的PA26核蛋白(p53 regulated PA26 nuclearprotein)
274	B0267	R78436	GATA2	GATA-结合蛋白2(GATA-binding protein 2)
					275	A3189	M16801	NR3C2	核受体亚家族3，C群，成员2(nuclear receptorsubfamily 3，group C，member 2)
276	B8656	AA398561	FLJ20371	不确定蛋白FLJ20371
					277	C8205	A1276150	TUCAN	含有肿瘤上调CARD的caspase 9的拮抗剂(Tumorup-regulated CARD-containing antagonist of caspasenine)
278	A9285	A1027810	KIAA1102	KIAA1102蛋白
					279	C8636	AA478752	DKK3	Dickkopf同源物3(爪蟾(Xenopus laevis))
280	A3178	M29696	IL7R	白细胞介素7受体

 

281	C4735	AA258282	KIAA1474	KIAA1474蛋白
					282	A1137	1120688	ARHGDIB	Rho GDP解离抑制物(GDI)β(Rho GDP dissociationinhibitor(GDI)beta)
283	A4414	X97187	ABCA3	ATP-结合框，亚家族A(ABC1)，成员3(ATP-bindingcassette，sub-family A(ABC1)，member 3)

 

281	C4735	AA258282	KIAA1474	KIAA1474蛋白
					284	A2404	M15395	ITGB2	整联蛋白，β2(抗原CD18(p95)，淋巴细胞功能-相关抗原1；巨噬细胞抗原1(mac)β亚单位)(integrin，beta 2(antigen CD18(p95)，lymphocytefunction-associated antigen1；macrophage antigen 1(mac)beta subunit))
285	A8898	AI022075	FLJ13732	与张力蛋白类似的不确定蛋白FLJ13732(hypothetical protein FLJi3732 similar totensin)
					286	B3924	AI079876	HSPB7	热休克27kD蛋白家族，成员7(心血管的)(heatshock 27kD protein family，member 7(cardiovascular))
287	B5776N	J51712		ESTs
					288	B9533	W44970	SCA7	脊髓小脑共济失调7(伴有视网膜变性的橄榄核桥脑小脑萎缩)(spinocerebellar ataxia 7(oliVopontocerebellar atrophy with retinadegeneration))
289	B0830N	AA452493	ID4	DNA结合蛋白4的抑制因子，显性阴性的螺旋-环-螺旋蛋白(inhibitor of DNA binding 4，dominantnegatiVe helix-loop-helix protein)
					290	A9067N	AI268375	DDB1	损害-特异性DNA结合蛋白1(127kD)(damatge-specific DNA binding protein 1(127kD))
291	C6721	AA761358	753P9	染色体X开放阅读框9(Chromosome X open readingframe9)
					292	B4440	AA418784	LOC64116	由BCG-CWS上调(up-regulated by BCG-CWS)
293	A2644	X04299	ADH3	乙醇脱氢酶3(I类)，γ多肽
					294	A2972	X72475	IGKC	免疫球蛋白κ恒定(immunoglobulin kappa constant)

 

295	A1023	X05610	COL4A2	胶原蛋白，Ⅳ型，α2
					296	C6386	W05570	DKFZP586B0621	DKFZP586B0621蛋白
297	D8491	X97324	ADFP	脂肪组织分化-相关蛋白(adiposedifferentiation-related protein)
					298	A1275	AF020543	PPT2	棕榈酰-蛋白硫酯酶2(palmitoyl-protein thioesterase2)
299	A6750	U09608	NKG7	天然杀伤细胞组7序列(natural killer cell，oup7sequence)
					300	A3822	AB00l928	CTSL2	组织蛋白酶12(cathepsin L2)

 

295	A1023	X05610	COL4A2	胶原蛋白，Ⅳ型，α2
					301	C8282	R84710	ASAHL	N-酰基鞘氨醇氨基水解酶(酸性神经酰胺酶)-样(N-acylsphingosine amidohydrolase(acidceramidase)-like)
302	B9777	AA903451	SRCL	胶凝素亚家族成员12(Collectin sub-family member12)
					303	A0090	D50683	TGFBR2	转化生长因子，β受体II(70-80kD)(transfotmninggrowthfactor，beta receptorII(70-80kD))
304	B920l	A108349l	WIF	Wnt抑制因子(Wnt inhibitoryfactor)
					305	B1531	AA775224	NPR1	利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶A(心房纳尿肽受体A))(natriuretic peptide receptor A/guanylate cyclase A(atrionatriuretic peptide receptor A))
306	A7760N	M62324	MRF	调节子的识别因子I(modulator recognitionfactor I)
					307	B9970	H00903	KIAA064C	人mRNA；cDNA DKFZp586E0724(来自克隆DKFZp586E0724)(HomosapiensmRNA；cDNADKFZp586E0724(from clone DKFZp586E0724))
308	A4238	A1089249	HK3	己糖激酶3(白细胞)(hexokinase3(white cell))
					309	C3772	AW237266	ASAH	N-酰基鞘氨醇氨基水解酶(酸性神经酰胺酶)(N-acylsphingosine amiidohydrolase(acid ceramidase))
310	A4709	U62015	CYR61	富含半胱氨酸，血管生成诱导物，6l(cysteine-rich，angiogenic inducer，61)

 

311	B4288	AI078144	HNOEL-iso	HNOEL-iso蛋白(HNOEL-iso protein)
					312	A6266	AA830322	LM02	LIM domain only 2(rhombotin-样1)(LIM domainonly 2(rhombotin-1ike 1))
313	A7233	AA742701	LCP1	淋巴细胞胞质蛋白  1(L-plastin)(1ymphocytecytosolic protein 1(L-plastin))
					314	B8141	AA431105		人cDNA：  FLJ21310 fis，克隆  COL02160(Homosapiens cDNA：FLJ21310 fis，clone COL02160)
315	A3200N	AA419374	COL5A1	胶原蛋白，V型，α1(collagen，type V，alpha 1)
					316	C0922	AA136856		ESTs
317	C0787	AA448082		ESTs
					318	A4660	M20681	SLC2A3	溶质载体家族2(易化的葡萄糖转运蛋白)，成员3(solute  CalTier famiy  2  (facilitated  glucosetranlsponer)，member 3)
319	A5487	AA256347	KIAA1075	KIAA1075蛋白
					320	A0597	X79683	LAMB2	层粘连蛋白，β2(层粘连蛋白S)
321	A3790	X76104	DAPK1	死亡-相关蛋白激酶l(death-associated protein kinase1)

 

311	B4288	AI078144	HNOEL-iso	HNOEL-iso蛋白(HNOEL-iso protein)
					322	A1496	U03688	CYP1B1	细胞色素p450，亚家族I(二噁英可诱导的)，多肽1(青光眼3，新生儿)(cytochrome P450，subfamily(dioxin-inducible)，polypeptide 1(glaucoma 3，prima巧infantile))
323	C9716	C17007		ESTs，高度近似于C1QC_补体C1Q子复合体，C链前体  [人]  (ESTs，  Highly  similar  toC1QC_HUMAN    COMPLEMENT    C1QSUBCOMPONENT，    C  CHAIN  PRECURSO[H.sapiens])
					324	D8527	J03037	CA2	碳酸酐酶II(carbollic anhydrase II)
325	B2696	AA847136	CSF2RB	集落刺激因子2受体，β，低-亲合力(粒性白细胞-巨噬细胞)(Colony stimulating factor 2 receptor，beta，low-affinity(granulocyte-macrophage))

 

326	D8609	AI052435		ESTs，略微近似于二乙基溴乙酰胺-停止蛋白[小]家鼠](ESTs，Weakly similar to  neuronal-Stopprotein[M.musculus])
					327	E0896	AI141649	NID	巢蛋白(enactin)(nidogen(enactin))

 

326	D8609	AI052435		ESTs，略微近似于二乙基溴乙酰胺-停止蛋白[小]家鼠](ESTs，Weakly similar to  neuronal-Stopprotein[M.musculus])
					328	D7108	AI005420		ESTs
329	A0055N	AF058925	JAK2	Ianus激酶2(一种蛋白酪氨酸激酶)(Janus kiBase 2(a protein tyrosine kinase))
					330	A3613	U20157	PLA2G7	磷脂酶A2，VII群(血小板活化因子乙酰水解酶，血浆)(phospholipase A2，goup VII(platelet-activatingfactor acetylhydrolase，plasrna))
331	A1879	AF016004	GPM6B	糖蛋白M6B
					332	A0711	AF068836	PSCDBP	普列克底物蛋白同源物，Sec7及卷曲/螺旋型结构域，结合蛋白(pleckstrin homology，Sec7 andcoiled/coil domains，binding protein)
333	B9198	AA609519	MSRA	甲硫氨酸亚砜还原酶A(methionine sulfoxidereductase A)
					334	A9346N	AA317645	PP2135	PP2135蛋白
335	B7497	AA687507		ESTs
					336	B5284	AA452079		朱自染色体X上的克隆RP11-524D16的人DNA序列含有ESTs、sTss和GSss；  含有一种含sushi一空复单元蛋白的SRPX基因的3’端部分和一种对应于两个蛋白同种型的新基因，这两个蛋白同种型类似于小鼠田anuphilin a和b(Human DNA sequencefrom clOne RP11-524D 16 on chromosome X.COntainsESTs，STSs and GSSs．Contains the 3’part Of theSRPX gene for a sushi-repeat containing protein and a[novel gene for two protein isoforms similar to mousegrantlphilin a und b)
337	A2471	J03578	ANXA6	膜联蛋白A6(annexin A6)
					338	C4068	AF005668	PFC	备解素P因子，补体  (properdin P factor，complement)

 

339	A0968	M74718	TCF4	转录因子4
					340	B8090	AA152211	KIAAl 538	KIAA 1538蛋白
341	A2257N	AA625532	jDR2	discoidin结构域受体家族，成员2(discoidin domainreceptor faroily，member 2)
					342	A1780N	AA449181	ENPP2	外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(自趋化素)(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2(autotaxin))
343	A1859N	AA418167	GATA3	GATA-结合蛋白3(GATA-binding protein 3)
					344	C3778	BF060779	MSTP032	MSTP032蛋白

 

339	A0968	M74718	TCF4	转录因子4
					345	A0654	M15800	MAL	mal，T细胞分化蛋白(mai，T-cell differentiationprotein)
346	B4400	A1299106	KIAA1500	KIAA1500蛋白
					347	B5172N	A1288487	CLIC2	氯化物胞内通道2(chloride intracellular channel 2)
348	A0745	L19871	ATF3	活化转录因子3(activating transcription factor 3)
					349	A7672	U20982	IGFBP4	胰岛素-样生长因子一结合蛋白4(insulin-like growthfactor-binding protein 4)
350	B1056N	AA757029	DF	补体的D成分(脂肪酶)(D component of complement(adipsin))
					351	A1397N	M60484	PPP2CB	蛋白磷酸酶2(此前为2A)，催化亚单位，β同种型(protein  phosphatage  2  (fbrmerly  2A)，  catalyticsubunit，beta isoform)
352	C8146	X53331	MGP	基质Gla蛋白(matrix Gla protein)
					353	A0582	X69819	ICAM3	细胞间粘附分子3(intercellular adhesion molecule3)
354	A2074	K01396	SERPINA1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，进化枝A(α抗蛋白酶，α 抗胰蛋白酶)，成员1
					355	A1092	M57230	IL6ST	白细胞介素6信号转导蛋白(gp130，制瘤素M受体](interleukin 6 signal transducer(gp 130，oncostatin Mrcceptor))
356	A4819	D17408	CNNl	calponin 1，碱性，平滑肌(calponin 1，basic，smooth

 

				muscle)
					357	A6251	M25460	IFNB1	干扰素，  β1，成纤维细胞(interferon，beta 1，fibroblastl
358	C4126	U55766	HRB2	HIV rev结合蛋白2(HIV rev binding protein 2)
					359	B8113	AA263000	RNAE6	核糖核酸酶，RNAe家族A，k6(ribonuclease，RNAeA family，k6)
360	B0297	AA775440	KIAA0909	KIAA0909蛋白
					361	B7624	AA434557	LNK	淋巴细胞衔接子蛋白(1ymphocyte adaptor protein)
362	B9647	AA688025		ESTs
					363	B4246	AA479071		人克隆24877 mRNA序列(Homo sapiens clone 24877mRNA sequence)
364	B5399	N36581	D2S448	黑色素瘤相关基因(Melanoma associated gene)
					365	B7723	A1140597	LIFR	白血病抑制因子受体(leukemia inhibitory factorreceptor)
366	A6595N	AA775497	KL4A1095	人tuRNA；cDNA DKFZp564J0923(来自克隆DKFZp564J0923)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp564J0923(from clone DKFZp564J0923))

 

				muscle)
					367	B7465	A1197941		人mRNA；cDNA DKFZp761K2024(来自克隆DKFZp761K2024)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp761K2024(from clone DKFZp761K2024))
368	C8947	AA805687		ESTs
					369	C8186	AA059489	RGC32	RGC32蛋白
370	C1622	AA807551		ESTs
					371	C1422	AA095034	GK001	GK001蛋白
372	C4105	AA494120	ENPP4	ectonucleotide焦磷酸酶/磷酸二酯酶4(推定的功能)(ctonucleotidepyrophosphatase/phosphodiesterase 4 (putativefunction))
					373	C9836	AA157832	KIAA4844	人cDNA：FLJ22841 fis，克隆KAIA4844(Homosapiens cDNA：FLJ22841 fis，clone KAIA4844)

 

374	D9444	A13671 57		ESTs
					375	D9939	A1079987		ESTs
376	A4385N	X59770	L1R2	白细胞介素l受体，II型(interleukin 1 receptor，typeII)
					377	B7869N	R42449	FLJ10357	不确定蛋白 FLJ10357(hypothetical proteinFLJ10357)
378	B9611	AA427796	KIAA1 754	ESTs
					379	B5396	AA446322	FLJ11240	不确定蛋白  FLJ1240(hypothetical proteinFLJ11240)
380	)0735	AA740582	ARL5	ADP-核糖基化因子-样5(ADP-ribosylationfactor-like 5)
					381	A1032	M87790	IGL@	免疫球蛋白入基因座(immunoglobulin lambda locus)
382	A2530	J02611	APOD	脱脂蛋白D(apolipoprotein D)
					383	A4655N	L77864	APBBl	定粉样蛋白β(A4)前体蛋白结合型，家族杆菌，成员 1(fe65)(amyloid beta (A4) precursorprotein-binding，family B，member 1(Fe65))
384	C0475	U57961	13CDNA73	推定的基因产物(putative gene prOduct)
					385	A9282	AA889218	OGN	osteoglycin(骨诱导因子，mimecan)(osteoglycin(osteoinductive factor，mimecan))
386	B1451N	A105716l		ESTs

 

374	D9444	A13671 57		ESTs
					387	C7773	A1300074		ESTs，略微近似于S43506不确定蛋白-大鼠[大家鼠](ESTs，Weakly similar to S43506 hypotheticalprotein-rat[R．norvegicus])
388	B3063	T91708	MD	MD，RP105-相关(MD，RP 105-associated)
					389	A3903	AF026692	SFRI)4	分泌的卷曲-相关蛋白4(secreted frzzled-relatedprotein 4)
390	B8377	N50822		ESTs
					391	A5720	A1218225	SPONl	spondin 1，(f-spondin)细胞外基质蛋白(spondin 1，(f-spondin)extracellular matrix protein)

 

392	B7274	AA777360	KIAA1002	ESTs
					393	A0765	M77477	ALDH3	醛脱氢酶3(aldehyde dehydrOgchase 3)
394	A3563	乙10333	RTN1	reticulon 1
					395	B6062	AA773223	SLC16A3	溶质载体家族16(一元羧酸转运物)，成员3(soluteGarrier family 16(monocarboxylic acid transporters)，memeber 3)
396	C8044	AA987624	EOR3	早期生长反应3(early growth response 3)
					397	B8707	AA173755	ROB01	roundabout(轴突引导受体，果蝇)同源物  1(roundabout(axon guidante receptor，Drosophila)homolog 1)
398	C7370	AA961425	EOMES	同源物3(爪蟾)(Eomesodermin homolog(Xenopuslaevis))
					399	D4501	AA521儿7		ESTs
400	A1750	D31716	BTEB1	碱性转录元件结合蛋白1(basic transcription elementbinding protein 1)
					401	A1522	J28369	SEMA3B	sema结构域，免疫球蛋白结构域(免疫球蛋白)，短的基础结构域，分泌型，(semaphorin)3B(semadomain，immunoglobulin  domain(Ig)，short basicdomain，secreted，(semaphorin)3B)
402	A8482	R79064		ESTs，略微近似于推定的III型乙醇脱氢酶[黑腹呆蝇](ESTs，Weakly similar to putative type IIalcohol dehydrogenase[D.melanogaster])
					403	B9053	AA446948	KIAA0941	KIAA0941蛋白(rdAA0941 protein)
404	B4643	A1332375	FSTL3	follistatin-样3(分泌糖蛋白)(follistatin-like 3(secreted glycoprotein))
					405	C0825	D61466		ESTs
406	C3648	W79423		人mRNA；cDNA DKFZp586P1622(来自克隆DKFZp586P 1622)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp586P1622(from clone DKFZp586P1622))
					407	D4020	AA858162		人cDNA FLJ3005 fis，克隆NT2RP3000441，略微

 

				近似于T细胞识别的人鳞状细胞癌抗原(SART-2)的mRNA(Homo sapiens cDNA FLJl 3005 fis，cloneNT2RP3000441，weakly similar to Homo sapienssquamous ceU carcinoma antigen recognized by T cell(SART-2)mRNA)
					408	E1621	AL117515	PLCE2	磷脂酶C，ε2(phospholipase C，epsilon 2)
409	A5442	AI290876	KLF4	Kruppel-样因子4(肠)(Kruppel-like factor 4(gut))
					410	A9482	AI160184	LOC51673	脑特异性蛋白(brain specific protein)
411	A3867	AF013249	LAIR1	白细胞-相关免疫球蛋白-样受体1(1eukocyte-associated Ig-like receptor 1)
					412	A1510	U16306	CSPG2	硫酸软骨素蛋白多糖2(多功能蛋白聚糖)(chondroitin sulfate proteoglycan 2(versican))
413	B9132	AA455877		人cDNA FLJ11177 fis，克隆PLACE1007402(Homosapiens cDNA FLJ 11177 fis，clone PLACE1007402)
					414	A2291	AF003341	ALDH1	醛脱氢酶1，可溶解的(aldehyde dehydrogenase l，soluble)
415	A1010	X83378	CLCN6	氯化物通道6(chloride channel 6)
					416	B8379	D25869	DKFZP434I1735	DKFZP43411735蛋白
417	B6622	AA369905		ESTs
					418	C8388	N92299	FLJ21939	类似于5-氮胞苷诱导基因2的不确定蛋白flj21939(hypothetical protein FLJ21939 similar to5-azacytidine induccd gene 2)
419	C4116	AA242923	DXS9928E	染色体X(独特的)9928表达序列上的DNA片段(DNA segment on chromosome X(unique)9928expressed sequence)
					420	B8203	D81610	FLJ1109	不确定蛋白 FLJ11109(bypothetical proteinFLJ11109)
421	A1431	L43821	HEF1	成丝作用1的增强子(cas-样停靠；crk-结合底物相关)(enhancer of filamentation 1(cas-iike docking；Crk-associated substrate related))

 

422	B5949	AA678263	BIN2	桥联整合蛋白2(bridgingintegrator2)
					423	C7886	A1270402	[NHBA	抑制素，βA(活化素A，活化素ABα多肽)(inhibin，beta A(activin A，activin AB alpha polypeptide))
424	A1405	-01042	TMF1	TATA元件调节因子1(TATA element modulatory，factor 1)
					425	B3940	W45244	C3	补体成分3(complemem componem3)
426	A1387	D86479	AEBP1	AE-结合蛋白1(AE-binding protein1)
					427	A1748	U29089	PRELP	富含脯氨酸精氨酸富含末端亮氨酸重复蛋白(proline arginine-rich end leucine-rich repeat protein)

 

422	B5949	AA678263	BIN2	桥联整合蛋白2(bridgingintegrator2)
					428	A3054	U01839	FY	Duffy血型(Duffybloodgroup)
429	A2039N	AA843756	D2	DNA结合蛋白2的抑制因子，显性性状阴性的螺旋-环-螺旋蛋白(inhibitor of DNA binding2，donminantnegarive helix-1oop-helix protei)
					430	B6319	AA328385	ICSBP1	干扰素共有序列结合蛋白1(consensus sequencebinding protein1)
431	B4364	A1305201	VRL	辣椒素受体-样蛋白1(vani1loid receptor-like protein1)
					432	B4638	A1122867		人cDNA FLJ12666fis，克隆NT2RM4002256(Homosapiens cDNA FLJ12666fis，clone NT2RM4002256)
433	D9799	A1074177	C1QA	补体成分1，q亚成分，α多肽(complement component1，q subcomponent，alpha polypeptide)
					434	A2523	D21238	GLRX	谷氧还蛋(巯基转移酶)(glutaredoxin(thioltransferase))
435	A5449	U90654	LM07	LIM domain only7(LIM domain only 7)
					436	A3409	L77564	STK22B	丝氨酸/苏氨酸激酶22b(精子形成相关)(serine/threonine kinase 22B(spemiogenesisassociated))
437	A0174	M37435	CSF1	集落刺激因子1(巨噬细胞)(colony stimulating factor1(macrophage))
					438	B2439	U04735	STCH	应激70蛋白伴侣，微粒体-相关，60kD(stress 7

 

				protein chaperone，microsome-associated，60kD)
					439	B5470	AA876372		ESTs，略微近似于ALU1人ALU亚家族J序列污染警告条目[人](ESTs，Weakly similar toALU1_HUMAN ALU SUBFAMILY J SEQUENCECONTAMINATION WARNING ENTRY[H.sapiens])
440	B4864	X16665	HOXB2	司源框B2(homeo box B2)
					441	B5800	AA233243	BM046	非典型的骨髓蛋白BM046(unohauracterized bonemarrow protein BM046)
442	C4170	AB007884	ARHGEF9	Cdc42鸟嘌呤交换因子(GEF)9(Cdc42 guanineexchange factor(GEF)9)

 

				protein chaperone，microsome-associated，60kD)
					443	A5504N	AF052178		人cDNA：FLJ21897 fis，克隆HEP03447，高度近似于af052178人克隆24523的mRNA序列(Homosapiens cDNA：FLJ21897fis，clone HEP03447，highlysimilar to AF052178 Homo sapiens clone 24523mRNA sequence)
444	B4574	AI042204	FLJ12895	不确定蛋白FLJ12895(h)ypothetical proteinFLJ12895)
					445	B6998	AA401227	SEC31B-1	分泌型的通道成分Sec31B-1(Secretory pathwaycomponent Sec31B-1)
446	B9299	N53090		人mRNA；cDNA DKFZp43410835(来自克隆DKFZp43410835)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFzp43410835(from clone DKFZp43410835))
					447	A3538	J03464	COL1A2	胶原蛋白，I型，α2(collagen，type I，alpha2)
448	A8508N	AA977227	NET-6	tetraspan NET-6蛋白(tetraspan NET-6protein)
					449	A1887N	W76477	JUN	v-jun鸟类肉瘤病毒17致癌基因同源物(v-jun aviansarcoma virus17oncogene homo1og)
450	B5459	AA666119		ESTs，高度近似于GBP1_人干扰素诱导的鸟苷酸-结合型蛋白1人](ESTs，Highly similar toGBPl_HUMAN INTERFERON-INDUCEDGUANYLATE-BINDING PROTEIN 1[H.sapiens])

 

451	B4646	A1245038	GLS	谷氨酰胺酶(glutamirase)
					452	C3799	BE873804		人mRNA；cDNA DKFZp564F053(来自克隆DKFZp564F053)(HomosapiensmRNA；cDNADKFZp564F053(from clone DKFZp564F053))
453	C8119	D87258	PRSS11	蛋白酶，丝氨酸，11(IGF结合)(protease，serine，11(IGF binding))
					454	D8494	D16294	ACAA2	乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-噁酰基-辅酶A硫解酶)(acety1-Coenz)yme A acyltransferase 2(miτochondrial 3-oxoacyl-Coenzyme A thiolase))
455	E1456	AB040951	FLJ20004	不确定蛋白 FLJ20004(hypothetical proteinFLJ20004)
					456	B2119	M33552	LSP1	淋巴细胞-特异性蛋白1(lymphocyte-specific protein1)
457	B0979	A1361053		ESTs

 

451	B4646	A1245038	GLS	谷氨酰胺酶(glutamirase)
					458	A4702	U53445	DOC1	卵巢癌1中表达下调(downregulated in ovarian cancer1)
459	D0737	AA885279		ESTs
					460	A0753	L10918	CCR1	趋化因子(C-C键基序)受体l(chemokine(C-Cmotif)receptor 1)
461	A3977	AF069736	PAF65B	PCAF相关因子65β(PCAF associated factor65beta)
					462	A2839	M36284	GYPC	血型糖蛋白C(Gerbich血型)(glycophorin C(Gerbichblood group))
463	A2019N	AA442410	EMP1	上皮膜蛋白1(epithelia1mermbrane protein 1)
					464	A3203	M64925	MPP1	膜蛋白，棕榈酰化1(55kD)(membrane protein，palmitoylated 1(55kD))
465	A0539	U23946	RBM5	RNA结合基序蛋白8b5(RNA binding motif protein5)
					466	A5899	D61837	KIAA1109	KIAA1109蛋白(KIAA1109protein)
467	A3119	J04621	SDC2	多配体蛋白聚糖2(硫酸乙酰肝素蛋白聚糖1，细胞

 

				表面-结合，纤维蛋白聚糖)(syndecan2(heparansulfate proteoglycan 1，cell sturface-associated，fibroglycan))
					468	A3745	X16155	NR2F1	核受体亚家族2，C群，成员1(nuclear receptorsubfarnily 2，group F，member1)
469	A7016	U82108	SLC9A3R2	溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，同种型3调节因子2(solute carrier family 9(sodium/hydrogenexchanger)，isoform 3 regulatory factor 2)
					470	B2609	N42862	KIAA1434	不确定蛋白 FLJ11085(hypothetical proteinFLJ11085)
471	B1966	AA933908	ROCK1	Rho-相关的，含卷曲-螺旋的蛋白激酶1(Rho-associated，coiled-coil containing protein kinase1)
					472	A2214N	L37080	FMO5	含有核黄素的单加氧酶5(flaVin containingmonooxygenase5)
473	D4128	W37848	ARTS	1型肿瘤坏死因子受体脱落型氨肽酶调节因子(type1 tumor necrsis factor receptor sheddingaminopeptidase regulator)
					474	A7678	U32331	RIG	在神经胶质瘤中受到调控(regulated in glioma)

 

				表面-结合，纤维蛋白聚糖)(syndecan2(heparansulfate proteoglycan 1，cell sturface-associated，fibroglycan))
					475	B5489	AI278652	AP1S2	衔接子-相关蛋白集合体l，σ 2亚单位(adaptor-related protein complex l，sigma 2 subunit)
476	A0563	X58288	PTPRM	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，M(protein tyrosinephosphatase，receptor type，M)
					477	A4641	J02854	MYRL2	肌球蛋白调节的轻链2，平滑肌同种型(myosinregulatoty light chain2，smooth muscle isoform)
478	B6764	AA313118	DUSP10	双重特异性磷酸酶10(dual specmcity phosphatase10)
					479	A6780	M63262	ALOX5AP	花生四烯酸盐5-脂肪氧合酶-活化蛋白(arachidonate5-lipoxygenase-activating protein)
480	A3161N	M92843	ZFP36	与小鼠Zfp-36同源的锌指蛋白(zinc finger proteinhomologous to Zfp-36in mouse)

 

481	B5367	AA151153	DPT	dermatopontin
					482	A6156	AA587167	ARHtE	ras同源物基因家族，成员E(ras homo1og genefamily，member E)
483	A0127	L24158	TGA9	整联蛋白，α9(integrin，alpha9)
					484	B1524	A1126293		ESTs
485	A6781	M69199	G0S2	推定的淋巴细胞G0/G1开关基因(putativeymphocyte G0/G1 switch gene)
					486	B8775	AA588212	FLJ10128	带有卷曲螺旋结构域和锚蛋白重复单元的urea1自身抗原(ureal autoantigen with coiled coil domainsand ankyrin repeats)
487	A0300	U43142	VEGFC	血管内皮生长因子C(vascular endothelia1 growthfactor C)
					488	A6530	A1089584	ADAMTSl	去整联蛋白-样且带有血小板反应蛋白型1基序的金属蛋白酶(reprolysin型)(a disintegrin-like andmetalloprotease(reprolysin type)with thrombospondintype motif，1)
489	A0971	D83407	ZAK14	Down综合症关键区域基因1-样1(Down syndromecritical region gene 1-like 1)
					490	D4142	N93781	TAX1BP1	Taxl(人T细胞白血病毒I型)结合蛋白1(Taxl(human T-cell leukemia virus type I)binding protein 1)

 

481	B5367	AA151153	DPT	dermatopontin
					491	A1485N	S69790	WASF3	WAS蛋白家族，成员3(WAS protein family，member 3)
492	B8036	R20340		ESTs
					493	C9718	W9405l		ESTs
494	E0872	AK025627		人cDNA：FLJ21974fis，克隆HEP05861(Homosapiens cDNA：FLJ21974 fis，clone HEP05861)
					495	B0243	R76379	LOC51316	不确定蛋白(hypot1hetical protein)
496	A1981	U58514	CH13L2	壳多糖酶3-样2(chitinase3-1ike2)
					497	A2158	Z11793	SEPP1	含硒蛋白P，血浆，1(selenoprotein P，plasma，1)
498	A0975	M14333	FYN	与SRC、FGR、YES相关的FYN癌基因(FYN

 

				oncogene related to SRC，FGR，YES)
					499	B4849	W74368		人cDNA：FLJ23324fis，克隆HEP12482，高度近似于HUMMYOHCB人非肌肉肌球蛋白重链-B(MYH10)mRNA(Homo sapiens cDNA：FLJ23324ns，clone HEP12482，highly similar toHUMMYOHCB Human nonmuscle myosin heavychain-B(MYH10)mRNA)
500	A7640	AA147751		人cDNA FLJ14146 fis，克隆MAMMA1002947(Homo sapiens cDNA FLJ14146fis，clone MAMMA1002947)
					50l	C0830	AA012832		ESTs
502	C6974	AA679312	HIBCH	3-羟异丁酰基-辅酶A水解酶(3-hydfoxyisobutyry1-Coenzyme A hydrolase)
					503	E0289	A1224952		ESTs
504	B4750	AA769424	VNN2	vanin2
					505	A3334	M90696	CTSS	组织蛋白酶S(oathepsin S)
506	B1676	AJ001563	IGHG3	免疫球蛋白重链γ3恒定区(G3m标记)(immunoglobulin heavy constant gamma 3(G3mmarker))
					507	C773l	A1142828		人adlican mRNA，完整cds(Homo sapiens adlicanmRNA，complete cds)
508	C4700	AA099820		ESTs
					509	D0533	AA234500	ARHGEF12	Rho鸟嘌呤交换因子(GEF)12(Rho guaninegxcha11gefactor(GEF)12)
510	A4744	AF020202	UNC13	UNC13(C.elegans)-样(UNC13(C.elegans)-like)

 

				oncogene related to SRC，FGR，YES)
					511	A1154	M62401	CYP27A1	细胞色素P450，亚家族XXVIIA(类固醇27-羟化酶，脑腱性黄色瘤)，多肽1(cytochrome P450，subfamilyXXVIIA(steroid 27-hydroxylase，cerebrotendinousxa1nthhomatosis)，polyPeptide1)
512	A2292	X16832	CTSH	组织蛋白酶H(cathepsin H)

 

513	A1825	X76775	HLA-DMA	主要组织相容性复合体，II类，DMα(majorhistocompatibility complex，class II，DM alpha)
					514	A3841	AF000984	DBY	DEAD/H(Asp-Glu-A1a-Asp/His)框多肽，Y染色体(DEAD/H(Asp-G1u-Ala-Asp/His)box polypeptide，Ychromosome)
515	A4645	L13852	UBE1L	泛素-激活酶E1-样(ubiquitin-activating enzymeE1-like)
					516	A9003	W39638	FLJ10856	不确定蛋白FLJ10856(hypotheticalproteinFLJ10856)
517	A7239	AA523541	GILZ	糖皮质激素-诱导的亮氨基酸拉链结构(glucocorticoid-induced leucine zipper)
					518	A3308N	L23823	ITGB7	整联蛋白β7亚单位(integrin beta7subunit)
519	B8437	Z20328	DKFZp434rC0328	不确定蛋白DKFZp434C0328(hypothetical protein)KFZp434C0328)
					520	B4481	AA857089	DKFZP566G1424	不确定蛋白DKFZp566G1424(hypothetical proteinDKFZp566G1424)
52l	B6014N	H09503	KIAA0740	KIAA0740基因产物(KIAA0740gene product)
					522	B6825	A1290349	C5	补体成分5(complement component5)
523	B9233	AA211909		ESTs
					524	B5381N	D42047	KIAA0089	KIAA0089蛋白(KIAA0089protein)
525	B7003N	AF045584	POVl	非小细胞肺癌症过表达基因1(prostate cancerowerexpressed gene1)
					526	C8356	A1265858		人克隆23574mRNA序列(1Huma1n clone23574mRNA sequence)
527	C4596	A1344470		ESTs
					528	C6906	AA346311	RA13	视黄酸诱导3(retinoic acid induced3)
529	C8023	M81141	HLA-DQB1	主要组织相容性复合体，II类，DQβ1(majorhistocompatibility complex，class II，DQ beta1)

 

513	A1825	X76775	HLA-DMA	主要组织相容性复合体，II类，DMα(majorhistocompatibility complex，class II，DM alpha)
					530	D2661	AA894447		人BAC克隆GS1-99H8(Huma1nBACcloneGS1-99H8)

 

531	B7659	AB007924	KIAA0455	KIAA0455基因产物(KIAA0455gerne product)
					532	A6593	A1160213	ANGPTL2	血管生成因子-样2(Angiopoietin-like2)
533	B7526	R40594		人cDNA：FLJ22845ns，克隆KAIA5195(Homosapiens cDNA：FLJ22845ns，clone KAIA5195)
					534	B7796	N52157		人mRNA；cDNA DKFZp76201615(来自克隆DKFZp76201615)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp76201615(from clone DKFZp76201615))
535	A8525	W67837	AHSG	α-2-HS-糖蛋白(alpha-2-HS-glycoprotein)
					536	E0537	AW276358	DPYSL2	二氢嘧啶酶-样2(dihydropyrimidinase-like2)
537	A4254	A1140851	COL6A1	胶原蛋白，VI型，α1(co1lagen，ty，pe VI，alpha1)
					538	A0941	S59049	RGS1	G-蛋白信号1的调节因子(regulator of G-proteinsigna1ling1)
539	A2122	AB003476	AKAP12	一种激酶(PRKA)锚定蛋白(grayin)12(A kinase(PRKA)anchor protein(gravin)12)
					540	A9501	AA279817	GADD45B	生长抑止和DNA-损害-诱导，β(growth a1rrest anCDNA-damage-inducible，beta)
541	B8782	U97067	CTNNAL1	连环蛋白(钙粘着蛋白-相关蛋白)，o-样l(cateninfcadherin-associated protein)，alpha-like1)
					542	B9769	AA156269		人mRNA：cDNA DKFZp434E2321(来自克隆DKFZp434E2321)；部分cds(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp434E232l(fromclo1neDKFZp434E2321)；partial cds)
543	A1567	U70824	BLu	BLu蛋白0BLu protein
					544	A2444	A1F002672	LOH1lCR2A	杂合性损失，1l，染色体区域2，基因A(1oss ofheterozygosityr，11，chromosomalregion2，gene A)
545	B9317	N3542l		ESTs
					546	A5086N	AA402615	SELPLG	选择蛋白P配体(selectin P ligand)
547	C6059	AA699359		ESTs
					548	A0399	M20496	CTSL	组织蛋白酶L(cathepsin L)
549	A0325	X03663	CSF1R	集落刺激因子1受体，此前为McDonough猫的肉瘤

 

				病毒的(v-fms)癌基因同源物(co1ony stimulatingfactor1receptor，formerly McDonoughfeline sarcomaviraJ(v-fmns)oncogene homolog)
					550	A013l	L34155	LAMA3	层粘连蛋白，α3(nicein(150kd)，缰蛋白(165kd)，BM600(150kd)，epilegrin(1aminin，alpha3(nicein(150kD)，kalinin(165kD)，BM600(150KD)，epilegrin))
551	A8879N	AA583491	HCA112	肝细胞癌-相关抗原112(hepatocellularcarcinoma-associated antigen112)
					552	E0691	AL021917	BTN2A3	嗜乳脂蛋白，亚家族2，成员A3(butyrophilin，subfamily2，member A3)
553	A1051	M33195	FCER1G	IgE的Fc片段，高亲合力I，受体；γ多肽(Fcfragmentof IgE，highaffinityI，receptorfor；gammapolypeptide)
					554	A9090	A1306435	DKFZP586A0522	DKFZP586A0522蛋白(DKFZP586A0522protein)
555	A1471N	AL021026		来自染色体1q23-25上的PAC127D3的人DNA序列含有编码含核黄素单加氧酶2及含核黄素单加氧酶3的FMO2和FMO33基因(二甲苯胺单加氧酶(氮-氧化物3，EC1.14.13.8，二甲苯胺氧化酶3，FMO(Homo sapiens DNA sequencefrom PAC127D3on chromosome l q23-25.Contains FMO2and FMO3genes for Flavin-containing Monooxygenase2andFlavin-containing Monooxygenase3(DimethylanilineMonooxygenase(N-Oxide3，EC1.14.13.8Dimet1hylaniline oxidase3，FMO)
					556	B2937	AA416820	H2AFZ	H2A组蛋白家族，成员Z(H2Ahhistone family，member Z)
557	A1125	J04127	CYP19	细胞色素p450，XIX亚家族(芳构化的雄激素)(cytochrome P450，subfamilyⅪX(aromatizationof androgens))

 

558	A6380	T28620	FGB	纤维蛋白原，Bβ多肽(fibrinogen，B beta po1yrpeptide)
					559	A4970	AF062075	LPXN	eupaxin
560	C9579	N42267		人cDNA：FLJ22554fis，克隆HSI01092(Homosapiens cDNA：FLJ22554ns，clone HSI01092)

 

558	A6380	T28620	FGB	纤维蛋白原，Bβ多肽(fibrinogen，B beta po1yrpeptide)
					561	C7036	U59289	CDH13	钙粘着蛋白13，H-钙粘着蛋白(心)(cadherin13，H-cadherin(heart))
562	A9308	AA452780	GENX-3414	genethonin l
					563	A2638	U20158	LCP2	淋巴细胞胞质蛋白2(含有SH2结构域的白细胞76kD蛋白)(ymphocyte cytosolic protein2(SH2domain-containing leukocyte protein of76kD))
564	C9620	A1092721		人cDNA FLJ11896 fis，克隆HEMBA1007319，Homo sapiens cDNA FLJ11896 fis，cloneHEMBA1007319)
					565	A5868	AA418061	SLC1lA3	溶质载体家族11(质子-偶联的二价金属离子转运物)，成员3(so1ute carrier family11(proton-coupleddivalent metal ion transponers)，member3)
566	A5900	A1091372	AXUD1	AXIN1上调的(AXIN1up-regulated)
					567	A1453	M37721	PAM	肽基甘氨酸o-酰胺化单加氧酶(peptidy1glycinealpha-amidating monooxygenase)
568	A9514	Z39135		人cDNA：FLJ22735fis，克隆HUV00180(Homosapiens cDNA：FLJ22735fis，clone HUV00180)
					569	B9504	AA521163		人cDNA：FLJ21333ns，克隆COL02535(Homosapiens cDNA：FLJ21333ns，clone COL02535)
570	B8028	AA701478		人cDNA：FLJ23332fis，克隆HEP12754(Homosapiens cDNA：FLJ23332fis，clone HEP12754)
					571	D0786	AB011115	KIAA0543	KIAA0543蛋白
572	B7289N	AA379112	SBB142	BCM-样膜蛋白前体(BCM-1ike membrane protei1nprecursor)
					573	A4367	AF020043	CSPG6	硫酸软骨素蛋白聚糖6(bamacan)(chondroitin

 

				sulfate proteoglycan 6(bamacan))
					574	A3150	M97370	ADORA2A	腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor)
575	A5253	AA261780		ESTs
					576	B4938	W56507	KJAA0251	KIAA0251蛋白(KIAA0251 protein)
577	A9295	A1266286		ESTs，  略微近似于    IRX2 HUMANROQUOIS-CLASS  HOMEODOMAIN  PROTEINIRX-2  [人]  (ESTs，  Weakly  similar  toRX2_HUMAN    IROQUOIS-CLASSHOMEODOMAIN PROTEIN IRX-2[H.sapiens])
					578	A6532	AA449335		ESTs
579	A4597	U97519	PODXL	足细胞特异性标志蛋白-样(podocalyxin-like)
					580	B4053	K03191	CYP1A1	细胞色素p450，亚家族I(芳香族化合物-可诱导的)，多肽1(cytochrome P450，subfamily I(aromaticcompound-inducible)，polypeptide 1)
581	B5138	A1364974	FCN3	ficolin(胶原蛋白/含有纤维蛋白原结构域)3(Hakata抗原)(ficolin(collage/fibrinogen domain-containing)3(Hakata antigen))
					582	A6427	AA402425		人cDNA：FLJ22343 fis，克隆HRC06043(Homosapiens cDNA：FLJ22343 fis，clone HRC06043)
583	A0970	U44403	SLA	Sre-样-衔接子(Src-like-adapter)
					584	A4680	U40282	ILK	整联蛋白-连接激酶(integrin-linked kinase)
585	A5015	U13219	FOXF1	forkhead box F1(forkhead box F1)
					586	A4769	AF004562	STXBP1	突触融合蛋白结合蛋白1(syntaxin binding protein1)

 

				sulfate proteoglycan 6(bamacan))
					587	A0056	AIr061836	RASSF1	Ras结合(RalGDS/AF-6)结构域家族 1(Rasassociation(RalGDS/AF-6)domain family 1)
588	A7051	AA429070	ISLR	含有富亮氨基酸重复单元的免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfaroily containing leucine-richrepeat)

 

589	A7795	AA508749	UBL3	泛素一样3(ubiquitin-tike 3)
					590	A8561	AA699666		Melanophilin
591	A7764

 

589	A7795	AA508749	UBL3	泛素一样3(ubiquitin-tike 3)
					592	B9056	A1025137	ARHGEF3	Rho乌苷酸交换因子  (GEF)3(Rho guaninenucleotide exchange factor(GEF)3)
593	B4277	AA147512	STX7	突触融合蛋白7(syntaxin 7)
					594	B6265	AA902739		ESTs
595	A0925N	Z69028	PPP2R5B	蛋白磷酸酶2，调节亚基B(B56)，β同种型(proteinphosphatase 2，regulatoty subunit B(B56)，betaisoform)
					596	B3833	A1337078		MacGAP蛋白(macGAP protein)
597	B5623	AA505359	MY01E	肌球蛋白IE(myosin IE)
					598	B7105	AA707941		ESTs
599	B5917N	W23481	FLJ20271	不确定蛋白  FLJ20271(hypothetical  proteinFLJ20271)
					600	B5291	AA481924	TYROBP	TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(TYRO protein]tyrosine kinase binding protein)
601	C0211	AA306716	FLJ11937	不确定蛋白  FLJ11937(hypothetical  proteinFLJ11937)
					602	A4115	AA290738	GSTM4	谷胱甘肽S-转移酶M4(glutathione S-transferaseM4)
603	A9993	AB007903	KIAA0443	KIAA0443基因产物低(KIAA0443 gene product)
					604	D7150	AA909959	NESH	NESH蛋白(NESH protein)
605	B4090	M34175	AP281	衔接子-相关蛋白复合体2，β1亚单位(adaptor-related protein complex 2，beta 1 subunit)
					606	B4352N	T46905		人克隆23649及23755未知的mRNA，部分cds(Homo sapiens clone 23649 and 23755 unknownmRNA，partial cds)
607	A3390	L35240	ENIGMA	enigma(LIM结构域蛋白)(enigma(LIM domainprotein))

 

608	B4076	AA293636	GJA1	间隙连接蛋白α1，43kD(连接蛋白43)(gap junction3rotein，alpha1，43kD(conrnexin43))
					609	B1535	A1161137		人cDNA：FLJ22743fis，克隆HUV00901(Homosapiens cDNA：FLJ22743fis，clone HUV00901)
610	B8678	AA759306	KIAA1249	KIAA1249蛋白(KIAA1249protein)
					611	A1445	M27492	L1R1	白细胞介素1受体，Ⅱ型(interleukin1receptor，type I)
612	A6886	W76482		ESTs

 

608	B4076	AA293636	GJA1	间隙连接蛋白α1，43kD(连接蛋白43)(gap junction3rotein，alpha1，43kD(conrnexin43))
					613	E0242	A1093526		EST，略微近似于Fcγ受体I[人](EST，Weak1yJsimilar toFc garmma receptor IH.sapiens])
614	A1710	X06985	HMOX1	血红素加氧酶(去环化)1(heme oxygenase(decycling)1)
					615	B4278	A1198543		ESTs，高度近似于KIAA1395蛋白人］(ESTs，High1ysimilar to KIAA1395protein[H.sapie1ns])
616	B4497	W88815	二OC57406	脂肪酶蛋白人(1ipase protein)
					617	B7559	N98940		ESTs
618	B5481	A1274152	LOC51762	RAB-8b蛋白(RAB-8b protein)
					619	E0721	Z95331	MLLT2	脊髓的/淋巴的或混合-谱系白血病(三空腔蛋白(果蝇)同源物)；移位至-，2(myeloid/1ymphoid ormixed-lineage1eukemia(trithorax(Drosophila)homolog)；translocated to，2)
620	A7301N	W37605		ESTs
					621	C9246	A1348094	KIAA0882	KIAA0882蛋白(KIAA0882protein)
622	B9394	H59903	DJ1057B2).2	不确定蛋白dJ1057B20.2(hypometical proteindJ1057B20.2)
					623	C6040	H05226		EST
624	E0880	H12644	NFRKB	与K B结合蛋白相关的核因子(nuclear factor relatedto kappa B binding protein)
					625	A2467	AF035752	CAV2	小窝蛋白2(caveo1in2)
626	A6234	M12963	ADH1	乙醇脱氢酶1(I类)o多肽(alcohol dehydrogenase1(class I)，alpha polypeptide)

 

627	A2531	V00493	HBA2	血红蛋白，cα2(hemoglobin，aJpha2)
					628	C4765	N67091		ESTs
629	A5084	M86511	CD14	CD14抗原(CD14antigen)
					630	A4545	M22299	PLS3	网素3(T同种型)(plastin3(T isoforim))
631	A2534	M21119	LYZ	溶茵酶(肾的淀粉样变性)(1ysozyme(renalamiyloidosis))
					632	B4633	AA634261	CLIC4	氯化物胞内通道4(chloride intracellular channe14)
633	B8081	AA528190		ESTs
					634	C0533	AA760720	SPAG6	精子相关抗原6(sper11m associated antigen6)

 

627	A2531	V00493	HBA2	血红蛋白，cα2(hemoglobin，aJpha2)
					635	A0323	X03438	CSF3	集落刺激因子3(粒性白细胞)(colony stimulatingfactor3(granulocyte))
636	A8596	AA632025		ESTs
					637	A9093	N80081		ESTs
638	B4285	AA812063		人cDNA FLJ13698 fis，克隆PLACE2000176(Homosapiens cDNA FLJ13698 fis，clone PLACE2000176)
					639	A2363	U03274	BTD	生物素化酶(biotinidase)
640	A2518	M62402	IGFBP6	胰岛素-样生长因子-结合蛋白(insulin-like growthfactorbinding protein6)
					641	B0327	A1038322		ESTs，中度近似于KIAA1058蛋白人］(ESTs，ModeratelysimilartoKIAA1058protein[H.sapiens］)
642	B4245	AF052101		人克隆23872mRNA序列(Homo sapiens clone23872mRNA sequence)
					643	B9433	AA031379		ESTs
644	B9992	AA191449	KIAA1254	KIAA1254蛋白
					645	C8175	X00129	RBP4	视黄醇-结合蛋白4，间质的(retinol-binding protein4，interstitial)
646	A0890	L11329	DUSP2	双重特异性磷酸酶2(dual specmcityphosphatase2)
					647	B4213	X65460	ATP5A1	AT1P合成酶，H+转运，线粒体F1复合体，o亚单位，同种型1，心肌(ATP synthase，H+transporting，

 

				mitochondrialF1 complex，alpha subunit，isoform 1，cardiac muscle)
					648	B6035N	AA424407	ZFP106	锌指蛋白106(zinc finger protein 106)
649	A6003	AA678103	FKBP5	FK506-结合蛋白5(FK506-binding protein 5)
					650	A7454	AF007162	CRYAB	晶状体蛋白，αB(crystallin，alpha B)
651	B9457	AA340728	NR2F2	核受体亚家族2，C群，成员(nuclear receptorsubfamily 2，group F，member 2)
					652	B6552	AA678830	KIAA1035	KIAA1035蛋白
653	A2087N	X16940	ACTG2	肌动蛋白，γ2，平滑肌，肠的(actin，gamma 2，smooth muscle，enteric)
					654	A5785	AA776284	PSMB7	蛋白酶体(prosome，macropain)亚单位，  β型，7(Proteasome(prosome，macropain)subunit，beta type，7)
655	A1891	L13720	GAS6	生长抑止一特异性6(growth airest-specmc 6)
					656	A1183	U28833	DSCR1	综合症关键区域基因1(Down syndrome criticalregion gene 1)
657	A0905	M64722	CLU	clusterin(补体溶解抑制因子，SP-40，40，硫酸化糖蛋白2，睾丸激素-阻抑的前列腺信息2，脱脂蛋白J)(clusterin(complement lysis inhibitor，S P-40，40，sulfated glycoprotein 2，testosterone-repressed prostatemessage 2，apolipoprotein J))
					658	A2516	M77016	TMOD	原肌球调节蛋白(tropomodulin)
659	A6626	AA197086		ESTs
					660	A9357	AA682274	FLJ20093	不确定蛋白FLJ20093

 

				mitochondrialF1 complex，alpha subunit，isoform 1，cardiac muscle)
					661	B4077	M81635	EPB72	红细胞膜蛋白带7．2(气孔蛋白)(erythrocytemembrane protein band 7．2(stomatin))
662	A9451	AF055066	HLA-A	主要组织相容性复合体，I类，A(majorhistocompatibility complex，class I，A)
					663	A8883	N24759	LOC51170	视网膜短链的脱氢酶/还原酶retSDR2(retinalshort-chain dehydrogenase/reductase retSDR2)

 

664	A8209	AA293061		人cDNA：FLJ21559 fis，克隆 CoL06406(Homosapiens cDNA：FLJ21559 fis，clone CoL06406)
					665	A9564	AI149131	CDKN1C	细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子1C(p57，Kip2)(cyclin-dependent kinase inhibitor 1C(p57，Kip2))
666	A1490N	A1097058		人cDNA：FLJ23538 fis，克隆LNG08010，高度近似于BETA2人MEN1区域克隆ε/β mRNA(Homosapiens cDNA：FLJ23538 fis，clone LNG08010，highlysimilar to BETA2 Human MEN 1 region cloneepsilon/beta tuRNA)
					667	B9739	X94770	EMP2	上皮膜蛋白2(epithelial membrane protein 2)
668	A8504	A1367368	FACL5	长链脂肪酸辅酶A连接酶5(long-chain fatty acidcoenzyme A ligase 5)
					669	B3883	AA21351	RAI2	视黄酸诱导的2(retinoic acid indBced 2)
670	B4335	D59837	IUAA1565	KIAA1565蛋白
					671	A4360N	U83461	SLC31A2	溶质载体家族31(铜转运物)，成员2(solute carrierfamily 31(copper trarisponers)，member 2)
672	B9836	R79561	KIAA1376	KIAA1376蛋白
					673	B5151	AI1 89343		人cDNA FLJ3511 fis，克隆PLACE1005331，高度近似于人7h3蛋白mRNA(Homo sapiens cDNAFLJ13511 fis，clone PLACE1005331，highly similar toHomo sapiens 7h3 protein mRNA)
674	A6320N	AF070616	HPCAL1	hippocalcin-样1
					675	B6752	AA1 56797		人mRNA；cDNA DKFZp434E109(来自克隆DKFZp434E 109)(140mo sapiens mRNA；cDNADKYZp434E109(from clone DKFZp434E109))
676	C8698	AA903358	CGGBP1	CGG三联体重复单元结合蛋白 1(CGG tripletrepeat binding protein 1)
					677	E0789	A1969467		ESTs
678	A7498	AA115280	LOC55901	带有血小板反应蛋白组件的跨膜分子的TMTSP(TMTSP for transmembrane molecule withthrombospondin module)

 

679	E0783	A1146697	MAPK7	有丝分裂原-活化的蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase 7)
					680	A6602	W87690		人cDNA：FLJ23173 hs，克隆LNG10019(Homosapiens cDNA：FLJ23173 fis，clone LNG10019)
681	A7605	R15801	LOC51299	neuritin

 

679	E0783	A1146697	MAPK7	有丝分裂原-活化的蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase 7)
					682	A1437N	W37188	H2AFL	H2A组蛋白家族，成员L(H2A histone family，member L)
683	B9007	A120321 1		ESTs
					684	D9915	A1079175		人mRNA；cDNA DKFZp564F053(来自克隆DKFZp564F053)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp564F053(from clone DKFZp564F053))
685	B2663	AA953615	ACTC	肌动蛋白，α，心肌(actin，alpha，cardiac mustle)
					686	B7193N	A1261663		ESTs
687	A1622N	X75918	NR4A2	核受体亚家族A，成员2(nuclear receptor subfamily 4，group A，member 2)
					688	C6826	L02326		人克隆Hu λ 7λ-样蛋白(IGLL2)基因，部分cds(Homo sapiens clone Hu lambd7 lambd-likeprotein(IGLL2)gene，partial cds)
689	A3739	X14420	COL3A1	胶原蛋白，III型，α1(Ehlers-当洛斯氏综合征IV型，常染色体显性)(collagen，type III，alpha 1(Ehlers-Danlos syndrome type IV，autosomaldominant))
					690	A3297	X01410	TKB@	T细胞受体B基因座(T cell receptorbeta locus)
691	A7293	N48811	KIAA0786	lattophilin
					692	B8295	A1359344	PCAF	P300/CBP-相关因子(P300/CBP-associated factor)
693	A2429	M61715	WARS	色氨酰-tRNA合成酶(tryptophanyl-tRNA synthetase)
					694	A9007	AA037452	KIAA0992	palladin
695	B0176N	W56480	SOS1	son of sevenless(果蝇)同源物1(son of sevenless(Drosophila)homolog 1)
					696	C7506	A1025678		人克隆25228 mRNA序列(Homo sapiens clone 25228

 

				mRNA sequence)
					697	E0498	AK025773		人cDNA：FLJ22120 fis，克隆HEP18874(Homosapiens cDNA：FLJ22120 fis，clone HEP18874)
698	A7291	AA594600	CTL2	CTL2基因
					699	C8442	AA910738	KIAA0579	KIAA0579蛋白
700	A4472	AF042081	SH3BGRL	SH3结构域结合型富含谷氨酸的蛋白样的(SH3domain binding glutalilic acid-rich protein like)
					701	A1669	M95787	TAGLN	trarisgelin
702	A8155	T34177	LOC51255	不确定蛋白(hypothetical protein)
					703	E0176	A1090671		人cDNA FLJ12057 ns，克隆 HEMBB1002068(Homosapiens cDNA FLJ12057 fis，clone HEMBB1002068)
704	A2452	M33146	CSRP1	富含半胱氨酸及甘氨酸的蛋白 1(cysteine andglycine-rich protein 1)
					705	A5016	U13220	FOXF2	叉头盒(fbrkhead box F2)
706	A8843	AA235920		ESTs
					707	B4092	AB011126	KIAA0554	KIAA0554蛋白
708	A8493	AA780301	CTSF	组织蛋白酶F(cathepsin F)
					709	A9051	AB007934	ACF7	肌动蛋白结合蛋白；macrophin(微丝及肌动蛋白微丝交联蛋白)(actin binding protein；macrophin(microfilament and actin filament cross-linkerprotein))
710	B9813	A1221110	FLJ1098	不确定蛋白FLJ10980
					711	B7487	AA036947		人cDNA FL10229 hs，克隆HEMBB1000136

 

				mRNA sequence)
					712	B9712	A1002977		ESTs
713	B5430	AA290920		ESTs
					714	A2632N	D14665	ADAM9	一种去整联蛋白及金属硫蛋白酶结构域9(meltrinY)( a disintegrin and metalloproteinase domain 9(meltrin gamma))
715	A0225N	M93426	PTPRZ1	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体-型，Z多肽1(proteintyrosine phosphatase，receptor-type，Z polypeptide 1)

 

716	A0704N	AA156840	MAP3K8	丝分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase8)
					717	A8969	AA039563	KIAA1415	KIAA1415蛋白

 

716	A0704N	AA156840	MAP3K8	丝分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase8)
					718	B7478	AA443202	KIAA1053	KIAA1053蛋白
719	A3554	K01160		ESTs
					720	B9536	A1333662		ESTs
721	C9685	A1275584		大鼠富含脯氨酸突触的相关蛋白2的很可能的直向同源物(Likely ortholog of rat proline rich synapseassociated protein2)
					722	C0335	X13839	ACTA2	肌动蛋白，α 2平滑肌，主动脉(actin，alpha2，smoothmuscle，aorta)
723	C4163	AA912674	VE-JAM	血管的内皮连接-相关分子(vascular endothelialiunction-associated mo1ecule)
					724	D7516	A1074524		ESTs
725	E1492	R27799	BMP6	骨形态发生蛋白6(bone morphogenetic protein 6)
					726	A7782	N44246	PRKCH	蛋白激酶C，eta(protein kinase C，eta)
727	A5154	M55543	GBP2	guanylate结合蛋白2，干扰素-可诱导的(guanylatebinding protein2，interfferon-inducible)
					728	C6278	AA641454	SART-2	由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原(squamous ce1lcarcinoma antigen recognized by T cell)
729	A1693	X94991	ZYX	zyxin
					730	A0808	M58285	HEM1	生血蛋白1(hematopoietic protein1)
731	A1704N	D21254	CDH11	钙粘着蛋白11，型2，OB-钙粘着蛋白(成骨细胞)(cadherin11，type2，OB-cadherin(osteoblast))
					732	B4614	A1093734	TAZ	带有PDz-结合基序的翻译共-活化因子(TAZ)(Transcriptional co-activator with PDZ-binding motif(TAZ))
733	B5081N	AA419490		人mRNA全长插入互补DNA克隆EUROIMAGE248114(Homo sapiens mRNA full1ength insen cDNA clone EUROIMAGE24811)

 

734	A0568	X60957	TIE	带有免疫球蛋白及表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin andepidermal growth factor homology domains)
					735	A8796	AA479330	SLC7A7	溶质载体家族7(阳离子的氨基酸转运物，y+系统)，成员7(solute carrier family 7(cationic amino acidtransporter，y+system)，member 7)
736	B9265	A1346969	RIM14	含有三分基序的14(Tripartite motif-containing 14)
					737	A9013N	D62275	ITM2B	整体蛋白2B(integral membrane protein 2B)

 

734	A0568	X60957	TIE	带有免疫球蛋白及表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin andepidermal growth factor homology domains)
					738	B5202N	T78873		人cDNA：FLJ22290 fis，克隆HRC04405(Homosapiens cDNA：FLJ22290 fis，clone HRC04405)
739	C8299	AA600814	PTPN9	蛋白酪氨酸磷酸酶，非-受体型，9(protein tyrosinephosphatase，non-receptor type 9)
					740	A2926	X96719	CLECSF2	C-型(钙依赖的，碳水化合物-识别结构域)凝集素，超家族成员2(活化-诱导的)(C-type(calciumdependent，carbohydrate-recognition domain) lectin，superfamily member 2(activation-induced))
741	A4681	U02020	PBEF	前-B细胞集落-增强因子(pre-B-cellcolony-enhancing factor)
					742	A1217	X14454	RF1	干扰素调节因子1(interferon regulatory factor 1)
743	C4981	X05908	ANXA1	膜联蛋白A1(annexin A1)
					744	B0293	AA037349	LAMR1	层粘连蛋白受体1(67kD，核糖体蛋白SA)(lamininreceptor 1(67kD，ribosomal protein SA))
745	A8128	M78933	MY047	MY047蛋白
					746	C8090	AF052685	PCDHGC3	prcto钙粘素γ亚家族C，3(protocadherin gammasubfamily C，3)
747	C4610	N66498		EST
					748	B722lN	AA706790		ESTs
749	A6623	R64431	RYBP	RING1及YY1结合蛋白(RING1 and YY1 bindingprotein)
					750	A8823	N26005	PPP1R5	蛋白磷酸酶1，调节的(抑制因子)亚单位5(protein

 

				phosphatase 1，regulatory(inhibitor)subu1it 5)
					751	B3694	AA745720		ESTs
752	A5459	AA393478	NFAT5	活化的T细胞5的核因子，张力-应答性(Nuclearfactor of activated T-ce1ls 5，tonicity-respon1sive)
					753	A6360	W69716		人mRNA；cDNA DKFZp761P06121(来自克隆DKFZp761P06121)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp76lP06121(from clone DKFZp76lP06121))
754	A0944	Z24725	MIG2	有丝分裂原可诱导的2(mitogen inducible 2)
					755	A5484	AA634825	PINK1	PTEN诱导的推定的激酶1(PTEN induced putativekinase 1)

 

				phosphatase 1，regulatory(inhibitor)subu1it 5)
					756	A2503	S60099	APLP2	淀粉样β(A4)前体-样蛋白2(amyloid beta(A4)precursor-like protein 2)
757	A0205	M69066	MSN	膜突蛋白(moesin)
					758	A5850	AA282650	SAC1	肌动蛋白1的抑制基因(Suppressor of actin 1)
759	A5423	AA773731		人cDNA：FLJ21028 fis，克隆 CAE07155(Homosapiens cDNA：FLJ21028ns，clone CAE07155)
					760	A2887	M22865	CYB5	细胞色素b-5(cytochrome b-5)
76l	A6629	A1366509	HSMNP1	非典型的下丘脑蛋白HSMNP1(uncharacterizedhypothalamus protein HSMNP1)
					762	A4543N	AB001636	DDX15	DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽15(DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)box polypeptide15)
763	B5480	AA044842	AHCP	常染色体的高度保守蛋白(Autosomal HighlyConserved Protein)
					764	B4084	AA916826	APP	淀粉样β(A4)前体蛋白(蛋白酶连接蛋白-II，阿尔茨海默病)(amnyloid beta(A4)precursor protein(protease nexin-II，Alzheimer disease))
765	A0224N	D13380	PTPN12	蛋白酪氨酸磷酸酶，非-受体型12(protein tyrosinephosphatase，non-receptor type 12)
					766	B4552	AA812671	CDC14B	CDC14(细胞分裂周期14，酿酒酵母)同源物

 

				B(CDC 14(cell division cycle 14，S．cerevisiae)homolog B)
					767	B3700	AA443786	SYTL2	突触结合蛋白一样2(Synaptotagmin-like 2)
768	B4891	W19216	PKIG	蛋白激酶(cAMP-依赖的，催化的)抑制因子Y(protein kinase(cAMP-dependent，catalytic)inhibitorgaroma)
					769	B5366N	AA291036	KIAA0164	KIAA0164基因产物(KIAA0164 gene product)
770	A8477N	W44716	HSPC055	HSPC055蛋白
					771	C8058	N62855		ESTs
772	E1374	AK000752	KIAA1181	KIAA1181蛋白
					773	A2287	U09577	HYAL2	透明质氨基葡糖苷酶2(hyaluronoglucosaminidase 2)
774	A2118	J04130	SCYA4	小的可诱导的细胞因子A4(同源于小鼠Mipb)(smallinducible c)cytokine A4(homologous to mouse Mipb))
					775	A2511	D49547	HSPF1	热休克40kD蛋白1(heat shock 40kD protein 1)
776	A6236	L04656	CA8	碳酸酐酶VIII(carbonic anhydrase VIII)
					777	A1795	J03004	GNAI2	鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，α抑制性活性多肽 2(guanine nucleotide binding protein(G protein)，alphainhibiting activity polypeptide 2)
778	A4171	AA772230		人cDNA：FLJ23538 fis，克隆LNG08010，高度近似于BETA2人MEN1区域克隆ε/β mRNA(Homosapiens cDNA：FLJ23538 fis，clone LNG08010，highlysimilaLr to BETA2 Human MEN1 region cloneepsilon/beta mRNA)
					779	A4766	AF001434	EHD1	含有EH结构域的蛋白1(EH domain containing 1)
780	A1999	D00172	ANXA5	膜联蛋白A5
					781	A6187	AA412555	KIAA1536	KIAA1536蛋白
782	A1452	M35198	ITGB6	整联蛋白，β6

 

				B(CDC 14(cell division cycle 14，S．cerevisiae)homolog B)
					783	A3288	M12670	TIMP1	金属硫蛋白酶1的组织抑制因子(红细胞增强活性(erythroid potentiating activity)，胶原酶抑制因子)(tissue inhibitor of metalloproteinase 1(erythroid

 

				potentiating activity，collagenase inhibitor))
					784	A4279	A1222322	TOB2	ERBB2，2的转导蛋白(transducer of ERBB2，2)

 

				potentiating activity，collagenase inhibitor))
					785	A8063	H98203	KIAA0987	差异性表达于肺腺癌(differentially expressed inadenocarcinoma of the lung)
786	B0911	W72053		人cDNA：FLJ21904 fis，克隆HEP03585(Homosapiens cDNA：FLJ21904 fis，clone HEP03585)
					787	B4831	M31210	EDG1	内皮分化，鞘脂类G-蛋白-偶联受体，1(endothelialdifferentiation，sphingolipid G-protein-coupledreceptor，1)
788	B3748	D88153	HYA22	HYA22蛋白
					789	A6715	U83463	SDCBP	多配体蛋白聚糖结合蛋白(syntenin)(syndecanbinding protcin(syntenin))
790	A9327	AA447864	KIAA1055	KIAA1055蛋白
					791	B1490	AI199405	ZNF266	锌指蛋白266(zinc finger protein 266)
792	A9412	AA523727		ESTs
					793	A6411	AA303231	LOC64744	不确定蛋白  AL133206(hypothetical proteinAL133206)
794	B1647	AA242740	SCEL	sciellin
					795	A1992	Z11697	CD83	CD83抗原(活化的B淋巴细胞，免疫球蛋白超家族)(CD83 antigen(activated B 1ymphocytes，immunoglobulin supeffamily))
796	A8921	R38569		ESTs
					797	B6472	A1288772	DREV1	CGI-81蛋白
798	B7213N	D86982	KIAA0229	KIAA0229蛋白
					799	B7575	W42910	SEC22C	小泡运输蛋白(vesicle trafficking protein)
800	B9287	AA885480		人的来自染色体lq42-13—43上克隆RP5-85886的DNA序列含有ESTs、STSs、GSSs和一个CpG岛。含有3个新基因(Human DNA sequence from cloneRP5-85886 on chromosome 1q42.13-43 ContainsESTs，STSs，GSSs and a CpG island．Contains three

 

				novel genes)
					801	B3891	C06051	JAK1	Janus激酶1(一种蛋白酪氨酸激酶)(Janus kinase 1(aproteint tyrosine kinase))

 

				novel genes)
					802	B4491	AA148566		人cDNA：FLJ22790 fis，克隆KAIA2176，高度近似于HUMPMCA人血浆膜钙．泵ATPase(PMCA4)mRNA(Homo sapiens cDNA：FLJ22790 fis，cloneICAIA2176，highly similar to HUMPMCA Humanplasma merebrane calcium-pumping  ATPase(PMCA4)mRNA)
803	C8127	AA478197	MAN2A2	甘露糖苷酶，α，2A类，成员2(mannosidase，alpha，class 2A，member 2)
					804	C8456	U90912	KIAA1128	人克隆23865 mRNA序列
805	C0570	H12297		人cDNA：FLJ22167 fis，克隆HRC00584(Homosapiens cDNA：FLJ22167 fis，clone HRC00584)
					806	D1436	A1341482	RNB6	RNB6

表2上调的基因(≥×5，≥50％的病例)

 

NSC编号	LMMID	Acc	代号	名称
					1389	A2796	NM_00668	NMU	神经调节肽U(neuromedin U)
1390	A6122	AA332510		MAGE-E1蛋白
					1391	A1564	U70370	PITX1	成对的-样同型域转录因子1(p aired-likehomeodomain transcription factor1)
1392	A4242	AI094346	LGALS7	凝集素，半乳糖苷-结合，可溶解的，7(galectin7)(lectin，galactoside-binding，soluble，7(galectin7))
					1393	B1836	AI093275		人cDNA FLJ14259fis，克隆PLACE1001076(Homosapiens cDNA FLJ14259fis，clone PLACE1001076)
1394	B5412N	AA604379	FLJ10156	不确定蛋白
					1395	A2033N	U03272	FBN2	原纤蛋白2(先天性挛缩蜘蛛脚样指)(fibrillin2(congenital contractural arachnodactyly))
1396	C1701	H60869		ESTs

 

1397	C4786	N72266		人mRNA；cDNA DKFZp564O2364(来自克隆DKFZp564O2364)(Homo sapiens mRNA；cDNADKFZp564O2364(from clone DKFZp564O2364))
					1398	C7152	AI338356	DKFZP585C1324	DKFZP586C1324蛋白
1399	D1223	AI278397	DLX5	末梢的-较少同源框5(distal-less homeo box5)
					1400	C7676	AA148929		ESTs
1401	C7747	AI282097		ESTs
					1402	C6149	W70242		ESTs
1403	C9574	AA813008	FOP	FGFR1癌基因配对物FR1oncogene partner)
					1404	C6936	AI028661		ESTs
1405	C2011	AI087330		ESTs
					406	C3800	AA122217	LOC51654	CGI-05蛋白
407	C4296	AI193975		ESTs
					1408	C6211	AI127359	HSPCA	热休克90kD蛋白1，α(heat shock90kD protein1，alpha)
409	C7751	AA159920		ESTs，略微近似于ALU7_人ALU亚家族SQ序列污染警告条目[人](ESTs，Weakly similar toALU7_HUMAN ALU SUBFAMILY SQ SEQUENCECONTAMINATION WARNING ENTRY)
					1410	C8372	AI243594		ESTs
1411	C7048	R43598		ESTs
					1412	C0589	N20480	HSPC157	HSPC157蛋白
1413	C2309	AI351898		ESTs
					1414	C7610	AA446866		ESTs
1415	C7681	AA151182	LOC58495	从EUROIMAGE 566589推定的锌指蛋白(putativezinc finger protein from EUROIMAGE 566589)
					1416	D1352	AA465341		ESTs
1417	C1938	AI332412	HOXC9	同源框C9(homeo box C9)
					1418	C7399	AA195941		ESTs

 

1419	C9071	AA423972		人cDNA：  FLJ22562 fis，克隆HSI01814(Homosapiens cDNA：FLJ22562 fis，clone HSI01814)
					1420	C8926	NM 024944	CHODL	软骨凝集素(chondrolectin)
1421	C6055	AA001450		ESTs
					1422	C7422	AA131918	TMEM3	跨膜蛋白3(transmerebrabe protein 3)
1423	D4376	AA883952		ESTs
					1424	E0451	U10691	MAGEA6	黑色素瘤抗原，家族A，6(melanoma antigen，familyA，6)
1425	D4637	AA740747		ESTs
					1426	D5215	AA937589		ESTs
1427	D6767	AA904882		ESTs
					1428	D3103	AA760780		人，克隆FLC0675 PR02870 mRNA，完整cds(Homosapiens clone FLC0675 PR02870 mRNA，completecds)
1429	E1110	AW187989		ESTs
					1430	B9320	A1360163		ESTs
1431	B6707	AA514538	EIF2C2	真核的翻译起始因子2C，2(eukaryotic translationinitiation factor 2C，2)
					1432	B6526	AA634299	PAK6	p21-活化的蛋白激酶6(p21-activated protein kiBase6)

 

1419	C9071	AA423972		人cDNA：  FLJ22562 fis，克隆HSI01814(Homosapiens cDNA：FLJ22562 fis，clone HSI01814)
					1433	C1796	AA019195		ESTs
1434	C4520	N63600		ESTs
					1435	C6421	A1050743	DKFZp586H0623	不确定蛋白 DKFZp586H0623(hypothetical proteinDKFZp586H0623)
1436	D9991	A1074567	FLI10858	不确定蛋白 FLJ10858(hypothetical proteinFLJ10858)
					1437	C4449	N62731		ESTs
1438	D1425	T03044		EST

 

1439	A3477	J30891	PC	丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase)
					1440	B6854	AI243321		高-迁移率群(非组蛋白染色体的)蛋白2(High-mobility group(nonhistone chromosomal)protein2)
1441	B4301	BC039195	HSNOV1	新蛋白(novel protein)
					1442	C6020	AA863228	KIAA0493	KIAA0493蛋白
1443	C9940	AA923485		ESTs
					1444	A5678N	AI219861	TMPO	胸腺生成素(thymopoietin)
1445	C3787	AI439055	RANBP3	RAN结合蛋白3(RAN binding protein3)
					1446	A0574	X66363	PCTK1	PCTAIRE蛋白激酶1
1447	A6518	AB009672	ADAM23	一种去整联蛋白和金属硫蛋白酶结构域23(adisintegrin and metalloproteinase domain23)
					1448	B2579N	N70341	KIAA0672	ESTs

非小细胞肺癌的诊断

可以使用取自受试者的生物样品，通过测定各种NSC基因的表达水平，确定该受试者患有非小细胞肺癌或具有患非小细胞肺癌的倾向性。

本发明包括对表1-3所列NSC序列中的至少一个直至所有序列的表达水平进行测定(例如，检测)。

按照本发明对非小细胞肺癌-相关基因的基因转录物进行检测，以测定所述基因的表达水平。可以在已知序列GenBank数据库登录(entry)提供的序列信息基础上，使用本领域普通技术人员熟知的技术对所述非小细胞肺癌相关基因进行检测和测定。所述方法检测的基因转录物包括转录和翻译产物，例如mRNA和蛋白。例如：可以使用与NSC多核苷酸相应的序列数据库登录中的序列构建探针用于通过例如Northern印迹杂交分析的探针检测NSC mRNA。探针与受试者生物样品中基因转录物间的杂交还可以在DNA阵列上进行。优选使用阵列检测大量NSC基因的表达水平。作为另一个实例，在例如以扩增为基础的检测方法如反转录聚合酶链反应(RT-PCR)中，可以用所述序列构建用来特异性扩增NSC多核苷酸用的引物。另外，还可以根据所述基因编码蛋白的生物活性或量对NSC的表达水平进行分析。可用于测定蛋白量的方法包括免疫测定方法。

任何生物材料都可以作为用于测定表达水平的生物样品，只要该样品中能够检测出NSC基因即可，其中包括受试细胞群(即，取自受试者的组织样品)。优选地，所述生物样品中含有肺细胞(从肺得到的细胞)。基因表达还可以在血液、血清其它体液例如痰液中测定。另外，所述受试样品还可以是纯化自组织的细胞。

用于根据本发明所述方法诊断非小细胞肺癌所针对的受试者优选为哺乳动物，包括人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马和母牛。

将生物样品中的一种或多种NSC基因的表达水平与参照样品中所述基因的表达水平进行比较。所述参照样品包括一种或多种参数已知的细胞，即，癌性或非癌性细胞。所述参照样品应取自与受受试样品品所来源组织类似的组织。可选，还可以根据来自细胞的分子信息数据库测定对照表达水平，其中测定参数或条件已知。

生物样品中基因表达水平的模式是否表明存在NSCLC取决于参照细胞群的组成。例如，当参照细胞群体是由非癌性细胞组成时，受试生物样品中基因表达水平与参照的所述水平近似表明所述受试生物样品是非癌的。反之，当对照细胞群是由癌性细胞组成时，受试生物样品中基因表达水平与参照的所述水平近似表明所述受试生物样品包含癌性细胞。

可以将受试生物样品与多个参照样品进行比较。所述多种参照样品中的每一种的已知参数可不相同。因此，可以将受试样品与已知含有例如非小细胞肺癌细胞的参照样品进行比较，而且同时与已知含有例如非-非小细胞肺癌(non-non-small cell lung cancer)细胞(正常细胞)的第二参照样品进行比较。

根据本发明，对生物样品中的一种或多种非小细胞肺癌-相关基因例如NSC 1-1448的表达进行测定，并与相同基因的正常对照水平进行比较。术语“正常对照水平“是指通常见于未患非小细胞肺癌群体的生物样品中的非小细胞肺癌-相关基因的表达图谱。对照和受试者的生物样品中NSC基因表达水平可以同时测定，或者正常对照水平可以基于对此前从对照组收集的样品中的基因表达水平进行分析所获结果，通过统计学方法测定。源自患者组织样品的生物样品中非小细胞肺癌-相关基因的表达水平与正常对照水平相比升高或降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。例如，与正常对照水平相比，受试生物样品中NSC 807-1448的表达水平升高，表明该该受试者患有或易患非小细胞肺癌。反之，受试生物样品中NSC 1-806的表达水平与正常对照水平相比降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。

当受试生物样品中NSC基因的表达水平与对照水平之间差别超过1.0，1.5，2.0，5.0，10.0或更多倍时，可以认为该受试生物样品中NSC基因的表达水平发生了变化。可选，与对照水平相比，当受试生物样品中NSC基因的表达水平升高或降低至少50％，60％，80％，90％或更多时，就可以认为该受试生物样品中NSC基因的表达水平发生了变化。

可以根据对照使受试样品和标准样品之间的基因表达差异标准化，所述对照例如持家基因(housekeeping gene)。例如，对照多核苷酸可以包括那些已知其表达水平在癌性和非癌性细胞之间没有差异的多核苷酸。受试核参比样品中的对照多核苷酸表达水平可用于将所检测到的NSC基因表达水平标准化。本发明中使用的对照基因包括β-肌动蛋白、甘油醛3磷酸脱氢酶和核糖体蛋白P1。

本申请中鉴定的差异性表达的NSC基因还可用于监测非小细胞肺癌的治疗过程。这些方法中，从正在接受非小细胞肺癌治疗的受试者获得受试生物样品。如果需要，可以在所述治疗之前、期间或之后的不同时间点从受试者获取多个受试生物样品。然后，对样品中一种或多种NSC基因的表达进行测定，并与处于还未暴露于所述治疗的非小细胞肺癌已知状态的参照样品进行比较。

如果所述参照样品不包含非小细胞肺癌细胞，受试生物样品和参照样品中NSC基因的表达水平近似则表明所述治疗是有效的。但是，NSC基因的表达水平在受试样品和参照样品中的差异则表明临床结果或预后很差。

术语“有效的”是指所述治疗导致：病理性上调的基因(NSC 807-1448)的表达减少，病理性下调的基因(NSC 1-806)的表达升高，或者受试者中非小细胞肺癌的大小、发病率或转移可能性降低。当一种治疗为预性给予时，“有效的”意味着所述治疗延迟或者阻止了非小细胞肺癌的发生或者减轻了非小细胞肺癌的临床症状。所述非小细胞肺癌的评定可以使用标准临床方法来完成。另外，可以与用于诊断或治疗非小细胞肺癌的任何已知方法结合对治疗的有效性进行测定。例如，从组织病理学或者通过鉴别症状来诊断非小细胞肺癌，所述症状例如慢性咳嗽(chronic cough)，嘶哑(hoarseness)，咳血(coughing up blood)，体重减少，食欲不振，气短(shortness of breath)，哮喘(wheezing)，反复发作的支气管炎或肺炎和胸痛。

此外，本发明用于诊断非小细胞肺癌的方法还可用于通过比较源自患者的生物样品中NSC基因的表达水平来评估癌症患者的预后。可选，可以在疾病各个阶段过程中对生物样品中所述基因的表达水平进行测定从而评定患者的预后情况。

与正常对照水平相比，NSC 807-1448的表达水平升高或者NSC1-806的表达水平降低表明预后不良。与正常对照水平相比，NSC 807-1448或者NSC 1-806的表达水平近似则表明该患者预后良好。优选地，可以通过比较NSC 807-1448或者NSC 1-806的表达图谱对受试者的预后情况进行评定。

表达图谱

本发明还提供了一种非小细胞肺癌参照表达图谱，其中NSC 1-1448中两种或多种基因表达水平的模式。所述表达图谱可用作下列用途的对照：诊断非小细胞肺癌或患所述疾病倾向性，监测治疗过程，以及评定患该疾病受试者的预后。

鉴定可抑制或增强非小细胞肺癌-相关基因表达的化合物

通过下述方法鉴定可抑制非小细胞肺癌-相关基因表达或活性的化合物：使表达非小细胞肺癌-相关基因的受试细胞与受试化合物接触，测定该非小细胞肺癌-相关基因的表达水平或活性。其表达与正常对照水平相比降低表明该化合物是该非小细胞肺癌-相关基因的抑制因子。当所述受试细胞中表达的非小细胞肺癌-相关基因是上调的基因时，根据该方法鉴定的化合物可用于抑制非小细胞肺癌。

可选，通过下述操作可以将提高非小细胞肺癌-相关基因表达或活性的化合物鉴定为该基因的增强子：使表达非小细胞肺癌-相关基因的受试细胞群与受试化合物接触，测定该非小细胞肺癌-相关基因的表达水平或活性。当所述受试细胞中表达的非小细胞肺癌-相关基因是下调的基因时，根据该方法鉴定的化合物可用于抑制非小细胞肺癌。

所述受试细胞可以是细胞群，包括任何细胞，只要该细胞表达靶非小细胞肺癌-相关基因。例如，所述受试细胞含有上皮细胞，所述细胞可源自肺组织、血液、血清或痰。所述受试细胞可以是一种源自非小细胞肺癌细胞的无限增殖细胞系。可选，所述受试细胞可以是用NSC基因转染的细胞或者是已经用NSC基因的调控序列(例如启动子)转染的细胞，所述调控序列可操作地连接于报道基因。

筛选化合物

可以使用NSC基因、该基因编码的蛋白或该基因的转录调控区域，筛选能够改变所述基因表达或者所述基因编码多肽的生物活性的化合物。该化合物可用作能够用于治疗或者预防非小细胞肺癌的药物。

因此，本发明还提供了一种使用本发明所述多肽筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法。这种筛选方法的实施方案中含有下列步骤：(a)使受试化合物与本发明所述多肽接触；(b)检测本发明所述多肽与所述受试化合物之间的结合活性；以及(c)选择能与本发明所述多肽结合的化合物。

筛选使用的多肽可以是一种重组多肽或者一种天然来源的蛋白或者其部分的肽。用于与受试化合物接触的多肽可以是，例如，纯化的多肽、可溶解的蛋白，与载体结合的形式或者与其它多肽融合在一起的融合蛋白。

作为筛选可结合NSC多肽的蛋白的方法，本领域技术人员熟知的许多方法都可使用。所述筛选可以通过例如免疫沉淀法法(immunoprecipitation)实施，具体而言是用下列方式。可以通过下述操作在动物细胞等中表达编码任一所述NSC多肽的基因：将所述基因插入外来基因的表达载体，诸如pSV2neo、pcDNA I、pcDNA3.1、pCAGGS和pCD8。所述表达用的启动子可以是通常使用的任一启动子，包括，例如，SV40早期启动子(Rigby inWilliamson(ed.)，Genetic Engineering，vol.3.Academic Press，London，83-141(1982))、EF-α启动子(Kim et al.，Gene 91：217-23(1990))，CAG启动子(Niwa et al.，Gene 108：193-200(1991))、RSV LTR启动子(Cullen，Methodsin Enzymology 152 684-704(1987))、SRα启动子(Takebe et al.，Mol Cell Biol8：466(1988))、CMV即时早期(immediate early)启动子(Seed and Aruffo，Proc Natl Acad Sci USA 84：3365-9(1987))、SV40晚期启动子(Gheysen andFiers，J Mol Appl Genet 1：385-94(1982))、腺病毒启动子(Kaufman et al.，Mol Cell Biol 9：946(1989))、HSV TK启动子等等。将所述基因导入表达外源基因的动物细胞可以用任一方法完成，例如，电穿孔方法(Chu et al.，Nucleic Acids Res 15：1311-26(1987))、磷酸钙方法(Chen and Okayama，Mol Cell Biol 7：2745-52(1987))、DEAE葡聚糖方法(Lopata et al.，NucleicAcids Res 12：5707-17(1984)；Sussman and Milman，Mol Cell Biol 4：1642-3(1985))、脂质转染(Lipofectin)方法(Derijard，B Cell 7：1025-37(1994)；Lambet al.，Nature Genetics 5：22-30(1993)：Rabindran et al.，Science 259：230-4(1993))等。还可以将所述NSC多肽表达为含有单克隆抗体识别位点的融合蛋白，可通过将特异性已知该单克隆抗体的表位引入所述多肽的N或C-末端进行。可以使用商品化的表位-抗体系统(实验医学13：85-90(1995))。可利用其多克隆位点而表达带有例如β-半乳糖苷酶、麦芽糖结合蛋白、谷胱甘肽S-转移酶、绿色荧光蛋白(GFP)等的融合蛋白的载体，可以从商业渠道获得。

另外，还报道了通过引入仅由数个到十数个(dozen)氨基酸组成的小表位制备的融合蛋白，其中NSC多肽的特性不至因融合而改变。表位例如聚组氨酸(His-标记)、流感病毒血凝素(influenza aggregate)HA、人C-myc标记、水泡性口膜炎病毒(Vesicular stomatitis virus)糖蛋白(VSV-GP)，T7基因10蛋白(T7-标记)、人单纯疱疹病毒(human simple herpes virus)糖蛋白(HSV-标记)，E-标记(去单克隆噬菌体上的表位)等，以及识别它们的单克隆抗体都可用作表位-抗体系统来筛选能结合所述NSC多肽的蛋白(实验医学13：85-90(1995))。

在免疫沉淀法中，通过向用合适的去污剂制备的细胞裂解物中添加这些抗体从而形成免疫复合物。所述免疫复合物是由所述NSC多肽、具有能与该多肽结合能力的多肽和抗体组成。除使用抗上述表位的抗体之外，免疫沉淀还可以使用抗NSC多肽的抗体实施，所述抗NSC多肽抗体可以用上述方法制备。

当所述抗体是一种小鼠IgG抗体时，可以用例如蛋白A琼脂糖或蛋白G琼脂糖沉淀免疫复合物。如果所述NSC多肽被制备成为带有表位例如GST的融合蛋白时，可以用与使用抗NSC多肽抗体相同的方式形成免疫复合物，这时要使用能与这些表位特异性结合的物质，例如谷胱甘肽-琼脂糖4B。

免疫沉淀可以通过按照或根据文献(Harlow and Lane，Antibodies，511-52，Cold Spring Harbor Laboratory publications，New York(1988))中记载的方法进行。

通常使用SDS-PAGE对免疫沉淀的蛋白进行分析，结合蛋白可以使用合适浓度的凝胶通过该蛋白的分子量进行分析。由于与NSC多肽结合的蛋白用常规染色法例如考马氏染色或银染色很难检测，因而可以通过下述方法提高所述蛋白的检测灵敏度：将细胞培养在含有放射性同位素³⁵S-甲硫氨酸或³⁵S-半胱氨酸的培养基中，标记所述细胞中的蛋白，然后检测该蛋白。蛋白可以直接用SDS-聚丙烯酰胺凝胶纯化，然后可以在该蛋白分子量已知时测定其序列。

使用任意NSC多肽筛选能与该多肽结合的蛋白的方法可用Western印迹分析(Skolnik et al，Cell 65：83-90(1991))。具体而言，可以通过下述方法获得能结合NSC多肽的蛋白：使用噬菌体载体(例如ZAP)，从期望表达能与NSC多肽结合的蛋白的细胞、组织、器官(例如，组织如睾丸和前列腺)或者培养的细胞(例如LNCaP、PC3、DU145)制备cDNA文库；将该蛋白表达于LB-琼脂糖上，将该蛋白固定在滤膜上，使经过纯化和标记的NSC多肽与上述滤膜反应，然后根据所述标记来检测表达与NSC多肽结合的蛋白的噬斑。可以用下述方法对NSC多肽进行标记：利用生物素与抗生物素蛋白之间的结合，或者使用能特异性结合该NSC多肽的抗体，或者与NSC多肽融合的肽或者多肽(例如，GST)。也可以使用采用放射性同位素或者荧光等标记的方法。

可选，在本发明所述筛选方法的另一实施方案中，可以使用双杂交系统(“MATCHMAKER双杂交系统”，“Mammalian MATCHMAKER双杂交测定试剂盒”，“MATCHMAKER单杂交系统”(Clontech)；“HybriZAP双杂交载体系统”(Stratagene)；参照“Dalton and Treisman，Cell 68：597-612(1992)”，“Fields and Sternglanz，Trends Genet 10：286-92(1994)”)。

在双杂交系统中，将NSC多肽与SRF-结合区或GAL4-结合区融合，并表达于酵母细胞中。从预期表达与NSC多肽结合的蛋白的细胞制备cDNA文库，从而使得该文库在表达时与VP16或GAL4转录活化区域融合。然后将cDNA文库导入上述酵母细胞，从检测为阳性的克隆分离出源自所述文库的cDNA(当能与本发明所述多肽结合的蛋白表达于酵母细胞时，这两者的结合能够活化报道基因使得阳性克隆可检测)。可以通过将上述的分离的cDNA导入大肠杆菌并表达所述蛋白来制备所述cDNA编码的蛋白。

就报道基因而言，除HIS3基因外，还可使用例如Ade2基因、lacZ基因、CAT基因、荧光素酶基因等。

能与NSC多肽结合的化合物还可以使用亲和层析法筛选。例如，可以将NSC多肽固定于亲和层析柱的载体，然后将包括能与NSC多肽结合的蛋白的受试化合物加于该层析柱。本申请中的受试化合物可以是，例如细胞提取物、细胞裂解物等。在将所述受试化合物上样后，对柱体进行洗涤，这样就能制备出与NSC多肽结合在一起的化合物。

当受试化合物是一种蛋白时，对获得的蛋白的氨基酸序列进行分析，然后基于该序列合成寡聚DNA，用该寡聚DNA作探针筛选cDNA文库获得编码所述蛋白的DNA。

可以将利用表面胞质团共振现象(surface plasmon resonancephenomenon)的生物传感器(biosensor)用作对本发明中结合的化合物进行检测或定量的手段。当使用这类生物传感器时，NSC多肽和受试化合物之间的相互作用可以作为一种表面胞质团共振现象进行实时观察，只使用极少量的多肽且不需标记(例如，BIAcore，Pharmacia)。因此，可以使用生物传感器诸如BIAcore对NSC多肽和受试化合物之间的结合情况进行测评。

筛选当固定化的NSC多肽暴露于合成化合物、或天然物质库、或随机噬菌体肽展示文库时发生结合的分子的方法，以及根据组合化学技术(Wrighton等，Science 273：458-64(1996)；Verdine，Nature 384：11-13(1996)；Hogan，Nature 384：17-9(1996))利用高通量分离与NSC蛋白(包括激动剂和拮抗剂)结合的蛋白以及化合物的筛选方法是本领域技术人员熟知的。

另外，本发明提供了一种利用NSC多肽筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，包括以下步骤：

(a)将受试化合物与NSC多肽接触；

(b)检测步骤(a)中NSC多肽的生物活性；和

(c)选择使与没有受试化合物时检测到的多肽生物活性相比NSC多肽生物活性被抑制或增强的化合物。

因为NSC 1-1448之一编码的蛋白具有促进非小细胞肺癌细胞增生的活性，所以用这种活性作为指标可以筛选化合物，所述化合物促进或抑制这些蛋白之一的这种活性。

可用任何多肽进行筛选只要它们有NSC蛋白的生物活性。这种生物活性包括NSC 807-1448之一编码的人蛋白的细胞增生活性。例如，也可使用NSC 807-1448之一编码的人蛋白及其功能等价多肽。这种多肽可由细胞内源性或外源性表达。

通过这种筛选分离的化合物是NSC多肽的激动剂或拮抗剂。术语“激动剂“指通过与其结合活化NSC多肽的功能的分子。术语“拮抗剂”指通过与其结合抑制NSC多肽功能的分子。而且，通过这种筛选分离的化合物是抑制NSC多肽与分子(包括DNA和蛋白)在体内的相互作用的候选化合物。

当本发明方法中所检测的生物活性是细胞增生时，可例如下述进行检测：制备表达NSC多肽(例如NSC 807-1448)的细胞，在存在受试化合物的情况下培养所述细胞，测定细胞增生速度，测定细胞周期等，以及测定集落形成活性。

如前文所详细讨论的，通过控制NSC基因的表达水平，我们可以控制非小细胞肺癌的发病和进程。因此，通过以NSC基因表达水平作为标志进行筛选可鉴定用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物。在本发明的上下文中，这种筛选包括，例如下述步骤：

a)将受试化合物与表达一或多种NSC基因的细胞接触；和

b)筛选使得NSC 807-1448基因的的一或多种的表达水平与没有该受试化合物时检测到所述水平相比降低或升高的化合物。

表达至少一种NSC基因的细胞包括，例如从非小细胞肺癌建立的细胞系；这种细胞可用于本发明上述的筛选方法(例如A549，NCI-H226，NCI-H522，LC319)。根据本领域技术人员熟知的方法估计所述表达水平。筛选方法中，选择降低至少一种NSC基因表达水平的化合物作为治疗或预防非小细胞肺癌的候选试剂。

或者，本发明筛选方法包括以下步骤：

a)使受试化合物与导入了载体的细胞接触，该载体含有一或多种标记基因的转录调节区以及在该转录调节区控制下表达的报道基因，其中一或多种标记基因是NSC 1-1448，

b)测定所述报道基因的活性；和

c)当所述报道基因是上调的基因(例如NSC 807-1448)时，选择使得与对照相比所述报道基因表达水平降低的化合物，或当所述报道基因是下调的基因(例如NSC 1-806)时，选择使得与对照相比所述报道基因表达水平升高的化合物。

适合的报道基因和宿主细胞是本领域已知的。筛选所需的报道构建体可利用标记基因的转录调节区来制备。如果标记基因的转录调节区是本领域技术人员已知的，可利用前面的序列信息制备报道构建体。当标记基因的转录调节区是未确定的，可根据该标记基因的核苷酸序列信息从基因组文库分离含有转录调节区的核苷酸片段。

任何受试化合物，例如，细胞提取物，细胞培养上清液，微生物发酵产物，海洋生物提取物，植物提取物，纯化的或粗制的蛋白，肽，非肽化合物，合成的小分子化合物以及天然化合物都可用在本发明的筛选方法中。本发明受试化合物可使用本领域已知的组合文库中的多种方法之一获得，所述文库包括(1)生物学文库，(2)空间定位平行固相或液相文库(spatiallyaddressable parallel solid phase or solution phase libraries)(3)需要重叠合法(deconvolution)的合成文库法，(4)“一珠一化合物(one bead one compound)”文库法和(5)使用亲和层析筛选的合成文库法。使用亲和层析筛选的生物学文库法仅限于肽文库，而其它四种方法适用于肽，非肽寡聚体或化合物小分子文库(Lam(1997)Anticancer Drug Des.12：145)。合成分子文库的方法的举例见于下述文献(DeWitt等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6909；Erb等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11422；Zuckermann等(1994)J.Med.Chem.37：2678；Cho等(1993)Science 261：1303；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2059；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2061；Gallop等(1994)J.Med.Chem.37：1233)。化合物文库可存在于溶液(参见Houghten(1992)Bio/Techniques 13：412)或珠(Lam(1991)Nature 354：82)，芯片(Fodor(1993)Nature 364：555)，细菌(美国专利5,223,409)，孢子(美国专利5,571,698；5,403,484，and 5,223,409)，质粒(Cull等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：1865)或噬菌体(Scott and Smith(1990)Science 249：386；Delvin(1990)Science 249：404；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6378；Felici(1991)J.Mol.Biol.222：301；美国专利申请2002103360)。根据本发明所述筛选方法，暴露于细胞或蛋白的受试化合物可以是单个化合物或化合物的组合。当本发明筛选方法中使用的是化合物的组合时，所述化合物可以依次或同时接触。

通过本发明所述筛选方法分离的化合物是促进或抑制NSC多肽活性的药物的候选物，可用于治疗或预防因细胞增生性疾病引发的疾病，诸如非小细胞肺癌。用本发明筛选方法获得的化合物的部分结构由于添加、缺失和/或取代发生了变化，这样的化合物也包括在用本发明筛选方法获得的化合物中。能有效刺激低表达(under-expressed)基因(例如，NSC 1-806)或者能有效抑制过表达的基因(例如，NSC 807-1448)表达的化合物被认为具有临床效果，而且可以进一步测定其能否阻止动物模型或者受试对象中癌细胞的生长。

选择适于具体个体的非小细胞肺癌治疗药物

个体基因组成的不同能导致其代谢各种药物的相对能力的差异。一种能在受试者中作为抗非小细胞肺癌药物而被代谢的化合物，能够通过在该受试者细胞中诱导基因表达模式改变而显示出来，所述改变为由具有癌性状态特征的基因表达模式为具有非癌性状态特征的基因表达模式。因此，本申请中公开的差异性表达的NSC基因使得能够通过在源自所选择受试者的受试细胞(或受试细胞群)中检测候选化合物，选出适合具体受试者的非小细胞肺癌的推定的治疗或预防性抑制物。

为了鉴定适合于具体受试者的抗非小细胞肺癌药物，将源自该受试者的受试细胞或受试细胞群暴露于该治疗剂，然后测定一种或多种NSC1-1448基因的表达。

所述受试细胞是表达非小细胞肺癌相关基因的非小细胞肺癌细胞，或者所述受试细胞群中含有表达非小细胞肺癌相关基因的非小细胞肺癌细胞。优选地，所述受试细胞是一种上皮细胞或者所述受试细胞群含有上皮细胞。例如，将所述受试细胞或者受试细胞群在有候选药物存在的条件下进行保温，然后测定所述受试细胞或细胞群的基因表达模式，并与一种或多种对照图谱进行比较，例如，非小细胞肺癌参照表达图谱或者非-非小细胞肺癌肺癌参照表达图谱。

与含有非小细胞肺癌的对照细胞群相比，NSC 807-1448中一种或多种的表达降低或者NSC 1-806中一种或多种的表达升高表明所述药物是有疗效的。

所述测试药物可以是任一化合物或组合物。例如：，所述测试药物是一种免疫调节剂。

试剂盒

本发明还提供了一种试剂盒，其中含有NSC-检测试剂，例如，一种能特异性结合或者鉴定一种或多种NSC多核苷酸的核酸。所述的能特异性结合或者鉴定一种或多种NSC多核苷酸的核酸例如，与部分NSC多核苷酸互补的寡核苷酸序列，或能与NSC多核苷酸所编码多肽结合的抗体。可以将所述试剂一起包装在试剂盒中。所述试剂，诸如核酸或抗体(结合在固体基质上或者同用于将其结合至所述基质上的试剂分开包装)、对照试剂(阳性和/或阴性的)和/或检测所述核酸或抗体用的手段(means)，优选包装在分开的容器中。可以将实施所述测定用的说明书(例如，文字、磁带、VCR、CD-ROM等)包括在所述试剂盒中。所述试剂盒的测定方式可以是本领域已知的Northern杂交或夹心ELISA。

例如，将NSC检测试剂固定于固体基质例如多孔条带上形成至少一个NSC检测位点。所述多孔条带的测定或检测区域可以包括大量的检测位点，每个检测位点含有一种NSC检测试剂。测试条带还可以包含阴性和/或阳性对照位点。可选，对照位点可位于与所述测试条带分开的带。任选地，所述不同的检测位点可以包含不同量的固定化试剂，即第一检测位点中的含量较高，随后的位点中的量较低。当加入受试生物样品时，显示可检测信号的位点数提供了存在于样品中的NSC含量的定量指标。可以将所述检测位点设置为任一合适的可检测形状，通常为条形或者横跨测试条带宽度的斑点。

可选，所述试剂盒包含一种核酸底物阵列，其中含有一种或多种NSC多核苷酸序列。所述阵列上的核酸能够特异性鉴定NSC 1-1448代表的一种或多种多核苷酸序列。NSC 1-1448代表的基因的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种基因的表达，可以通过与阵列测试条带或芯片的结合水平来鉴定。所述底物阵列可以位于例如固体基底例如美国专利US5,744,305中描述的“芯片”上。

阵列及复数形式(Pluralities)

本发明还包括一种核酸底物阵列，其中含有一种或多种NSC多核苷酸序列。所述阵列上的核酸特异性地对应于NSC 1-1448表示的一种或多种多核苷酸序列。NSC1-1448表示基因中的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种基因的表达水平可以通过检测核酸与所述阵列的结合来鉴定。

本发明还包括一种分离的核酸复数形式(即两种或多种核酸的混合物)。所述核酸处于液相或固相，例如，固定于固体支持物例如硝化纤维膜。所述复数形式包含NSC 1-1448代表的一种或多种多核苷酸。根据本发明的另一实施方案，所述复数形式包含NSC 1-1448代表的多核苷酸中的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种多核苷酸。

芯片

DNA芯片是一种便于同时对许多基因的表达水平进行比较的装置。以DNA芯片为基础的表达图谱的构建可以利用例如“Microarray BiochipTechnology”(Mark Schena，Eaton出版，2000)中公开的方法等。

DNA芯片中含有检测大量基因用的经过固定化高-密度探针。因此，通过单轮分析就能同时测定出许多基因的表达水平。即，样品的表达图谱可以用DNA芯片测定。本发明所述以DNA芯片为基础的方法包括下列步骤：

(1)合成与标记基因相应的aRNA或cDNA；

(2)将上述aRNA或cDNA与标记基因的探针杂交；以及

(3)检测与所述探针杂交的aRNA或cDNA，然后对其mRNA进行定量。

aRNA是指用RNA聚合酶从模板cDNA转录得到的RNA。用于基于DNA芯片的表达图谱的aRNA转录试剂盒可购得。用所述试剂盒，可以使用T7RNA聚合酶以连有T7启动子的cDNA为模板合成aRNA。另一方面，可以通过使用随机引物，用从mRNA合成的cDNA为模板通过PCR扩增cDNA。

可选，所述DNA芯片中含有已点于所述芯片上的探针，用于检测本发明所述标记基因的探针。点在所述DNA芯片上的标记基因的数目没有限制。例如，可以从本发明所述标记基因中挑选5％或更多，优选20％或更多，更多优选50％或更多，甚至更优选70％或更多。可以将任何其它基因与所述标记基因一起点在所述DNA芯片上。例如，可以将表达水平几乎不变的基因的探针点于所述DNA芯片上。当意欲比较多个芯片或不同测定之间的测定结果时，可以用这样的基因将测定结果标准化。

为所选的每一种标记基因设计探针，然后将所述探针点于DNA芯片上。所述探针可以是，例如含有5-50个核苷酸残基的寡核苷酸。用于在DNA芯片上合成所述寡核苷酸的方法已为本领域技术人员所知。较长的DNA可以通过PCR或化学方法合成。用于将用PCR或其它方法合成的长DNA点于载玻片上的方法也已为本领域技术人员已知。通过上述方法获得的DNA芯片可用于诊断本发明所述的非小细胞肺癌。

使制备得到的DNA芯片与aRNA接触，然后对上述探针与aRNA之间的杂交情况进行检测。可以提前用荧光染料标记aRNA。可以用荧光染料诸如Cy3(红色)和Cy5(绿色)等标记aRNA。将来自受试者和对照的aRNA分别用不同的荧光染料标记。可以根据上述信号强度的差异测算出上述二者之间表达水平的差异。DNA芯片上的荧光染料信号可以用扫描器检测，然后用专门的程序进行分析。例如，来自Affymetrix的Suite是一种DNA芯片分析用的软件包。

用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法

本发明提供了一种用于治疗、减轻或预防受试者非小细胞肺癌的方法。治疗化合物可以预防或治疗性给予患有或易患非小细胞肺癌(或对非小细胞肺癌敏感)的受试者。用常规临床方法或通过检测NSC1-1448表达或活性的水平异常对所述受试者进行鉴定。在显现明显的疾病临床症状之前进行预防给药，从而阻止或者延迟疾病或病症的进程。

所述治疗方法包括提高基因的一种或多种基因产物的表达或/和功能，所述基因在非小细胞肺癌细胞中的表达与在正常细胞(来自与非小细胞肺癌细胞所来源组织类型相同的组织)的表达相比降低(“低-表达的基因”)。这些方法中，用有效量的化合物治疗所述受试者，该化合物能使所述受试者中一种或多种低表达的基因(NSC 1-806)的表达量升高。该化合物的给药可以是全身性的或局部性的。所述治疗化合物包括：低表达的基因的多肽产物，或其生物活性片段；位于表达调控元件下游的编码低表达基因的核酸，该调控元件使得所述基因能够在非小细胞肺癌细胞中表达；以及能使内源性存在于非小细胞肺癌细胞中的所述基因的表达水平提高的化合物(即，上调低表达的基因的表达的化合物)。施用所述治疗化合物能够对抗受试者肺细胞中异常低表达的基因的作用，改善该受试者的临床状况。所述化合物可以通过本发明上述筛选方法获得。

所述方法还包括基因的一种或多种基因产物的表达或/和功能，所述基因在非小细胞肺癌细胞中的表达与在正常细胞(来自与非小细胞肺癌细胞所来源组织类型相同的组织)的表达相比升高(“过-表达的基因”)。所述表达可以用本领域已知的任一方法抑制。例如，用有效量的化合物治疗所述受试者，该化合物能使所述受试者中一种或多种过表达基因(NSC 807-1448)的表达量降低。该化合物的给药可以是全身性的或局部性的。所述治疗化合物包括能使内源性存在于非小细胞肺癌细胞中的所述基因的表达水平降低的化合物(即下调过表达的基因的表达的化合物)。施用所述治疗化合物能够对抗受试者肺细胞中异常过表达基因的作用，改善该受试者的临床状况。所述化合物可以通过本发明上述的筛选方法获得。

能够调节用于治疗或预防本发明所述非小细胞肺癌的蛋白(NSC1-1448)的活性的化合物包括蛋白、这些蛋白的天然同源配体、肽、肽模拟物以及其它小分子。

可选，可以用下述方法抑制所述过表达的基因(NSC 807-1448)的表达：向受试者施用一种能抑制或拮抗所述过表达的基因的表达的核酸。能够干扰过表达的基因的表达的反义寡核苷酸、siRNA或核酶可用于抑制所述过表达的基因的表达。

如上所述，与NSC 807-1448中任一核苷酸序列对应的反义-寡核苷酸可用于降低所述NSC 807-1448的表达水平。与非小细胞肺癌中表达上调的NSC 807-1448对应的反义-寡核苷酸可用于治疗或预防非小细胞肺癌。具体而言相应mRNA结合发挥作用，从而抑制所述基因的转录或翻译，促进mRNA的降解，和/或抑制NSC核苷酸编码蛋白的表达，并且最终抑制所述蛋白的功能。在本申请中的术语“反义-寡核苷酸”包括与靶序列完全互补的核苷酸和有一处或多处错配的核苷酸，只要所述反义-寡核苷酸能与所述靶序列特异性杂交即可。例如，本发明所述反义-寡核苷酸包括具有SEQ IDNO：423，425，427，429，431，433，435，437，439，441，443，445，447，449，451，453，455，457，459，461，463，465，467，469，471，473，475，477，479，481，483，485，487，489，491，493，495，497，499，501，503，505，507，509，511，513，515，517，519，521，523，525，527，529和531所示的核苷酸序列，现已证明这些核苷酸序列都能有效抑制NSCLC细胞系的转化灶形成。此外，本发明所述反义-寡核苷酸包括具有下述特征的多核苷酸：在至少15个连续核苷酸范围内与任一NSC

807-1448所示核苷酸序列具有至少70％或更高，优选为80％或更高，更优选为90％或更高，甚至更优选为95％或更高同源性。所述同源性可以使用本领域已知的算法测定。另外，所述反义寡核苷酸的衍化物或修饰产物也可用作本发明所述的反义寡核苷酸。所述修饰产物包括例如低级烷基膦酸酯(low alkyl phosphnote modification)修饰，例如甲基膦酸酯-型(methyl-phosphonate type)或乙膦酸酯-型(ethyl-phosphonate-type)，硫代磷酸修饰(phosphorothioate)以及磷酰胺(phosphoroamidate)修饰。

所述反义-寡核苷酸及其衍生物通过下述过程对生成NSC 807-1448编码蛋白的细胞发挥作用：与编码所述蛋白的DNA或mRNA结合，抑制它们的转录或翻译，促进所述mRNA的降解并抑制所述蛋白的表达，从而使所述蛋白的功能受到抑制。

可以通过与相对所述衍生物无活性的合适基底材料混合，将反义-寡核苷酸及其衍生物制备成外用制剂，例如搽剂(liniment)或膏药(poultice)。

本发明所述反义-寡核苷酸可抑制NSC807-1448中任一编码的至少一种NSC蛋白，因而可用于抑制所述蛋白的生物活性。

可抑制过表达基因的一种或多种基因产物的多核苷酸还包括小干扰RNA(siRNA)，这种RNA中含有编码过表达的NSC蛋白的核苷酸序列例如NSC 807-1448的有义链核酸与反义链核酸的结合。术语″siRNA″是指一种能阻止靶mRNA翻译的双链RNA。将siRNA导入细胞的常规技术可用于本发明所述的治疗或预防，包括那些其中DNA是RNA转录模板的技术。构建siRNA从而使得单个转录物同时具有来自靶基因的有义序列和互补的反义序列，所述靶基因例如发夹结构。

所述方法可用于抑制其中NSC基因的表达上调的细胞的基因表达。所述siRNA与靶细胞中NSC基因转录物的结合导致该细胞的NSC蛋白产量减少。所述寡核苷酸的长度为至少10个核苷酸，也可以与天然生成转录物等长。优选地，所述寡核苷酸的长度为19-25个核苷酸。最优选地，所述寡核苷酸长度小于75个、50个或25个核苷酸。本发明优选的siRNA包括以具有SEQ ID NO：533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551或552所示核苷酸序列的作为靶序列的多核苷酸。

另外，所述的siRNA核苷酸序列可以用siRNA设计电脑程序设计，该程序可以从Ambion站点(http://www.ambion.com/techlib/misc/sirna_finder.html)获得。以下列方案为基础，通过计算机程序选择所述siRNA的核苷酸序列：

siRNA靶位点的选择：

1.从目标转录物的AUG起始密码开始，向下游扫描寻找AA双核苷酸序列。记录每个AA的出现，临近3′的19个核苷酸作为可能的siRNA靶位点。Tuschl等建议不要涉及针对5′和3′非翻译区(UTR)和邻近起始密码子的区域(75个碱基之内)的siRNA，因为上述区域可能较为富含调节性蛋白结合位点，由此设计为针对这些区域的核酸内切酶与siRNA的复合物可干扰UTR结合蛋白和/或翻译起始复合物的结合。

2.将所述潜在靶位与人类基因组数据库进行比较，不考虑与其它编码序列显著同源的任何靶序列。利用BLAST进行同源搜索，BLAST可在NCBI服务器找到，网址是www. ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/。

3.选择合格的靶序列用于合成。在Ambion网站，沿该基因选择数个优选靶序列进行评估。

所述siRNA可抑制过表达的NSC蛋白的表达，从而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述siRNA的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。

可抑制过表达的基因的一种或多种基因产物的核酸还包括针对所述过表达的基因(NSC 807-1448)的核酶。

所述核酶可抑制过表达NSC蛋白的表达，从而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述核酶的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。

通常，核酶分为大核酶和小核酶。大核酶是裂解核酸磷酸酯键的酶。与大核酶反应后，反应位点由5’-磷酸基团和3’-羟基基团组成。大核酶进一步分为(1)催化鸟苷在5’-剪接位点的酯基转移作用的组I内含子RNA；(2)催化经由套索样(lariat-like)结构经过两步反应自我剪接的组II内含子RNA；和(3)通过水解在5’位点切割tRNA前体的核糖核酸酶P的RNA组件。另一方面，小核酶与大核酶相比较较小(约40bp)，并且小核酶切割RNA产生5’-羟基和2’-3’环状磷酸酯。锤头型核酶(Koizumi等，(1988)FEBS LErr 228：225)和发夹型核酶(Buzayan，(1986)Nature 323：349；Kikuchi and Sasaki，(1992)，Nucleic Acids Res 19：6751)都包括在小核酶中。设计和构建核酶的方法是本领域中已知的(参见Koizumi等，FEBS Lett 228：225(1988)；Koizumi等，Nucleic Acids Res 17：7059(1989)；Kikuchi and Sasaki，(1992)，Nucleic AcidsRes 19：6751)，而且抑制过表达的NSC蛋白的核酶也可以根据编码所述NSC蛋白的核苷酸序列的序列信息(SEQ ID NO：1，3或5)和制备核酶的常规方法来构建。

所述核酶可抑制过表达NSC蛋白的表达，因而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述核酶的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。

可选，通过施用可结合或者可抑制所述基因产物功能的化合物，抑制所述过表达的基因的一种或多种基因产物的功能。例如，所述化合物是一种能与一或多种过表达的基因的产物结合的抗体。

本发明涉及抗体具体而言为针对一种上调基因编码蛋白的抗体或该抗体的片段的用途。在本申请中，术语“抗体”是指一种具有特异性结构的免疫球蛋白分子，该结构能够与其中含有用于合成该抗体的抗原(即，上调的基因的产物)的分子或与同其密切相关的抗原特异性相互作用(结合)。结合过表达的NSC核苷酸的抗体可以是任一形式，例如单克隆或多克隆抗体，包括通过用所述多肽免疫动物例如兔获得的抗血清，所有种类的多克隆和单克隆抗体，人抗体和通过基因重组制备的人源化抗体。

另外，本发明的抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，只要它结合一或多种本发明NSC蛋白。例如，所述抗体片段可以是Fab，F(ab’)₂，Fv或单链Fv(scFv)，其中H链和L链的Fv片段通过合适的接头连接(Huston等，ProcNatl Acad Sci USA 85：5879-83(1988))。更具体地，抗体片段可用酶如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体而生成。或者可构建编码该抗体片段的基因，将其插入合适的表达载体，并在适合的宿主细胞中表达(参见，如Co等，JImmunol 152：2968-76(1994)；Better and Horwitz，Methods Enzymol 178：476-96(1989)；Pluckthun and Skerra，Methods Enzymol 178：497-515(1989)；Lamoyi，Methods Enzymol 121：652-63(1986)；Rousseaux等，MethodsEnzymol 121：663-9(1986)；Bird and Walker，Trends Biotechnol 9：132-7(1991))。

抗体可通过与各种分子，如聚乙二醇(PEG)连接进行修饰。本发明提供了这种修饰的抗体。也可通过化学修饰抗体而获得修饰的抗体。这些修饰方法是本领域常规的。

或者，本发明的抗体可作为嵌合抗体而获得，所述嵌合抗体可变区来自非人抗体而恒定区来自人抗体；或者作为人源化抗体而获得，所述人源化抗体包括来自非人抗体的互补决定区(CDR)，来自人抗体的框架区(FR)以及恒定区。利用已知技术制备这种抗体。

本发明提供了一种用于治疗或者预防非小细胞肺癌的方法，该方法使用抗过表达的NSC多肽的抗体。按照所述方法，施用药学有效量的抗所述NSC多肽的抗体。抗过表达的NSC多肽的抗体以足以能减弱所述NSC蛋白活性的剂量进行施用。可选，能与肿瘤细胞特异性细胞表面标记结合的抗体可用于药物递送。因此，例如，施用足以破坏肿瘤细胞剂量的、细胞毒素因子偶联型抗过表达的NSC多肽的抗体。

本发明还涉及一种在受试者中治疗或预防非小细胞肺癌的方法，该方法包括：对所述受试者施用一种疫苗，该疫苗中含有选自NSC 807-1448的核酸编码的多肽或所述多肽的免疫活性片段，或者编码所述多肽或其片段的多核苷酸。所述多肽的给药在受试者体内诱导抗肿瘤免疫。因此，本发明进一步还提供了一种用于诱导抗肿瘤免疫的方法。所述多肽或其免疫活性片段可用作针对非小细胞肺癌的疫苗。一些情况下，所述蛋白或其片段可以与T细胞受体(TCR)结合的形式或者由抗原递呈细胞(APC)呈递的形式施用。由于DC具有强的提呈能力，因此在APC中优选使用DC。

本发明中，“针对非小细胞肺癌的疫苗”是指那些在接种入动物体内时能够诱导抗-肿瘤免疫或抑制非小细胞肺癌免疫的物质。通常，抗肿瘤免疫包括下列等免疫应答：

-诱导针对肿瘤的细胞毒淋巴细胞，

-诱导可识别肿瘤的抗体，和

-诱导抗肿瘤细胞因子的生成。

因此，如果具体蛋白接种入动物体内时能够诱导这些免疫应答中的任意一种，那么就可以认为该蛋白具有抗肿瘤免疫诱导效力。一种蛋白对抗肿瘤免疫的诱导可以通过体内或体外观察宿主免疫系统针对该蛋白的应答来检测。

例如，检测诱导细胞毒T淋巴细胞的方法是已知的。进入活体的外来物质经过抗原呈递细胞(APC)的作用呈递到T细胞和B细胞。对APC以抗原特异性方式呈递的抗原有反应的T细胞由于受到该抗原的刺激，分化成细胞毒T细胞(或细胞毒T淋巴细胞，CTL)，随后进行增殖(本文中称为T细胞激活)。因此，具体肽对CTL的诱导可通过由APC将肽呈递到T细胞来评估，并检测对CTL的诱导。另外，APC能激活CD4+T细胞，CD8+T细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和NK细胞。因为CD4+T细胞对抗肿瘤免疫也很重要，所以肽的抗肿瘤免疫诱导作用可利用这些细胞的活化效应作为指示物进行评价。

用树突细胞(DC)作为APC评价对CTL的诱导作用的方法是本领域已知的。DC是一种代表性APC，它的CTL诱导活性在APC中最强。在本方法中，受试多肽首先与DC接触，然后该DC与T细胞接触。与DC接触后若检测到T细胞对感兴趣的细胞有细胞毒效应，则说明受试多肽具有诱导细胞毒T细胞的活性。CTL的抗肿瘤活性可利用例如，⁵¹Cr-标记的肿瘤细胞的溶解作为指示进行检测。或者，利用³H-胸苷吸收活性或LDH(乳糖脱氢酶)-释放作为指示物，评价肿瘤细胞损伤程度的方法也是本领域已知的。

除了DC，外周血单核细胞(PBMC)也可作为APC。有报道当存在GM-CSF和IL-4时培养PBMC能促进CTL的诱导。类似地，当存在匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)(KLH)和IL-7时培养PBMC也能诱导CTL。

经这些方法证实具有CTL诱导活性的受试多肽是具备DC活化效应以及随后的CTL诱导活性的多肽。因此，诱导抗肿瘤细胞CTL的多肽可用作抗非小细胞肺癌的疫苗。另外，通过与该多肽接触而获得了诱导抗非小细胞肺癌的CTL能力的APC也可用作抗非小细胞肺癌的疫苗。此外，由于APC对多肽抗原的呈递而获得了细胞毒性的CTL也可作为抗非小细胞肺癌的疫苗。这种利用由APC和CTL造成的抗肿瘤免疫治疗非小细胞肺癌的方法称作细胞免疫疗法。

通常，当使用多肽进行细胞免疫疗法时，已知联合使用具有不同结构的多种多肽并将它们与DC接触可以增加CTL诱导的效率。因此，当用蛋白片段刺激DC时，使用多种类型片段的混合物是有利的。

或者，多肽的抗肿瘤免疫诱导作用可通过观察到诱导抗肿瘤抗体的产生而证实。例如，当在用多肽免疫的实验室动物中诱导了抗多肽的抗体时，以及肿瘤细胞的生长、增殖或转移被这些抗体抑制时，则确定该多肽具有诱导抗肿瘤免疫的能力。

通过给予本发明的疫苗诱导抗肿瘤免疫，并且抗肿瘤免疫的诱导使得可以治疗和预防非小细胞肺癌。治疗癌症或预防非小细胞肺癌发病包括下述任意步骤，诸如抑制NSCLC细胞的生长，NSCLC细胞的退化以及抑制NSCLC细胞的出现。降低非小细胞肺癌患者受试者的死亡率，减少血液中的NSC标志物，减轻伴随非小细胞肺癌的可检测的症状等，都包括在治疗或预防非小细胞肺癌的效果中。这种治疗或预防效果优选是统计学上显著的。例如，在观察中，显著性水平是5％或更低时，将非小细胞肺癌的疫苗的治疗或预防效果与不给予疫苗的对照组进行比较。如，Student’s t-检验，曼-惠特尼U-检验或ANOVA都可用来进行统计分析。

上述具有免疫活性的蛋白或者编码该蛋白的多核苷酸或载体可与佐剂联合。佐剂指当与具有免疫活性的蛋白同时给予(或相继给予)时，能促进针对该蛋白的免疫反应的化合物。佐剂包括霍乱毒素，沙门氏菌毒素，铝等，但并不限于这些。此外，本发明疫苗可与适当的可药用载体联合。这种载体例如无菌水，生理盐水，磷酸盐缓冲液，培养液等。而且，如果必要，疫苗可包含稳定剂，混悬剂，防腐剂，表面活性剂等。疫苗全身性或局部给药。给予疫苗可以是单次给药或通过多次给药进行强化。

当使用APC或CTL作为本发明的疫苗，可例如通过体外方法治疗或预防非小细胞肺癌。更具体地，收集正接受治疗或预防疗法的受试者的PBMC，在离体条件下将该细胞与所述多肽接触，诱导APC或CTL之后，再将该细胞给予受试者。也可通过在离体条件下将编码所述多肽的载体导入PBMC从而诱导APC。可在给药之前克隆在体外诱导的APC或CTL。通过克隆对靶细胞有高损伤活性的细胞并使其生长，细胞免疫疗法可以更加有效地进行。另外，以这种方式分离的APC和CTL可用于细胞免疫疗法，所述疗法不仅针对所述细胞来源的受试者，也针对其它受试者相似类型的疾病。

用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物

本发明提供了用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有用本发明所述方法选出的化合物，该方法用于筛选能改变非小细胞肺癌-相关基因的表达或活性的化合物。

当将由本发明筛选方法分离的化合物施用给人及其它哺乳动物用于治疗细胞增生性疾病(例如，非小细胞肺癌)时，可以将所述分离化合物直接给药或者用常规药物制剂方法配制成剂型，其中所述哺乳动物诸如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、绵羊、猪、牛，猴子、狒狒或黑猩猩等。本发明组合物的剂型包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括面颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括经肌肉内、皮下和静脉内)给药的剂型，或者适于通过吸入或吹入给药的剂型。可任选地将制剂包装在分离的剂量单位内。

适合于口服的剂型包括胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，每一种都含有预定量的活性成分。剂型还包括粉末、颗粒、溶液、悬液或乳剂。可以选择以药糖丸(bolus electuary)或药膏的形式给药。口服用的片剂和胶囊剂可以包含惯用的赋形剂例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可任选与一种或多种制剂成分一起，通过压制或模制制成片剂。压制片(compressedtablet)可以通过将自由流动形式的例如粉末或颗粒的活性成分压入合适机器里制成，所述活性成分还可任选与一种结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性或分散剂混合。模制片(molded tablet)可以用由惰性液态稀释剂润湿后的粉末化合物在合适机器内进行模制而成。所述片剂可以用本领域熟知的方法来包被。口服流体制剂的形式可以是，例如，含水或含油的悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂，或者可以是无水产物，在使用前用水或其它合适载体重配。所述液体药剂可以包含惯用的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、无水载体(包括食用油)或者防腐剂。可以任选配制所述片剂使得其中的活性成分在体内能够缓慢或有控制地释放。片剂的包装可以包括每月一次的单个药片。这些制剂中药物的剂型或剂量使得这些制备物为所述可得范围中的合适剂量。

可肠胃外给药的剂型包括：含水和无水的无菌注射液，其中含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使剂型与目的接受者的血液等张的溶质；以及含水和无水悬液，其中可以包括悬浮剂和稠化剂。所述剂型可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前只需添加无菌液态载体例如盐水、注射用水，即配即用。可选，所述剂型可以是连续输注的形式。即用即配的注射液和悬液可以用上述的无菌粉末、颗粒和片剂制备而成。

直肠给药剂的剂型包括带有标准载体的栓剂，例如可可脂(cocoa butter)或聚乙二醇。口腔局部给药例如经颊或舌下给药用的剂型，包括糖锭(lozenges)，其中含有的活性成分存在于加香基剂(flavored base)例如蔗糖和阿拉伯胶(acacia)或黄芪胶(tragacath)中；和软锭剂(pastille)，其中含有的活性成分存在于基剂例如白明胶、甘油，蔗糖或阿拉伯胶中。对于活性成分的鼻内给药，可以使用液体喷雾剂或可分散性粉剂或滴剂。滴剂可以用含水或非含水的(non-aqueous)基剂配制而成，其中还含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。

对于通过吸入给药，所述组合物要能便利地从吹入器、雾化器(nebulizer)、加压包装(pressured package)或者递送气溶胶喷剂的其它便利器具中释放出来。加压包装可以包括一种合适推进剂例如二氯二氟甲烷(dichlorodifluoromethane)、三氯氟甲烷(trichlorofluromethane)、二氯四氟乙烷(dichiorotetrafluoroethane)、二氧化碳或其它合适气体。就加压气溶胶而言，可以通过提供一种可定量递送的阀确定剂量单位。

可选，就吸入或吹入给药而言，所述组合物可以采用干粉组合物的形式，例如，活性成分和合适的粉末基剂例如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以单位剂型存在例如胶囊、药筒(cartridge)、白明胶或发泡药包(blister pack)中，所述粉末可通过吸入器或吹入器从中给药。

其它剂型包括可植入用具(implantable device)和粘性补片(adhesivepatch)；它释放治疗药剂。

当需要时，可以采用经改进能持续释放活性成分的上述剂型。所述药物组合物还可含有其它活性成分，例如抗微生物药剂(antimicrobial agent)、免疫抑制剂或防腐剂。

应理解，除上面具体提及的成分之外，本发明所述制剂还可包括根据目的制剂类型的本领域其它惯用药剂，例如，适于口服的制剂可以包括增香剂。

优选的单位剂量制剂是如下所述含有有效剂量的活性成分或其合适部分的那些制剂。

对于上述每种疾病，所述组合物例如多肽和有机化合物可通过口服或注射以约0.1-约250mg/kg/天的用量给药。成人的剂量范围通常为约5mg-约17.5g/天，优选为约5mg-约10g/天，最优选为约100mg-约3g/天。本发明以离散单位提供的片剂或其它单位剂型可方便地包含这样的量，使得在所述剂量或所述剂量的倍数时所述组合物有效，例如每个单位含有约5毫克-约500毫克，通常为约100毫克-约500毫克。

采用的剂量取决于许多因素，包括受试者的年龄和性别，要治疗的具体病症及其严重程度。另外，给药途径还可以随病症及其严重程度而变化。

本发明进一步还提供了一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有能抑制选自NSC 807-1448中任一基因表达的活性成分。所述活性成分可以是一种反义-寡核苷酸、针对所述基因的siRNA或核酶，或者所述反义-寡核苷酸、siRNA或核酶的衍生物，诸如表达载体等。所述活性成分可通过与一种针对所述衍生物无活性的合适基底材料混合而制成外用制剂，比如搽剂或膏药。

另外，如果需要，可以通过添加赋形剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、镇痛剂等将所述活性成分配制为片剂、粉末、颗粒、胶囊、脂质体胶囊、注射液、溶液、滴鼻剂及冻干药剂。这些可以利用制备含核酸药物的常用方法制备。

优选地，所述反义-寡核苷酸衍生物，siRNA衍生物或核酶衍生物可以通过在患处直接用药，或者通过注射入血管从而到达患处而给予患者。另外，还可以向所述组合物加入封固剂用于增加持久性和膜-可通透性。封固剂的实施例包括脂质体、聚L-赖氨酸、脂质、胆固醇、脂转染及其衍生物。

所述组合物剂量可以根据患者身体状况适当调整，以所需的量使用。例如，可施用0.1-100mg/kg，优选0.1-50mg/kg的剂量。

本发明的另一实施方案是一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有抗选自NSC 807-1448任一基因所编码多肽的抗体，或能与所述多肽结合的抗体的片段。

尽管会因症状不同而有所差异，但是当正常成人(重量60公斤)口服用药时，用于治疗或预防非小细胞肺癌的抗体或其片段的剂量为约0.1毫克-约100毫克/天，优选为约1.0毫克-约50毫克/天，更优选为约1.0毫克-约20毫克/天。

当通过注射向正常成人(重量60公斤)以胃肠道外方式给药时，尽管会因患者疾病、疾病症状和给药方法的不同而有所差异，一般情况下，静脉内注射量为约0.01毫克-约30毫克/天，优选为约0.1-约20毫克/天，更优选为约0.1-约10毫克/天。另外，就其它动物来说，可以施用按60kg体重转换的量。

多肽

根据本发明，提供了新的人基因URLCl(NSC 905)，该基因在非小细胞肺癌中的表达与在相应的非癌组织中相比显著升高。

URLC l(NSC 905)编码一种TUDOR结构域。TUDOR结构域具有RNA结合和核酸结合功能。这种基因的核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示，该基因编码的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示。

T正是这些基因使得癌细胞具有了致癌活性，所以抑制这些蛋白的活性可以是一种治疗癌症，特别是非小细胞肺癌的有效手段。

本发明提供了新型人基因，包括选自SEQ ID NO：1的核苷酸序列及其简并体和突变体，这些基因编码NSC蛋白，包括如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列，或其功能等效物。在下文中，这些基因编码的多肽统称为NSC蛋白。NSC蛋白的多肽功能等价物的实例包括，例如，与所述人NSC蛋白相应的其它生物体的同源蛋白，以及人NSC蛋白的突变体。

本发明中，术语“功能等价物”是指这样的目的多肽，它们具有与任一种NSC蛋白一样的能促进细胞增殖的活性，而且能赋予癌细胞致癌活性。可以通过下述方法判断目的多肽是否具有细胞增殖活性：将编码目的多肽的DNA导入能编码相应多肽的细胞，然后检测所述细胞的增殖或集落形成活性的升高。

制备指定蛋白的功能等价多肽的方法是本领域技术人员已知的，包括在蛋白中导入突变的已知方法。例如，本领域技术人员可通过定点诱变在这些蛋白之一的氨基酸序列中导入合适的突变，来制备人类NSC蛋白的功能等价多肽(Hashimoto-Gotoh等，Gene 152：271-5(1995)；Zoller and Smith，Methods Enzymol 100：468-500(1983)；Kramer等，Nucleic Acids Res.12：9441-9456(1984)；Kramer and Fritz，Methods Enzymol 154：350-67(1987)；Kunkel，Proc Natl Acad Sci USA 82：488-92(1985)；Kunkel，Methods Enzymol85：2763-6(1988))。氨基酸突变也会自然发生。本发明的多肽包括具有人类NSC蛋白氨基酸序列的蛋白，其中一或多个氨基酸发生突变，产生的突变多肽与人类NSC蛋白功能等价。这种突变体中突变氨基酸的数量通常是10个或更少，优选6个或更少，最优选3个或更少。

已知突变或修饰的蛋白保持原来的生物活性，所述蛋白为具有通过对具体氨基酸序列的一或多个氨基酸残基进行取代，缺失，插入和/或添加修饰而成的氨基酸序列的蛋白(Mark等，Proc Natl Acad Sci USA 81：5662-6(1984)；Zoller and Smith，Nucleic Acids Res 10：6487-500(1982)；Dalbadie-McFarland等，Proc Natl Acad Sci USA 79：6409-13(1982))。

被突变的氨基酸残基优选突变为不同的氨基酸，其氨基酸侧链的性质是保守的(即保守氨基酸取代过程)。氨基酸侧链的性质例如疏水性氨基酸(A，I，L，M，F，P，W，Y，V)，亲水性氨基酸(R，D，N，C，E，Q，G，H，K，S，T)，以及侧链带有下述功能基团或具有共有性质：脂肪族侧链(G，A，V，L，I，P)；含有羟基的侧链(S，T，Y)；含有硫原子的侧链(C，M)；含有羧酸和酰胺的侧链(D，N，E，Q)；含碱基的侧链(R，K，H)；含芳香基的侧链(H，F，Y，W)。注意，括号中的字母是指氨基酸的单字母密码。

在人NSC蛋白的氨基酸序列中添加了一或多个氨基酸残基的多肽的例子是包含人NSC蛋白的融合蛋白。融合蛋白是人NSC蛋白与其它肽或蛋白的融合体，并且包括在本发明的范围。可用本领域技术人员熟知的技术制备融合蛋白，如将编码本发明人NSC蛋白的DNA与编码其它肽或蛋白的DNA连接，使编码框匹配，将该融合DNA插入表达载体并在宿主细胞中表达。对于与本发明蛋白融合的肽或蛋白没有限制。

可用作与本发明NSC蛋白进行融合的已知的肽包括，例如FLAG(Hopp等，Biotechnology 6：1204-10(1988))，含6个His(组氨酸)残基的6×His，10×His，流感血凝素(Influenza agglutinin)(HA)，人c-myc片段，VSP-GP片段，p18HIV片段，T7-标记，HSV-标记，E-标记，SV40抗原片段，lck标记，α-微管蛋白片段，B-标记，蛋白C片段及类似物。可与本发明蛋白融合的蛋白包括例如GST(谷胱甘肽-S-转移酶)，流感血凝素(HA)，免疫球蛋白恒定区，β-半乳糖苷酶，MBP(麦芽糖结合蛋白)等。

融合蛋白可如下制备：将编码上述融合肽或蛋白的可购得DNA，与编码本发明NSC多肽的DNA融合，并表达制备的融合DNA。

本领域中已知另一分离功能等价多肽的方法是例如，使用杂交技术的方法(Sambrook等，Molecular Cloning 2nd ed.9.47-9.58，Cold Spring HarborLab.Press(1989))。本领域技术人员可以很容易地分离与NSC蛋白(即SEQID NO：1)高度同源的DNA，并从分离的DNA中分离人NSC蛋白的功能等价多肽。本发明NSC蛋白包括由这样的DNA所编码的多肽，所述NDA与编码人NSC蛋白的DNA序列的全部或部分杂交，并且本发明多肽与人NSC蛋白的功能等价。这些多肽包括与衍生自人的蛋白对应的哺乳动物同源物(例如，猴，鼠，兔和牛基因编码的多肽)。当从动物分离与编码人NSC蛋白DNA高度同源的cDNA时，具体优选使用来自肺癌的组织。

本领域技术人员可以常规选择用来分离编码人NSC蛋白功能等价多肽的DNA的杂交条件。例如，杂交如下进行：用“Rapid-hyb缓冲液”在68℃预杂交30min或更长，加入标记探针，68℃保温1h或更长。随后的洗涤步骤可在例如低严谨条件进行。低严谨条件是，例如42℃，2×SSC，0.1％SDS，或优选50℃，2×SSC，0.1％SDS。更优选，采用高严谨条件。高严谨条件是，例如室温、于2×SSC，0.01％SDS中洗涤3次每次20min，随后37℃，于1×SSC，0.1％SDS中洗涤3次每次20min，然后50℃，于1×SSC，0.1％SDS洗涤2次每次20min。虽然一些因素如温度和盐浓度会影响杂交的严谨性，本领域技术人员可以适当的选择这些因素以获得必要的严谨度。

可利用基因扩增方法如聚合酶链式反应(PCR)代替杂交，来分离编码NSC蛋白功能等价多肽的DNA，使用根据编码该蛋白的DNA的序列信息(SEQ ID NO：1)合成的引物。

通过上述杂交技术或基因扩增技术分离的DNA编码的人NSC蛋白的功能等价多肽通常与人NSC蛋白的氨基酸序列高度同源。“高度同源”通常指40％同源性或更高，优选60％或更高，更优选80％或更高，甚至优选95％或更高。多肽的同源性可用“Wilbur and Lipman，Proc Natl Acad Sci USA80：726-30(1983)”的算法确定。

本发明多肽的氨基酸序列，分子量，等电点，糖链的存在或缺失，或形态可能发生变异，这取决于制备该多肽所使用的细胞或宿主或使用的纯化方法。不过，只要它的功能等同于本发明的人NSC蛋白，它就属于本发明的范围。

可用本领域技术人员熟知的方法以重组蛋白或天然蛋白的形式制备本发明的多肽。重组蛋白如下制备：将编码本发明多肽的DNA(例如，含SEQID NO：1的核苷酸序列的DNA)插入合适的表达载体，将该载体导入合适的宿主细胞，获得提取物，使用其上固定有抗本发明蛋白抗体的柱或联合使用多个上述柱，对该提取物进行层析从而纯化所述多肽，所述层析如离子交换层析，反相层析，凝胶过滤或亲和层析。

当本发明多肽在宿主细胞(例如动物细胞和大肠杆菌)中被表达为与谷胱甘肽-S-转移酶蛋白融合的融合蛋白或附加了多个组氨酸的重组蛋白时，该表达的重组蛋白可用谷胱甘肽柱或镍柱纯化。或者，当本发明的多肽被表达为c-myc、多组氨酸或FLAG标记的蛋白时，其可分别使用抗c-myc、His或FLAG抗体检测和纯化。

纯化该融合蛋白后，还可能通过按需切除凝血酶或因子Xa除去与受试多肽不同的区域。

分离天然蛋白可采用本领域技术人员已知的方法，例如与亲和柱接触，其中与下述NSC蛋白结合的抗体与表达本发明多肽的组织或细胞的提取物相结合。所述抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体。

本发明还包括本发明多肽的部分肽。该部分肽含有本发明NSC蛋白的特异性氨基酸序列，并由至少7个氨基酸，优选8个或更多氨基酸，更优选9个或更多氨基酸组成。所述部分肽可用于，例如制备抗本发明NSC蛋白的抗体，筛选与本发明NSC蛋白结合的化合物，筛选本发明NSC蛋白的促进剂(accelerator)或抑制剂。

可通过基因工程方法，已知的肽合成方法，或用合适的肽酶消化本发明多肽来制备本发明的部分肽。对于肽合成，可使用例如固相肽合成或液相肽合成。

此外，本发明提供了编码本发明NSC蛋白的多核苷酸。本发明的NSC蛋白可用于在体内或体外制备上述本发明的NSC蛋白，或者应用于疾病的基因治疗，所述疾病归因于编码本发明多肽的基因的遗传异常。可利用本发明多核苷酸的任意一种形式，只要它编码本发明的NSC蛋白或其等价物，所述形式包括mRNA，RNA，cDNA，基因组DNA，化学合成的多核苷酸。本发明的多核苷酸包括含有给定核苷酸序列的DNA及其简并序列，只要形成的DNA编码本发明的NSC蛋白或其等价物。

可用本领域技术人员已知的方法制备本发明的多核苷酸。例如，本发明的多核苷酸可如下制备：从表达本发明NSC蛋白的细胞中制备cDNA文库，用本发明DNA的部分序列(如SEQ ID NO：1)作为探针进行杂交。cDNA文库可依照Sambrook等，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1989)描述的方法制备；或者也可以使用可购得的cDNA文库。cDNA文库还可如下制备：从表达本发明NSC蛋白的细胞中提取RNA，根据本发明DNA序列(如SEQ ID NO：1)合成寡DNA，以该寡DNA为引物进行PCR，扩增编码本发明NSC蛋白的cDNA。

另外，通过测序获得的cDNA的核苷酸序列，可以常规的确定cDNA编码的翻译区，也就可以容易地获得本发明NSC蛋白的氨基酸序列。而且，用获得的cDNA或其部分作为探针筛选基因组DNA文库，可以分离基因组DNA。

更具体地，可以首先从表达本发明受试NSC蛋白的细胞，组织或器官中制备mRNA。用已知的方法分离mRNA；例如用胍超速离心(guanidineultracentrifugation)(Chirgwin等，Biochemistry 18：5294-9(1979))或AGPC方法(Chomczynski and Sacchi，Anal Biochem 162：156-9(1987))制备总RNA。另外，用mRNA纯化试剂盒(Pharmacia)从总RNA中纯化mRNA。或者，用QuickPrep mRNA纯化试剂盒(Pharmacia)直接纯化mRNA。

利用逆转录酶从获得的mRNA合成cDNA。cDNA的合成可使用可购得的试剂盒，如AMV逆转录酶第一链cDNA合成试剂盒(Seikagaku Kogyo)。或者，用5’-RACE方法合成并扩增cDNA(Frohman等，Proc Natl Acad SciUSA 85：8998-9002(1988)；Belyavsky等，Nucleic Acids Res 17：2919-32(1989))，其中使用本文所述的引物，5’-Ampli FINDER RACE试剂盒(Clontech)以及聚合酶链式反应(PCR)。

从PCR产物制备所需的DNA片段并与载体DNA连接。重组载体用于转化大肠杆菌等，并从选出的集落中制备所需的重组载体。通过常规方法验证所需的DNA的核苷酸序列，例如双脱氧核苷酸链终止法(dideoxynucleotide chain termination)。

考虑到用于表达的宿主细胞中的密码子利用频率，设计本发明多核苷酸的核苷酸序列，使其更有效地表达(Grantham等，Nucleic Acids Res 9：43-74(1981))。可用商品化试剂盒或常规方法改变本发明多核苷酸的序列。例如，可用限制酶消化，插入合成的寡核苷酸或合适的多核苷酸片段，增加接头，或插入起始密码子(ATG)和/或终止密码子(TAA，TGA或TAG)来改变所述序列。

具体地，本发明的多核苷酸包括含有SEQ ID NO：1的核苷酸序列的DNA。

另外，本发明提供了多核苷酸，其在严谨条件下与具有SEQ ID NO：1所示核苷酸序列的多核苷酸杂交，并编码上述与本发明NSC蛋白功能等价的多肽。本领域技术人员可以适当选择严谨条件。例如，可采用低严谨条件。更优选，可采用高严谨条件。这些条件与前文所述条件相同。上述用于杂交的DNA优选cDNA或染色体DNA。

载体及宿主细胞

本发明还提供了其中插入了本发明上述多核苷酸的载体。本发明的载体用于在宿主细胞中保留本发明的多核苷酸具体是DNA、用于表达本发明的NSC蛋白，或用于给予本发明的多核苷酸进行基因治疗。

当以大肠杆菌作为宿主细胞并在大肠杆菌中(例如JM109，DH5α，HB101或XL1Blue)大量的扩增和生产载体时，该载体应当具有在大肠杆菌中扩增的“复制起始点ori”，以及用于筛选转化的大肠杆菌的标记基因(例如，通过例如氨卡青霉素，四环素，卡那霉素，氯霉素等药物进行筛选的抗药基因)。例如，可使用M13系列载体，pUC系列载体，pBR322，pBluescript，pCR-Script等等。另外，也可使用pGEM-T，pDIRECT和pT7来进行亚克隆及提取cDNA和上述载体。当利用载体制备本发明的NSC蛋白时，表达载体特别有用。例如，在大肠杆菌中表达的表达载体应当具备上述性质以便在大肠杆菌中扩增。当以大肠杆菌如JM109，DH5α，HB101或XL1Blue作为宿主细胞时，载体应当具有启动子，如lacZ启动子(Ward等，Nature 341：544-6(1989)；FASEB J 6：2422-7(1992))，araB启动子(Better等，Science 240：1041-3(1988))，或T7启动子等，它们能在大肠杆菌中有效的表达所需的基因。在这方面，可使用例如pGEX-5X-1(Pharmacia)，“QIAexpress system”(Qiagen)，pEGFP和pET(在这种情况中，宿主优选表达T7RNA聚合酶的BL21)代替上述载体。另外，该载体还可包含蛋白分泌的信号肽序列。指导NSC蛋白分泌到大肠杆菌周质的信号肽序列的实例是pelB信号序列(Lei等，J Bacteriol 169：4379(1987))。将所述载体导入靶宿主细胞的方法包括，例如氯化钙法和电穿孔法。

除了大肠杆菌，还可利用例如哺乳动物表达载体(如pcDNA3(Invitrogen)和pEGF-BOS(Nucleic Acids Res 18(17)：5322(1990))，pEF，pCDM8)，昆虫细胞表达载体(如“Bac-to-BAC杆状病毒表达系统”(GIBCO BRL)，pBacPAK8)，植物表达载体(如pMH1，pMH2)，动物病毒表达载体(如pHSV，pMV，pAdexLcw)，逆转录病毒表达载体(如pZIpneo)，酵母表达载体(毕赤酵母(如“Pichia)表达试剂盒”(Invitrogen)，pNV11，SP-Q01)，枯草杆菌(Bacillus subtilis)表达载体(如pPL608，pKTH50)制备本发明的多肽。

为了在动物细胞如CHO，COS或NIH3T3细胞中表达所述载体，该载体应当具有在这些细胞中表达所必需的启动子，例如SV40启动子(Mulligan等，Nature 277：108(1979))，MMLV-LTR启动子，EF1α启动子(Mizushima等，Nucleic Acids Res 18：5322(1990))，CMV启动子等，并优选具有用于筛选转化体的标记基因(如，经药物(例如新霉素，G418)选出的抗药基因)。已知具备这些性质的载体包括，例如pMAM，pDR2，pBK-RSV，pBK-CMV，pOPRSV和pOP13。

制备NSC蛋白

本发明还提供了制备本发明NSC蛋白的方法。可通过培养宿主细胞来制备所述NSC蛋白，所述宿主细胞含有包含编码所述NSC蛋白的基因的表达载体。根据需要采用方法使所述基因稳定表达，同时增加细胞中该基因的拷贝数。例如，将含有互补DHFR基因的载体(如pCHO I)导入核酸合成途径被缺失的CHO细胞，然后由甲氨蝶呤(MTX)进行扩增。另外，当瞬时表达基因时，可采用下述方法：将含有SV40复制起始点的载体(pcD等)转化入COS细胞，该细胞染色体包含SV40T抗原表达基因。

如上所述获得的本发明NSC蛋白可以从宿主细胞内或外(如培养基)分离，并纯化为基本纯的均质的多肽。本文给定多肽所用的术语“基本纯”是指该多肽基本上与其它生物大分子分离。基本纯的多肽指干重至少75％(如至少80，85，95，或99％)是纯的。用合适的标准方法测定纯度，所述方法例如柱层析，聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析。多肽分离纯化的方法并不限于任何具体方法；事实上，可采用任何标准方法。

例如，可以适当选择并联合使用柱层析，过滤，超滤，盐沉淀，溶剂沉淀，溶剂提取，蒸馏，免疫沉淀，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，等电点电泳，透析和重结晶以分离纯化所述NSC蛋白。

层析的实例包括，例如亲和层析，离子交换层析，疏水层析，凝胶过滤，反相层析，吸附层析等(Strategies for Protein Purification andCharacterization：A Laboratory Course Manual.Ed.Daniel R.Marshak等，ColdSpring Harbor Laboratory Press(1996))。这些层析法可以液相层析如HPLC和FPLC进行。因此，本发明提供了上述方法制备的高纯度的多肽。

在纯化之前或之后用合适的蛋白修饰酶处理本发明的NSC蛋白，可任选修饰或部分缺失所述多肽。有用的蛋白修饰酶包括、但不限于胰蛋白酶，糜蛋白酶，赖氨酰内肽酶，蛋白激酶，糖苷酶等等。

抗体

本发明提供了与本发明NSC蛋白结合的抗体。本发明的抗体可以任意形式如单克隆抗体或多克隆抗体进行使用，并且包括用本发明NSC蛋白免疫动物如兔获得的抗血清，所有类型的多克隆和单克隆抗体，人抗体以及通过基因重组制备的人源化抗体。

以本发明NSC蛋白作为抗原可以从任何动物种系获得抗体，但优选从哺乳动物诸如人、小鼠或大鼠，更优选从人获得抗体。来自人的NSC蛋白可从本文所述的核苷酸或氨基酸序列获得。如本发明所述，用作免疫抗原的多肽可以是完整的NSC蛋白或NSC蛋白的部分肽。部分肽包括，例如本发明NSC蛋白的氨基端(N)或羧基端(C)片段。

本文中，抗体定义为与本发明NSC蛋白的全长或其片段反应的蛋白。

将编码本发明NSC蛋白或其片段的基因插入到已知的表达载体，然后用该载体转化本文所述的宿主细胞。用任意标准方法从宿主细胞内或外回收所需NSC蛋白或其片段，并随后将所述NSC蛋白或其片段用作抗原。或者，以表达该NSC蛋白的整个细胞或其裂解物或化学合成多肽作为抗原。

用所述抗原免疫任意哺乳动物，但优选考虑与用于细胞融合的亲本细胞的相容性。通常使用啮齿目(Rodentia)，兔类(Lagomorpha)或灵长类(Primates)的动物。啮齿目动物包括，如小鼠，大鼠和仓鼠。兔类动物包括兔。灵长类动物包括，例如狭鼻猿(Catarrhini)(东半球猴(old world monkey))如Macacafascicularis，恒河猴(rhesus monkey)，狒狒(sacred baboon)和黑猩猩(chimpanzee)。

用抗原免疫动物的方法是本领域中已知的。腹腔注射或皮下注射抗原是免疫动物的标准方法。更具体地，可以用适量的磷酸盐缓冲液(PBS)，生理盐水等稀释和悬浮抗原。如果需要，将抗原悬液与适量的标准佐剂如福氏(Freund’s)完全佐剂混合，形成乳液，然后给予哺乳动物。优选，将与适量福氏完全佐剂混合的抗原每4至21天给药数次。也可使用合适的载体进行免疫。上所述免疫后，用标准方法检验血清中所需的抗体数量的增加。

本发明NSC蛋白的多克隆抗体可如下制备：从经免疫的动物(该动物经检测其血清中所需的抗体增加)收集血液，用任意常规的方法从所述血液中分离血清。多克隆抗体包括含多克隆抗体的血清且可从所述血清中分离含有该多克隆抗体的级分。利用例如与本发明NSC蛋白偶联的亲和层析柱，从仅识别本发明NSC蛋白的级分制备免疫球蛋白G或M，随后进一步用蛋白A或蛋白G柱纯化该级分。

为制备单克隆抗体，从用所述抗原免疫、并且如上述经检测血清中所需抗体水平增高的动物中收集免疫细胞，并进行细胞融合。用于细胞融合的免疫细胞优选获自脾。其它待与上述免疫细胞融合的优选亲本细胞包括，例如哺乳动物骨髓瘤细胞，更优选具备获得的特性以便用药物筛选融合细胞的骨髓瘤细胞。

根据已知的方法。如Milstein等(Galfre and Milstein，Methods Enzymol73：3-46(1981))的方法将上述免疫细胞与骨髓瘤细胞融合。

通过在标准选择性培养基诸如HAT培养基(含次黄嘌呤，氨基蝶呤和胸苷的培养基)等中进行培养来选择细胞融合所得的杂交瘤。通常，细胞培养物在HAT培养基中连续培养数天至数周，该时间要足以使除了所需的杂交瘤细胞之外的所有其它细胞(非融合的细胞)死亡。然后，以标准有限稀释法筛选并克隆生产所需抗体的杂交瘤细胞。

除了上述以抗原免疫非人动物制备杂交瘤的方法外，人淋巴细胞诸如EB病毒感染的淋巴细胞也可在体外用NSC蛋白，表达NSC蛋白的细胞或其裂解物进行免疫。然后，被免疫的淋巴细胞与能模糊分裂的(indefinitedividing)、人来源的骨髓瘤细胞诸如U266融合，以获得产生可与所述NSC蛋白结合的所需人抗体的杂交瘤细胞(未审查的日本专利申请(UnexaminedPublished Japanese Patent Application No.)(JP-A)Sho 63-17688)。

获得的杂交瘤细胞随后移植到小鼠的腹腔，并抽提腹水。获得的单克隆抗体可通过，例如硫酸铵沉淀、蛋白A或蛋白G柱、DEAE离子交换层析或偶联了本发明NSC蛋白的亲和柱进行纯化。本发明的抗体不仅可以用于纯化和检测本发明的NSC蛋白，还可以作为本发明NSC蛋白的候选激动剂和拮抗剂。另外，该抗体可应用于本发明NSC蛋白相关疾病的抗体治疗，所述疾病包括非小细胞肺癌。当将获得的抗体给予人体(抗体治疗)时，优选人抗体或人源化抗体以降低免疫原性。

例如，用抗原诸如NSC蛋白，表达NSC蛋白的细胞或其裂解物的来免疫具有人抗体基因库的转基因动物。然后从该动物收集产生抗体的细胞，将其与骨髓瘤细胞融合获得杂交瘤，从该杂交瘤制备抗所述多肽的人抗体(参见WO92-03918，WO93-2227，WO94-02602，WO94-25585，WO96-33735和WO96-34096)。

或者，用癌基因使产生抗体的免疫细胞如经免疫的淋巴细胞永生化，用于制备单克隆抗体。

如此获得的单克隆抗体也可以利用基因工程技术通过重组方法制备(参见，如Borrebaeck and Larrick，Therapeutic Monoclonal Antibodies，published in the United Kingdom by MacMillan Publishers LTD(1990))。例如，可从免疫细胞，如产生抗体的杂交瘤或经免疫的淋巴细胞来克隆编码该抗体的DNA，将该DNA插入合适的载体，并转入宿主细胞制备重组抗体。本发明还提供了如上所述制备的重组抗体。

另外，本发明的抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，只要它结合一或多种本发明的NSC蛋白。例如，所述抗体片段可以是Fab，F(ab’)₂，Fv或单链Fv(scFv)，其中H链和L链的Fv片段通过合适的接头连接(Huston等，ProcNatl Acad Sci USA 85：5879-83(1988))。更具体地，抗体片段可用酶如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体而生成。或者可构建编码该抗体片段的基因，将其插入合适的表达载体，并在适合的宿主细胞中表达(参见，如Co等，JImmunol 152：2968-76(1994)；Better and Horwitz，Methods Enzymol 178：476-96(1989)；Pluckthun and Skerra，Methods Enzymol 178：497-515(1989)；Lamoyi，Methods Enzymol 121：652-63(1986)；Rousseaux等，MethodsEnzymol 121：663-9(1986)；Bird and Walker，Trends Biotechnol 9：132-7(1991))。

抗体可通过与各种分子，如聚乙二醇(PEG)连接进行修饰。本发明提供了这种修饰的抗体。也可通过化学修饰抗体而获得修饰的抗体。这些修饰方法是本领域常规的。

或者，本发明的抗体可作为嵌合抗体而获得，所述嵌合抗体可变区来自非人抗体而恒定区来自人抗体；或者作为人源化抗体而获得，所述人源化抗体包括来自非人抗体的互补决定区(CDR)，来自人抗体的框架区(FR)以及恒定区。通过利用已知技术制备这种抗体。

如上所述获得的抗体可以纯化成均质的。例如，以用于普通蛋白的分离纯化方法进行抗体的分离纯化。例如，抗体可通过适当地选择并联合使用柱层析来分离及纯化，所述层析诸如亲和层析，过滤，超滤，盐析，透析，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳及等电聚焦(Antibodies：A Laboratory Manual.Ed Harlow and David Lane，Cold Spring Harbor Laboratory(1988))等，但不限于此。蛋白A柱和蛋白G柱可用作亲和柱。可利用的示例性蛋白A柱包括，如Hyper D，POROS和Sepharose F.F.(Pharmacia)。

除了亲和层析，层析的实例还包括，如离子交换层析，疏水层析，凝胶过滤，反相层析，吸附层析等(Strategies for Protein Purification andCharacterization：A Laboratory Course Manual.Ed.Daniel R.Marshak等，ColdSpring Harbor Laboratory Press(1996))。层析过程可以通过液相层析诸如HPLC和FPLC等实施。

例如，通过测定吸光度，酶联免疫吸附分析(ELISA)，酶免疫分析(EIA)，放射免疫分析(RIA)和/或免疫荧光来测定本发明抗体的抗原结合活性。ELISA中，本发明的抗体固定在平板上，本发明的NSC蛋白加于平板上，然后施加含有所需抗体的样品(诸如产生抗体的细胞的培养上清或纯化的抗体)。接着施加识别第一抗体并用酶诸如碱性磷酸酶标记的第二抗体，温育所述平板。洗涤后，向平板添加酶底物如磷酸对硝基苯酯，测定吸光度以评价样品的抗原结合活性。NSC蛋白的片段，如C末端或N末端片段也可用作抗原来评价抗体的结合活性。根据本发明，可用BIAcore(Pharmacia)评价抗体的活性。

上述方法可以检测或测定本发明的NSC蛋白，这是通过将本发明的抗体暴露于推定含有本发明NSC蛋白的样品，检测或测定抗体和蛋白形成的免疫复合物。

因为本发明所述的检测或测定NSC蛋白的方法可以特异性的检测或测定所述蛋白，所以该方法能用于各种使用了蛋白的实验。

下列实例的给出是为了阐述本发明，帮助本领域普通技术人员实施和利用本发明。所述实施例无论如何都不应该对本发明的范围构成限制。

除另有说明外，本申请中的所有科技术语的都具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本申请中描述类似或等同的方法及材料都可用于实施或检验本发明，但是下文仍还是对合适的方法和材料进行了描述。本申请中引用的任一专利、专利申请和出版物在此引入作为参考。

实施本发明的最佳方式

本发明通过下列实施例进行了详细阐述，但是本发明决不局限于这些实施例。

对获自患病组织(例如，来自非小细胞肺癌的上皮细胞)和正常组织的组织进行评估从而鉴定出在疾病状态例如非小细胞肺癌中差异表达的基因。所述实验操作如下。

[实施例1]通用方法

(1)患者及组织样品

遵照知情同意原则，从接受了肺叶切除术(lobectomy)的37个患者(15个女性和22个男性，46-79岁；平均年龄为66.0)获取原代(primary)肺癌组织。从病案记录中获得临床信息，根据组织病理学亚型及病理学家分级对每一肿瘤进行诊断；37个肿瘤中的22个归类为腺癌，14个为SCC，余下的1个为腺鳞癌。根据UICC TNM分级标准判断每一肿瘤的临床阶段。将所有样品立即冷冻并包埋入TissueTek OCT介质(medium)(Sakura，Tokyo，Japan)，然后保存于-80℃。

(2)激光-俘获显微切割(laser-capture microdissection)，RNA提取和基 于T7的RNA扩增

使用激光-俘获显微切割(Kitahara et al.，Cancer Res 61：3544-9(2001))从所保存的样品选择性收集癌细胞。按照此前描述的方法(Okabe et al.，Cancer Res 61：2129-37(2001))完成总RNA的提取和基于T7的扩增。作为对照探针，以同样方法扩增正常人肺聚(A)RNA(CLONTECH)。来自每种癌组织和对照的扩增的RNA(aRNA)的每份均为2.5-μg的等分试样，分别在Cy5-dCTP和Cy3-dCTP存在的条件下进行逆转录。

(3)cDNA微阵列的制备

为了获得用于在载玻片上点样的cDNA，用此前描述的方法对每一种基因进行RT-PCR扩增(Kitahara et al.，Cancer Res 61：3544-9(2001))。用Microarray Spotter Generation III(Amersham BioSciences)将PCR产物点样于玻片上。将4,608个基因以一式两份的方式点在单个载玻片上。制备5套不同的载玻片(总共23,040个基因)，每一套都点有相同的52个持家基因以及2种阴性对照基因。

(4)杂交和数据的获得

按照此前的描述进行杂交、洗涤和检测(Yanagawa et al.，Neoplasia 3：395-401(2001))。调整每个靶斑点(target spot)的Cy5(肿瘤)和Cy3(对照)的荧光强度，使得所述52个持家基因的平均Cy3/Cy5比等于1。源自低信号强度的数据不可靠。因此，测定每一载玻片上信号强度的截留值(cut-offvalue)。当Cy3和Cy5染料发出的信号强度都低于该截留值时，将这样的基因排除在进一步分析之外。

(5)根据基因-表达图谱对37个NSCLC进行群集分析(cluster analysis)

对基因和肿瘤都用分级群集(hierachical clustering)方法进行分析。为了获得所述37个样品的可复制集群，选出899个基因，这些基因已经在95％的实验中获得了可信数据，而且其表达比值变化的标准偏差大于1.0。使用M.Eisen编制的软件(″Cluster″和″TreeView″)进行分析，该软件可从网站获得(http://genome-www5.stanford.edu/MicroArray/SMD/restech.html)。在应用群集算法(clustering aligorithm)之前，将每一斑点的荧光比值转化为对数值，然后对每一样品的数据向中位数集中(median-centere)以排除实验的偏差。

[实施例2]利用非小细胞肺癌细胞中临床相关表达模式鉴定基因

使用从所有37个NSCLC样品的表达图谱获得的数据，应用二维分级群集算法分析样品和基因间的相似度。当Cy3-或Cy5-荧光强度低于所述截留值时，将这样的基因排除在进一步的分析之外，如前所述(yanagawa etal.，Neoplasia 3：395-401(2001))，选出在95％以上受试病例中获得了可信值的基因。将观察(observed)标准偏差<1.0的基因也排除在外。对通过这种截留滤纸的899个基因作进一步的分析。

在样品轴(横轴)上，将来自37个病例的39份样品(对2个病例作一式两份平行测定以验证实验方法的再现性和可靠性)根据它们的表达图谱划分为2个主组(major group)。树状图显示了个体病例表达模式之间的相似性。分支越短，相似性就越高。在独立实验中被标记并杂交的2个重复病例(第6号和12号)在同一组中最为接近。根据所述分析，是所述基因分群为相邻的一排排基因，其中每排基因是相同的且所述基因被点在载玻片不同的位置上(数据未显示)。37个病例中，22个腺癌病例分入了一个主组，14个SCC病例分入了另一个主组。唯一的腺鳞细胞癌(第25号)分入了SCC群。显然，腺癌和SCC看来具有特定且不同的基因表达图谱，这可能揭示了病因学差异的分子特性。

为了搜索NSCLC中表达下调的基因，对在70％以上的NSCLC中的表达降低了<0.2倍或更低的基因进行了筛选。鉴定了806个在NSCLC中表达下调的基因，这些基因可能具有肿瘤抑制功能因而可能可用于将来的基因治疗(参见，表1)。总共鉴定了582个上调的基因，其Cy5/Cy3比值在50％以上的NSCLC中大于5.0(表2)。在该表中，在70％以上的NSCLC中表达高5倍的基因是潜在的诊断标记，在50％以上的病例中具有5倍的过表达的基因是药物的潜在靶标。作为药物的靶标，数据存在于33％-50％的病例的基因也被选出，并且还测定了在90％以上的NSCLC中显示高5倍的表达的60中基因(表3)。进一步选择的标准如下：(1)血清中可检测的肿瘤标记：仅在人睾丸、卵巢和4份胎儿组织中显示表达的基因；(2)痰中可检测的肿瘤标记：在气道组织(即，肺、气管和唾液腺)中无表达的基因；以及(3)治疗的靶标：在人最重要脏器如肝和肾中无表达的基因。利用含有23,040个人基因的cDNA微阵列，从25份成人及4份胎儿人组织的表达图谱获得了这些基因的正常组织分布数据。

[实施例3]用于抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子靶标的鉴定和定性

为了对那些可调节癌细胞生长、增殖和存活的新分子靶标进行鉴定和定性，如下应用反义S-寡核苷酸技术选择靶基因。

(1)全长序列的鉴定

使用Marathon cDNA扩增试剂盒(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA，USA)，按照生产商推荐的方法，通过数据库筛选及cDNA的5′快速扩增，对Cy5/Cy3信号强度比值较高的基因的全长序列进行测定。用所述试剂盒中的基因-特异性反向引物和AP1引物，从人睾丸mRNA(BDBiosciences Clontech)合成cDNA模板。用ABI PRISM 3700 DNA测序仪(Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)，按照生产商说明测定核苷酸序列。

(2)Northern印迹分析

将被选用于在微阵列实验上进行研究的每种基因的相应³²P标记的PCR产物，与人多-组织印迹(BD Biosciences Clontech)进行了杂交。按照生产商推荐的方法进行预杂交、杂交和洗涤。-80℃下将所述印迹在增感屏上放射自显影24-168小时。

为了测定每种基因的组织分布和大小，使用人cDNA作为探针进行人多组织northern印迹分析(图4)，从每种基因得到的结果如下：

NSC 807：单一的(single)4.4kb mRNA，发现于胎盘和睾丸；

NSC 810：单一的3.1kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 811：2.4和2.7kb mRNA，发现于胎盘和舌，并且在肾、肝、肾上腺、膀胱、脑(全)、淋巴结、前列腺、胃、甲状腺和气管中检测到了弱表达；

NSC 822：单一的1.3kb mRNA，发现于心、肝和睾丸；

NSC 825：单一的4.3kb mRNA，发现于睾丸和脊髓；

NSC 841：2.8kb转录物的弱表达发现于心、肾上腺、脑(全(whole))、淋巴结、脊髓、胃、甲状腺、舌和气管；

NSC 849：单一的1.4kb mRNA，发现于胎盘、前列腺和气管；

NSC 855：3.6kb mRNA，发现于胎盘、前列腺和气管；

NSC 859：2.1kb转录物的弱表达发现于骨骼肌和淋巴结；

NSC 885：单一的5.0kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 895：单一的1.5kb mrna，发现于胎盘、胃和气管；

NSC 903：单一2.7kb mRNA发现于睾丸，并且在胸腺、小肠、结肠和骨髓中检测到了弱表达；

NSC 904：单一的4.4kb mRNA，发现于睾丸和骨骼肌；

NSC 905：单一2.5kb mRNA，发现于心、骨骼肌、肝、胃和舌，并且在胎盘和甲状腺中检测到了弱表达；

NSC 915：单一的1.5kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 948：单一3.8kb mRNA，发现于肾、肝、胎盘、胃、甲状腺、舌和气管；

NSC 956：单一的2.1kb mRNA，发现于心、骨骼肌、睾丸、胃、甲状腺和肾上腺，并且在肝、胰腺、胸腺、前列腺和脊髓中检测到了弱表达；

NSC 994：单一的3.3kb mRNA，发现于骨骼肌和睾丸，并且在心、肝和胰腺中检测到了弱表达；

NSC 1000：单一3.5kb mRNA，发现于脑、胰腺、前列腺和睾丸，并且在胃、脊髓和肾上腺中检测到了弱表达；

NSC 1066：单一的3.6kb mRNA，发现于骨骼肌和睾丸；

NSC 1075：单一的1.9kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 1107：单一的2.2kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 1131：1.6kb和1.4kb的转录物，发现于睾丸；

NSC 1141：单一的2.9kb mRNA，发现于胎盘，并且在骨骼肌和睾丸中检测到了弱表达；

NSC 1164：单一的5.2kb mRNA，发现于脑和肾上腺；

NSC 1183：单一的2.0kb mRNA，发现于骨骼肌和心；

NSC 1201：心、骨骼肌、脊髓、前列腺、睾丸、甲状腺、脾、淋巴结、气管和肾上腺中发现的弱表达的7.8kb转录物；

NSC 1240：胃、脊髓和淋巴结中发现的弱表达的5.7kb转录物；

NSC 1246：单一的1.4kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 1254：单一的3.0kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 1265：3.0kb转录物的弱表达，发现于胃中；

NSC 1277：单一的1.8kb mRNA，发现于睾丸；

NSC 1295：单一的3.5kb mRNA，发现于白细胞、淋巴结和骨髓；

NSC 1306：单一的7.4kb mRNA，发现于心和骨骼肌；

NSC 1343：单一的4.7kb mRNA，发现于胎盘和骨骼肌；

NSC 1362：单一的3.6kb mRNA，发现于脑和全脑；

NSC 1389：单一的0.9kb mRNA，发现于舌；

NSC 1399：单一的0.9kb mRNA，发现于胎盘；

NSC 1406：单一的2.4kb mRNA，发现于心、骨骼肌和前列腺；

NSC 1413：单一的4.0kb mRNA，发现于肝和前列腺；

NSC 1420：单一的2.8kb mRNA，发现于睾丸。

(2)半定量的RT-PCR分析

对50％以上的NSCLC中的mRNA表达水平升高5倍或更多倍的情况用半定量的RT-PCR进行验证，如上所述(Akashi et al.Int J Cancer 88：873-80(2000))。使用Trizol试剂(LifeTechnologies，Inc.Gaithersburg，MD，USA)，按照生产商推荐的方法，从培养的细胞和临床组织提取总RNA。提取的RNA的用DNase I(Roche Diagnostics，Basel，Switzerland)处理，然后使用寡聚(dT)_12-18引物用Superscript II反转录酶(LifeTechnologies，Inc.)反转录为单链的cDNA。通过监测β-肌动蛋白(ACTB)或β-2-微球蛋白(microglobulin)基因(B2M)作为定量对照，对每一种单链cDNA都进行适当稀释用于后续的PCR扩增。所有反应都在GeneAmp PCR system 9700(Applied Biosystems)上进行，使用以下方案：94℃初始变性2min；接着以94℃、30秒，58-62℃、30秒和72℃、45秒，进行18个(对于ACTB或B2M)或25-30个循环(对于本发明每种基因)。所述引物序列见表4。

表4：用于半定量RT-PCR实验的引物序列

从肺癌患者获取的癌组织中每一种基因的表达(图2)用半定量的RT-PCR进行验证。得到的结果如下：

NSC 807：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC 807表达上调；

NSC 810：10个NSCLC病例中的6个出现了NSC 810表达上调；

NSC 811：9个NSCLC病例全部出现了NSC 811表达上调；

NSC 812：15个NSCLC病例全部出现了NSC 812表达上调；

NSC 816：8个NSCLC病例全部出现了NSC 816表达上调；

NSC 820：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC 820表达上调；

NSC 822：10个NSCLC病例中的3个出现了NSC 822表达上调；

NSC 824：9个NSCLC病例全部出现了NSC 824表达上调；

NSC 825：12个NSCLC病例全部出现了NSC 825表达上调；

NSC 830：10个NSCLC病例中的7个出现了NSC 830表达上调；

NSC 837：9个NSCLC病例中的7个出现了NSC 837表达上调；

NSC 840：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 840表达上调；

NSC 841：11个NSCLC病例中的9个出现了NSC 841表达上调；

NSC 842：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC 842表达上调；

NSC 846：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 846表达上调；

NSC 849：10个NSCLC病例中的7个出现了NSC 849表达上调；

NSC 850：7个NSCLC病例全部出现了NSC 850表达上调；

NSC 853：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC 853表达上调；

NSC 854：7个NSCLC病例全部出现了NSC 854表达上调；

NSC 855：11个NSCLC病例中的10个出现了NSC 855表达上调；

NSC 857：8个NSCLC病例全部出现了NSC 857表达上调；

NSC 859：8个NSCLC病例全部出现了NSC 859表达上调；

NSC 861：7个NSCLC病例中的5个出现了NSC 861表达上调；

NSC 864：半定量RT-PCR证实了10个NSCLC病例全部出现了NSC 864表达上调；

NSC870：11个NSCLC病例中的10个出现了NSC 870表达上调；

NSC 871：13个NSCLC病例中的12个出现了NSC 871表达上调；

NSC 872：12个NSCLC病例中的9个出现了NSC 872表达上调；

NSC 881：10个NSCLC病例全部出现了NSC 881表达上调；

NSC 882：10个NSCLC病例中的7个出现了NSC 882表达上调；

NSC 884：9个NSCLC病例全部出现了NSC 884表达上调；

NSC 885：8个NSCLC病例全部出现了NSC 885表达上调；

NSC 889：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC 889表达上调；

NSC 893：9个NSCLC病例中的7个出现了NSC 893表达上调：

NSC 895：6个NSCLC病例中的5个出现了NSC 895表达上调；

NSC 898：6个NSCLC病例中的5个出现了NSC 898表达上调；

NSC 901：14个NSCLC病例全部出现了NSC 901表达上调；

NSC 902：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC 902表达上调；

NSC 903：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 903表达上调；

NSC 904：10个NSCLC病例中的7个出现了NSC 904表达上调；

NSC 905：13个NSCLC病例全部出现了NSC 905表达上调；

NSC 909：13个NSCLC病例中的9个出现了NSC 909表达上调：

NSC 912：7个NSCLC病例全部出现了NSC 912表达上调；

NSC 915：9个NSCLC病例全部出现了NSC 915表达上调；

NSC 917：9个NSCLC病例全部出现了NSC 917表达上调；

NSC 920：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC 920表达上调；

NSC 921：8个NSCLC病例全部出现了NSC 921表达上调；

NSC 924：8个NSCLC病例全部出现了NSC 924表达上调；

NSC 929：12个NSCLC病例中的10个出现了NSC929表达上调；

NSC 930：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 930表达上调；

NSC 933：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 933表达上调；

NSC 934：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC 934表达上调；

NSC 936：8个NSCLC病例全部出现了NSC 936表达上调；

NSC 938：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 938表达上调；

NSC 940：10个NSCLC病例中的2个出现了NSC 940表达上调；

NSC 944：10个NSCLC病例全部出现了NSC 944表达上调；

NSC 947：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC 947表达上调；

NSC 948：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC 948表达上调；

NSC 956：8个NSCLC病例全部出现了NSC 956表达上调；

NSC 957：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC 957表达上调；

NSC958：10个NSCLC病例全部出现了NSC958表达上调；

NSC963：10个NSCLC病例全部出现了NSC963表达上调；

NSC964：8个NSCLC病例全部出现了NSC964表达上调；

NSC965：11个NSCLC病例中的10个出现了NSC965表达上调；

NSC966：8个NSCLC病例中的3个出现了NSC966表达上调；

NSC970：12个NSCLC病例中的7个出现了NSC970表达上调；

NSC972：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC972表达上调；

NSC973：9个NSCLC病例中的3个出现了NSC973表达上调；

NSC974：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC974表达上调；

NSC975：12个NSCL病例出现了NSC975表达上调；

NSC980：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC980表达上调；

NSC984：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC984表达上调；

NSC989：9个NSCLC病例全部出现了NSC989表达上调；

NSC990：8个NSCLC病例中的4个出现了NSC990表达上调；

NSC991：10个NSCLC病例中的3个出现了NSC991表达上调；

NSC994：8个NSCLC病例全部出现了NSC994表达上调；

NSC1000：13个NSCLC病例中的12个出现了NSC1000表达上调

NSC1002：8个NSCLC病例全部出现了NSC1002表达上调；

NSC1003：10个NSCLC病例全部出现了NSC1003表达上调；

NSC1012：8个NSCLC病例出现了NSC1012表达上调；

NSC1015：10个NSCLC病例出现了NSC1015表达上调；

NSC1016：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1016表达上调；

NSC1018：6个NSCLC病例中的3个出现了NSC1018表达上调；

NSC1023：12个NSCLC病例中的7个出现了NSC1023表达上调；

NSC1026：9个NSCLC病例中的7个出现了NSC1026表达上调；

NSC1027：8个NSCLC病例中的5个出现了NSC1027表达上调；

NSC1030：6个NSCLC病例中的5个出现了NSC1030表达上调；

NSC1034：8个NSCLC病例中的5个出现了NSC1034表达上调；

NSC1037：9个NSCLC病例全部出现了NSC1037表达上调；

NSC1038：7个NSCLC病例中的6个出现了NSC1038表达上调；

NSC1047：6个NSCLC病例中的4个出现了NSC1047表达上调；

NSC1049：6个NSCLC病例都检测到了NSC1049表达上调；

NSC1052：8个NSCLC病例全部出现了NSC1052表达上调；

NSC1057：8个NSCLC病例全部出现了NSC1057表达上调；

NSC1058：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC1058表达上调；

NSC1059：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1059表达上调；

NSC1064：13个NSCLC病例全部出现了NSC1064表达上调：

NSC1066：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC1066表达上调；

NSC1067：10个NSCLC病例全部出现了NSC1067表达上调；

NSC1071：10个NSCLC病例全部出现了NSC1071表达上调；

NSC1072：10个NSCLC病例中的7个出现了NSC1072表达上调；

NSC1075：9个NSCLC病例全部出现了NSC1075表达上调；

NSC1077：11个NSCLC病例中的8个出现了NSC1077表达上调；

NSC1078：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1078表达上调；

NSC1086：11个NSCLC病例中的10个出现了NSC1086表达上调；

NSC1089：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC1089表达上调；

NSC1090：7个NSCLC病例中的3个出现了NSC1090表达上调；

NSC1103：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC1103表达上调；

NSC1107：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1107表达上调；

NSC1109：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1109表达上调；

NSC1113：11个NSCLC病例中的10个出现了NSC1113表达上调；

NSC1116：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1116表达上调；

NSC1125：10个NSCLC病例出现了NSC1125表达上调；

NSC1131：6个NSCLC病例中的2个检测到了NSC1131表达上调；

NSC1133：10个NSCLC病例全部出现了NSC1133表达上调；

NSC1136：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1136表达上调

NSC1141：10个NSCLC病例中的6个出现了NSC1141表达上调；

NSC1142：11个NSCLC病例中的9个检测到了NSC1142表达上调；

NSC1157：11个NSCLC病例中的1个出现了NSC1157表达上调；

NSC1162：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC1162表达上调；

NSC1164：7个NSCLC病例全部出现了NSC1164表达上调；

NSC1167：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1167表达上调

NSC1169：7个NSCLC病例中的3个出现了NSC1169表达上调；

NSC1173：7个NSCLC病例中的5个出现了NSC1173表达上调；

NSC1176：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1176表达上调；

NSC1183：10个NSCLC病例全部检测到了NSC1183表达上调；

NSC1184：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1184表达上调；

NSC1185：6个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1185表达上调；

NSC1191：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC1191表达上调；

NSC1195：9个NSCLC病例中的5个出现了NSC1195表达上调；

NSC1196：6个NSCLC病例全部出现了NSC1196表达上调；

NSC1201：9个NSCLC病例全部出现了NSC1201表达上调；

NSC1205：9个NSCLC病例中的7个出现了NSC1205表达上调；

NSC1207：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC1207表达上调；

NSC1210：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC1210表达上调；

NSC1214：9个NSCLC病例中的7个出现了NSC1214表达上调；

NSC1234：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC1234表达上调；

NSC1236：8个NSCLC病例中的6个出现了NSC1236表达上调；

NSC1237：6个NSCLC病例中的5个出现了NSC1237表达上调；

NSC1238：7个NSCLC病例中的6个出现了NSC1238表达上调；

NSC1240：7个NSCLC病例全部出现了NSC1240表达上调；

NSC1242：7个NSCLC病例中的4个出现了NSC1242表达上调；

NSC1246：10个NSCLC病例中的6个出现了NSC1246表达上调；

NSC1247：8个NSCLC病例中的5个出现了NSC1247表达上调：

NSC1250：8个NSCLC病例出现了NSC1250表达上调；

NSC1254：10个NSCLC病例出现了NSC1254表达上调；

NSC1265：5个NSCLC病例中的4个检测到了NSC1265表达上调；

NSC1273：6个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1273表达上调；

NSC1277：10个NSCLC病例全部出现了NSC1277表达上调；

NSC1279：7个NSCLC病例全部出现了NSC1279表达上调；

NSC1288：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC1288表达上调；

NSC1289：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC1289表达上调；

NSC1290：10个NSCLC病例全部出现了NSC1290表达上调；

NSC1292：8个NSCLC病例全部出现了NSC1292表达上调；

NSC1293：6个NSCLC病例中的4个检测到了NSC1293表达上调；

NSC1294：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC1294表达上调；

NSC1295：7个NSCLC病例中的5个出现了NSC1295表达上调；

NSC1299：6个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1299表达上调；

NSC1302：7个NSCLC病例全部出现了NSC1302表达上调；

NSC1306：6个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1306表达上调；

NSC1309：8个NSCLC病例中的7个出现了NSC1309表达上调；

NSC1310：10个NSCLC病例中的9个出现了NSC1310表达上调；

NSC1315：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC1315表达上调；

NSC1320：9个NSCLC病例中的5个出现了NSC1320表达上调；

NSC1323：10个NSCLC病例全部出现了NSC1323表达上调；

NSC1325：9个NSCLC病例中的2个出现了NSC1325表达上调；

NSC1328：9个NSCLC病例全部出现了NSC1328表达上调；

NSC1337：9个NSCLC病例全部出现了NSC1337表达上调；

NSC1345：8个NSCLC病例中的3个出现了NSC1345表达上调；

NSC1350：8个NSCLC病例中的6个出现了NSC1350表达上调；

NSC1353：10个NSCLC病例中的3个出现了NSC1353表达上调；

NSC1362：7个NSCLC病例中的6个出现了NSC1362表达上调；

NSC1371：10个NSCLC病例全部出现了NSC1371表达上调；

NSC1375：8个NSCLC病例全部出现了NSC1375表达上调；

NSC1377：8个NSCLC病例中的5个出现了NSC1377表达上调；

NSC1378：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1378表达上调；

NSC1384：11个NSCLC病例中的8个出现了NSC1384表达上调；

NSC1389：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1389表达上调；

NSC1390：10个NSCLC病例中的8个出现了NSC1390表达上调；

NSC1391：8个NSCLC病例全部出现了NSC1391表达上调；

NSC1394：10个NSCLC病例中的6个出现了NSC1394表达上调；

NSC1395：7个NSCLC病例中的4个出现了NSC1395表达上调；

NSC1398：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1398表达上调；

NSC1399：10个NSCLC病例中的4个出现了NSC1399表达上调；

NSC1403：8个NSCLC病例中的6个出现了NSC1403表达上调；

NSC1406：10个NSCLC病例全部出现了NSC1406表达上调；

NSC1407：10个NSCLC病例全部出现了NSC1407表达上调；

NSC1410：10个NSCLC病例中的5个出现了NSC1410表达上调；

NSC1412：9个NSCLC病例中的6个出现了NSC1412表达上调；

NSC1417：7个NSCLC病例中的3个出现了NSC1417表达上调；

NSC1420：7个NSCLC病例全部检测到了NSC1420表达上调；

NSC1422：10个NSCLC病例中的4个出现了NSC1422表达上调；

NSC1424：6个NSCLC病例中的5个出现了NSC1424表达上调；

NSC1435：8个NSCLC病例中的4个出现了NSC1435表达上调：

NSC1436：7个NSCLC病例全部出现了NSC1436表达上调；

NSC1439：8个NSCLC病例全部出现了NSC1439表达上调；

NSC1440：9个NSCLC病例中的8个出现了NSC1440表达上调；

NSC1441：11个NSCLC病例中的9个出现了NSC1441表达上调；

NSC1444：6个NSCLC病例中的4个出现了NSC1444表达上调；

NSC1445：7个NSCLC病例中的6个出现了NSC1445表达上调；

NSC1447：7个NSCLC病例全部出现了NSC1447表达上调。

(3)反义S-寡核苷酸测定

制备每种基因的相应3-5对反向(对照)和反义S-寡核苷酸对。四种NSCLC细胞系A549、NCI-H226、NCI-H522和/或LC319铺板于6-孔平板或10cm培养皿，使用脂转染试剂(LifeTechnologies，Inc，Inc.)、用与每种基因相应的合成S-寡核苷酸转染上述细胞系，使转染后的细胞系在含有10％胎牛血清的培养基中维持2天。然后，用100％甲醇固定上述细胞，并用Giemsa溶液染色。针对26个基因的反义S-寡核苷酸与对照相比抑制病灶形成。因此，这些基因的抑制表现为转染后细胞生长、增殖和/或存活降低。有效(effective)反义S-寡核苷酸和对照反向寡核苷酸的序列显示于表5。进行了一式三份的MTT实验，采用本领域已知的方法(Akashi et al.(2000)Int.J.Cancer88：873-80)。每一基因对应的方法和结果如下所示：

NSC810：TTK；合成了相应于TTK的有效的反义S-寡核苷酸(SEQ IDNO：423)和反向S-寡核苷酸(对照)(SEQ ID NO：424)。将所述S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达TTK的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对TTK的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活降低。该结果还得到了病灶形成实验(focus formation)(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC811：SDC1；合成了相应于SDC1的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：425)、AS2(SEQ ID NO：427)及AS4(SEQ ID NO：429))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：426)、R2(SEQ ID NO：428)及R4(SEQNO：430))，将它们分别转染入以最高水平表达SDC1的NSCLC细胞系A549。转染后两天，通过MTT实验明显看到，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制抑制了细胞增殖(图2)。因此可见，SDC1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的减弱。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC812：NMB；合成了相应于NMB的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：431)及AS2(SEQ ID NO：433))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：432)及R2(SEQ ID NO：434))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMB的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。因此可见，NMB的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。这些结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC816：PIR51；合成了相应于PIR51的有效的反义S-寡核苷酸AS1(SEQ ID NO：435)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQ ID NO：436)。将所述S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMB的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对PIR51的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。

NSC825：ANLN；合成了相应于ANLN的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：437)、AS3(SEQ ID NO：439)及AS5(SEQ ID NO：441))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：438)、R3(SEQ ID NO：440)及R5(SEQID NO：442))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达ANLN的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对ANLN的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。

NSC 841：URLC2；合成了相应于URLC2的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS4(SEQ ID NO：443)及AS5(SEQ ID NO：445))和反向S-寡核苷酸(对照)(R4(SEQ ID NO：444)及R5(SEQ ID NO：446))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC2的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC2的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC 857∶TIGD5；合成了相应于TIGD5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS3(SEQ ID NO：447)及AS4(SEQ ID NO：449))和反向S-寡核苷酸(对照)(R3(SEQ ID NO：448)及R4(SEQ ID NO：450))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达TIGD5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对TIGD5的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC 859：URLC3；合成了相应于URLC3的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQ ID NO：451)、AS3(SEQ ID NO：453)及AS5(SEQ ID NO：455))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQ ID NO：452)及R5(SEQ ID NO：456))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC3的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC3的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC 885：BAG5；合成了相应于BAG5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：457)及AS2(SEQ ID NO：459))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQID458)，R3(SEQ ID NO：448)及R2(SEQ ID460))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达BAG5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对BAG5的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。

NSC893：MPHOSPH1；合成了相应于MPHOSPH1的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：461)及AS2(SEQ ID NO：463))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQ ID NO：462)及R2(SEQ ID NO：464))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达MPHOSPH1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对MPHOSPH1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC905：URLC1；合成了相应于URLC1的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQ ID NO：465)、AS3(SEQ ID NO：467)及AS5(SEQ ID NO：469))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQ ID NO：466)、R3(SEQ ID NO：468)及R5(SEQ ID NO：470))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC909：FLJ10468；合成了相应于FLJ10468的一对有效的反义S-寡核苷酸AS1(SEQ ID NO：471)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQ ID NO：472)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达FLJ10468的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对FLJ10468的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。

NSC920：CHAF1A；合成了相应于CHAF1A的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：473)及AS4(SEQ ID NO：459))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQ ID NO：474)及R4(SEQ ID NO：476))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达CHAFlA的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对CHAFlA的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。

NSC947：PKP3；合成了相应于PKP3的4对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：477)、AS2(SEQ ID NO：479)、AS3(SEQ ID NO：481)及AS4(SEQ ID NO：483))和反向S-寡核苷酸(对照)((R1(SEQ ID NO：478)、R2(SEQ ID NO：480)、R3(SEQ ID482)及R4(SEQ ID NO：484))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达PKP3的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对PKP3的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC956：SIAHBP1；合成了相应于SIAHBP1的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：485)及AS2(SEQ ID NO：487))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：486)及R2(SEQ ID NO：488))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达SIAHBP1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对SIAHBP1的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC994：DKFZP434E2318；合成了相应于DKFZP434E2318的4对有效的反义S-寡核苷酸((AS1(SEQ ID NO：489)、AS3(SEQ ID NO：491)、AS4(SEQ ID NO：493)及AS5(SEQ ID NO：495))和反向S-寡核苷酸(对照)((R1(SEQ ID NO：490)、R3(SEQ ID NO：492)、R4(SEQ ID494)及R5(SEQID NO：496))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达DKFZP434E2318的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对DKFZP434E2318的抑制降低了细胞生长、增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1075：URLC4；合成了相应于URLC4的一对有效的反义S-寡核苷酸AS5(SEQ ID NO：497)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQ ID NO：498)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC4的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验明显看到，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC4的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。所述结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1107：URLC8；合成了相应于URLCS的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：499)及AS4(SEQ ID NO：501))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：500)及R4(SEQ ID NO：502))，将每对S-寡核苷酸分别转染入以最高水平表达URLC8的NSCLC细胞系A549。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLCS的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1113：URLC5；合成了相应于URLC5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：503)及AS2(SEQ ID NO：505))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQ ID NO：504)及R2(SEQ ID NO：506))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对URLC5的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1131：SYNJ2BP；合成了相应于SYNJ2BP的一对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：507))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ IDNO：508))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达SYNJ2BP的细胞系A549和NCI-H226。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对SYNJ2BP的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1142：NAPG；合成了相应于NAPG的一对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：509))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：510))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NAPG的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对NAPG的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1183：BYSL：合成了相应于BYSL的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：511)、AS2(SEQ ID NO：513)及AS3(SEQ ID NO：515))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQ ID NO：512)、R2(SEQ ID NO：514)及R3(SEQ ID NO：516))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达BYSL的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义S-寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)，这表明对BYSL的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1185：URLC6；合成了相应于URLC6的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS4(SEQ ID NO：517)及AS6(SEQ ID NO：519))和反向S-寡核苷酸(对照)(R4(SEQ ID NO：518)及R6(SEQ ID NO：520))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC6的细胞系A549和NCI-H226。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义S-寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)，这表明对URLC6的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1191：COX17；合成了相应于COX17的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQ ID NO：521)、AS4(SEQ ID NO：523)及AS5(SEQ ID NO：525))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQ ID NO：522)、R4(SEQ ID NO：524)及R5(SEQ ID NO：526))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达COX17的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对COX17的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1273：FLJ32549；合成了相应于FLJ32549的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQ ID NO：527)及AS2(SEQ ID NO：529))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQ ID NO：528)及R2(SEQ ID NO：530))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达FLJ32549的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对FLJ32549的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。

NSC1389：NMU；合成了相应于NMU的一对有效的反义S-寡核苷酸AS(SEQ ID NO：531)和反向S-寡核苷酸(对照)R(SEQ ID NO：532)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMU的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对NMU的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

表5有效的S-寡核苷酸对的序列

(4)RNA干扰实验

psiH1BX3.0是一种基于载体的RNAi系统，它能够指导哺乳动物细胞中小干扰RNA(siRNA)的合成，使用该系统抑制NSCLC细胞中每种内源基因的表达。设计了5种载体，其用于指导合成针对每种基因靶序列的5个不同的19-碱基对双链核苷酸。使用Lipofectamin2000试剂(Invitrogene，Carlsbad，CA，USA)将所述载体转染入四种NSCLC细胞系，所述转染的效率达到了60-90％以上。将细胞在有适当浓度遗传霉素(geneticin)存在的条件下(G418)培养5-9天。用Giemsa染色和/或MTT实验以一式三份的方式测定细胞数目或细胞存活力。

(5)流式细胞术

将细胞以5×105个细胞/100-毫米皿的浓度进行铺板，然后用上述的siRNA-表达载体转染所述细胞。24-48小时，胰蛋白酶消化细胞，收集于PBS种，并用70％冷乙醇固定30分钟。用100μg/ml RNAe(Sigma ChemicalCo.-Aldrich，St.Louis，MO)处理后，用PBS中的50μg/ml二碘化丙锭(propidium iodide)(Sigma-Aldrich)给细胞染色。在Becton Dickinson FACScan上进行流式细胞计数，然后用ModFit软件(Verity Software House，Inc.，Topsham，ME)进行分析。测定至少20,000个静止(ungated)细胞中处于细胞周期G0/G1、S和G2/M阶段的核及亚-G1群所占的百分比。还利用基于膜联蛋白V的结合的流式细胞术检测凋亡。

(6)RNAi

为了对那些可调节癌细胞生长、增殖和存活的新的分子靶标进行鉴定和定性，使用psiH1BX3.0载体实施RNA干扰技术，抑制通过上述方法选出的相应侯选基因的内源性表达。每种侯选基因的具体方法和结果如下所示：

NSC807：KOC1：设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，将RNAi载体导入该基因抑制了集落(colony)数目(图3A和3B)，这表明对KOCl的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC810：TTK：设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对TTK的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。将用有效TTK RNAi转染的LC319细胞用显微术(microscopy)作进一步检验，每24或48天记录图像。所述TTK RNAi转染过的LC319细胞显示多核化(multi-nucleated)细胞表型，出现完全细胞死亡(complete cell death)，而用上述EGFP RNAi转染的细胞显示单核化(mono-nucleated)细胞表型(图3C)。通过使用抗-TTK单克隆抗体的Western印迹分析，检测天然TTK蛋白在LC319细胞中的表达以及TTK RNAi对其表达的抑制(图3E)。

NSC825：ANLN：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对ANLN的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。用上述2种有效ANLN RNAi中任一个转染的LC319细胞具有多核化细胞表型，且出现完全细胞死亡，而用EGFP RNAi转染过的细胞显示单核化细胞表型(图3C)。通过流式细胞术测定ANLN RNAi转染的细胞的细胞周期图谱，显示异常的细胞周期和多倍性(>4N DNA含量)(图3D)。

NSC841：URLC2：设计了2种能指导以该基因为靶标的19-碱基对双链序列合成的有效载体，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，该基因这些RNAi载体的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对URLC2的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。在所述siRNA转染后24小时进行流式细胞计数。结果，检测发现LC319细胞的亚-G1群增加了28％。上述URLC2-siRNA显著地减少了凋亡，凋亡还用以膜联蛋白V结合为基础的流式细胞计数实验做了评定(图3D)。

NSC903：URLC9：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，该基因的这些RNAi载体的导入明显地抑制了集落数目(图3A和3B)，这表明对URLC9的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC956：SIAHBP1：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对SIAHBP1的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC994：DKFZP434E2318：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，该基因的RNAi载体(No.1)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对DKFZP434E2318的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1107：URLC8：设计了5种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，该基因的这些RNAi载体的导入明显地抑制了集落数目(图3A和3B)，这表明对URLC8的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1191：COX17：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对COX17的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1246：SUPT3H：设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对SUPT3H的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。

NSC1389：NMU：设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现：与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对NMU的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。然后，在siRNA转染后24小时，进行了流式细胞计数。结果，检测发现LC319细胞的亚-G1群增加了34.5％(图3D)。

NSC1395：FBN2：设计了一种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将该载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过病灶形成实验(Giemsa染色)发现：与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。

(7)细胞色素c氧化酶活性

对A549细胞中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性及所述活性被COX17抑制的情况进行了测定。图3F图示了测定CCO活性的方法。具体而言，用毛地黄皂苷(digotonin)将细胞分成线粒体及其它级分(Wako，Osaka，Japan)。将细胞色素c(63mM)在缓冲液(10mMTris，0.2mM EDTA，0.05％n-十二烷基-b-D-麦芽糖苷，pH7.6)中与12.5mM L(+)-抗坏血酸室温(18℃)保温30分钟，将三价铁的细胞色素c转化为二价铁的细胞色素c。然后，37℃将20微升1mg/ml线粒体蛋白溶液加入2ml上述混合物。在550nm处测定上述反应的CCO活性。

为了说明人NSCLC细胞中上述天然COX17蛋白是否具有细胞色素c氧化酶(CCO)活性，将有效COX17RNAi载体转染入检测CCO活性用的A549细胞系。转染后2-5天，COX活性由于内源COX17基因被抑制而减弱。该结果证实了COX17发挥的CCO活性在人NSCLC中的重要性(图3F、G和H)。

起RNAi作用的合成寡核苷酸的序列如表6所示。鉴定了30个基因，其由于被反义S-寡核苷酸和/或RNAi转染而受到抑制将导致细胞的生长、增殖和存活受到抑制。

表6：起RNAi作用的合成寡核苷酸的序列

(8)免疫细胞化学分析

为了制备c-myc-His标记的蛋白，合成了载体，所述载体含有编码位于每种蛋白C末端的c-myc-His表位序列(LDEESILKQE-HHHHHH)的基因，并将合成的载体转染入COS-7细胞。用含4％多聚甲醛的PBS固定重铺于带槽载玻片(chamber slides)的经瞬时转染的COS-7细胞，然后用含0.1％Triton X-100的PBS在4℃处理3分钟使得这些细胞可通透化。上述细胞在室温下用封闭溶液(2％牛血清白蛋白PBS溶液)覆盖30分钟，封闭非特异性的抗体-结合位点。然后，用小鼠抗-c-myc抗体(用封闭液1∶800倍稀释)保温上述细胞。用偶联有FITC的山羊抗-小鼠第二抗体对上述抗体进行染色，置于ECLIPSE E800显微镜(Nikon)下观察。为了验证c-myc-标记的蛋白在已经被转染的细胞中的表达，如前描述进行Western-印迹(Shiratsuchi etal.，Biochem Biophys Res Commun247：597-604(1998))。

(9)潜在靶基因的产物在哺乳动物细胞中的定位

为了研究这些候选基因编码的蛋白在哺乳动物细胞中的细胞定位，用pcDNA3.1(+)/c-myc-His转染COS-7细胞，pcDNA3.1(+)/c-myc-His是质粒，其含有编码位于每种蛋白C末端的c-myc-His-表位序列(LDEESILKQE-HHHHHH)基因。用抗-c-myc抗体，在不同的亚细胞位置检测到24种蛋白。这些蛋白其中一些在已被转染的细胞中的表达得到了免疫印迹实验的验证(图5A)。

(10)选择跨膜/分泌型蛋白作为抗-癌治疗和诊断的靶标

选择14种能于肿瘤细胞表面过表达的跨膜/分泌型蛋白。预期这些蛋白是受体-靶向的/基于抗体的癌症治疗及诊断方法的良好靶标。用免疫细胞化学分析验证了已被转染的COS-7细胞中所述蛋白其中一些的表达和细胞定位。

为了测定每种所述基因所编码蛋白的亚细胞定位，用表达c-myc-His或Flag标记的蛋白的质粒转染COS-7细胞。对每种基因进行免疫细胞化学分析的结果如下所示：

NSC807：KOC1：KOC1/c-myc-His蛋白主要见于(detected in)细胞质(cytoplasm)(数据未显示)。

NSC810：TTK：TTK/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(nucleus)(数据未显示)。

NSC825：ANLN：ANLN-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。

NSC841：URLC2：URLC2/c-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。

NSC849：GJB5：GJB5/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(cytoplasmicmembrane)(图5a)。

NSC855：LNIR：LNIR/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5a)。

NSC895：FAM3D：FAM3D/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒(cytoplasmic granule)、高尔基体(golgi)和细胞质膜(图5a)。Westem印迹检测到了FAM3D在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为FAM3D是一种分泌型蛋白。

NSC903：URLC9：URLC9/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(数据未显示)。

NSC915：URLC10：URLC10/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒和高尔基体，并且以斑点形式出现在细胞质膜表面(图5A)。

NSC948：TASK-2：TASK-2/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。

NSC956：SIAHBP1：SIAHBP1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质(数据未显示)。

NSC994：DKFZp434E2318：DKYZp434E2318/c-myc-His蛋白主要见于细胞质(数据未显示)。

NSC1000：PSK-1：PSK-1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。

NSC1103：KCNK1：KCNK1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。

NSC1107：URLC8：URLC8/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(数据未显示)。

NSC1164：NPTX1：NPTX1/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒(图5A)。Western印迹检测到了NPTX1在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为NPTX1是一种分泌型蛋白。

NSC1191：COX17：COX17/c-myc-His蛋白主要见于线粒体(数据未显示)。

NSC1201：SLC7A1：SLC7A1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。

NSC1246：SUPT3H：SUPT3H/c-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。

NSC1288：PTGFRN：PTGFRN/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。

NSC1295：ADAM8：ADAM8/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。Western印迹检测到了ADAM8的三种切割的形式(cleavaged form)在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为ADAM8是一种分泌型蛋白。

NSC1389：NMU：NMU/c-myc-His蛋白主要见于高尔基体，并且为分泌蛋白的形式(图5A)。

NSC1420：CHDOL：CHDOL/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。

NSC1441：HSCOV：HSNOV/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。

(12)细胞生长测定和菌落形成测定

按照常规方法建立稳定的转染子。具体而言，在将表达所述靶基因(pcDNA3.1/myc-His)或该基因互补链(pcDNA3.1-反义)的质粒或模拟质粒(pcDNA3.1)转染入COS-7细胞后，将该细胞与遗传霉素(G418)一起培养14天。然后，选择集落，通过Western印迹检测所述基因的表达。用抗c-myc抗体通过免疫染色验证了所建立的稳定转染子是单克隆的(数据未显示)。将COS-7细胞的稳定转染子接种于6-孔微量滴定板(5×10⁴个细胞/孔)，然后在加入抗生素的含10％FBS的培养基中维持24，48，72，96，120和144个小时。在每一时点，用细胞计数试剂盒(WAKO)或通过MTT实验评估细胞增殖活性。

(13)稳定的转化体的细胞生长测定和自分泌测定

NSC810：TTK；为了测定TTK对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源TTK的COS-7细胞(COS-7-TTK1和2)，并将其生长情况与用模拟载体转染的对照细胞进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-TTK-c-myc-His蛋白的表达水平，COS-7-TTK细胞的生长与对照细胞的生长相比显著加快。该实验结果得到了3份独立实验的验证。所述COS-7-TTK细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。

NSC841：URLC2；为了测定URLC2对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源URLC2的NIH3T3细胞(NIH3T3-URLC2、3和5)，并将其生长情况与用模拟载体(NIH3T3-模拟)转染的对照细胞进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-URLC2-myc-His蛋白的表达水平，NIH3T3-URLC2细胞的生长与对照细胞的相比显著提高。该实验结果得到了3份独立实验的验证。所述NIH3T3-URLC2细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。

NSC1389：NMU；为了测定NMU对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源NMU的COS-7细胞(COS-7-NMU-2，3和5)，并且将它们的生长情况与用反义链或模拟载体(COS-7-AS-1和2；COS-7-模拟)转染的对照细胞的生长进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-NMU-c-myc/His蛋白的表达水平，COS-7-NMU细胞的生长与对照细胞的生长相比显著提高。该实验结果得到了四份独立实验的验证。所述COS-7-NMU细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。该结果表明过表达的NMU对于哺乳动物细胞具有转化效用(transforming effect)。

(14)自分泌测定

为了证实NMU在细胞生长中的自分泌功能，将COS-7细胞培养在含NMU的25氨基酸多肽之活性形式(NMU-25)的培养基中，NMU-25在培养基中的终浓度为1μg～50μg(3μM～15μM/ml)。用含相同浓度的牛血清白蛋白(BSA)的培养基作为对照。在为期7天的时间内，每48小时添加所述多肽或BSA，持续7天。在第24、48、72、96、120和144小时的时间点，通过MTT实验检测细胞存活力。为了验证NMU蛋白对COS-7细胞的生长促进作用，向含3μM/mlNMU-25的培养基中加入终浓度为0.5μM～7.5μM/ml的抗-NMU抗体。

结果发现，与NMU-25一同保温的COS-7细胞比与BSA一同保温的COS-7细胞生长得更大而且更快，并且表现为剂量依赖性方式(图7A)。

接着，向含3μM/mlNMU-25的COS-7细胞培养物中加入终浓度为0.5μM～7.5μM/ml的抗-NMU抗体。MTT实验结果发现，与NMU-25和抗-NMU抗体共保温的COS-7细胞比对照细胞生长得更为缓慢，并且表现为剂量依赖性方式(图7B)。

另外，向过表达内源NMU的LC319细胞培养物中加入相同浓度的抗-NMU抗体。MTT实验结果发现，与抗-NMU抗体一同保温的LC319细胞比对照细胞生长得更为缓慢，并且表现为剂量依赖性方式(图7C)。

(15)免疫组织化学分析

为了测定所述蛋白在包括正常肺和NSCLC在内的临床组织样品中的表达情况，用ENVISION+Kit/HRP(DAKO)对切片染色。具体而言，在内源过氧化物酶和蛋白封闭反应(protein blocking reaction)后，加入作为第一抗体的抗-人抗体，然后用HRP标记的抗-兔IgG作为第二抗体处理所述组织样品。然后，加入色原作为用苏木精对组织样品进行复染的底物。

为了验证TTK蛋白在NSCLC中的过表达，首先，通过Western印迹分析鉴定NSCLC细胞系A549、LC319和NCI中的所述蛋白(图8)。然后，对每种基因进行免疫组织化学染色，如下所述：

NSC947：PKP3；用抗-PKP3抗体对用外科手术获得的NSCLC(鳞状细胞癌)样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已经被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都由抗-PKP3抗体染色，而正常肺组织未被染色(图9)。

NSC1164：NPTX1；用抗-NPTX1抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都被抗-NPTX1抗体染色，而正常肺组织未被染色(图9)。

NSC1295：ADAM8；用抗-ADAM8抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品被抗-NPTX1抗体强染色，而正常肺组织仅被略微染色(图9)。

NSC1389：NMU；用抗-NMU抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都被抗-NMU抗体染色，而正常肺组织未被染色。在腺癌样品中，NMU主要见于导管细胞以及细胞核周围的鳞状细胞癌中，具体是胞质颗粒中(图9)。

(16)靶基因的全长测序、Northern印迹以及半定量RT-PCR分析

通过对在50％以上NSCLC中的表达与34份正常组织中的表达相比升高5倍的过表达的基因之列表进行组合，选择642个候选基因作为肿瘤标记或治疗的靶标，所选择的这些基因特异性表达于NSCLC中，而在除了对于存活并非至关重要或者可被取代的生殖组织或胎儿器官之外的正常组织中不表达。通过EST筛选测定所述靶基因的全长序列，而且用半定量RT-PCR验证它们在肿瘤及正常组织中的基因表达模式。

发现了一种新基因URLC1。它的核苷酸序列及其编码的氨基酸序列在序列表中具有以下SEQ ID NO：

      核苷酸序列      氨基酸序列

URLC1 SEQ ID NO：1    SEQ ID NO：2

上述方法对每一种本发明所述基因获得的结果概括如下：

NSC807：KOC1；该基因编码一种hnRNA K-同源性(KH)结构域和一种RNA识别基序(RRM)结构域。KH结构域具有与IGF-II IGF2)前导3’mRNA的5’UTR结合的功能，因此可以抑制晚期发育期间IGF-II的翻译。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC810：TTK；该基因编码一种S TKc结构域。该基因所编码的蛋白在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上磷酸化，这种磷酸化可能与细胞增殖有关。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。按照本发明，表达于稳定的转染子中的TTK蛋白以剂量依赖性方式促进了COS-7细胞的生长。这一结果表明TTK的过表达对于哺乳动物细胞有促转化(transforming)作用。这些数据表明：TTK是NSCLC的一种新的癌基因，可以通过靶向TTK建立治疗肺癌的有希望的治疗手段。

NSC811：SDC1；该基因编码一种推定的条带4.1同源物结合基序(4.1m)结构域。该基因编码的蛋白是一种细胞表面蛋白聚糖，多配体蛋白聚糖，是一种可充当细胞外基质受体的整合型膜蛋白。它属于跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan)群体。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC812：NMB；该基因编码一种信号肽和一种跨膜结构域。该基因编码的蛋白可以发挥神经调节肽(neuromedin)B的功能，其为铃蟾肽(bombesin)家族的一个成员，是一种肺癌的自分泌生长因子。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC816：PIR51；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且在该蛋白中未发现任何结构域。该蛋白可以充当DNA-和RNA-结合蛋白；并且与参与DNA重组和修复的RAD51重组酶蛋白相互作用。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC825：ANLN；这些基因编码一种PH结构域，现已发现其数种推定的功能：(1)与异源三聚体G蛋白的β/γ亚单位结合；(2)与脂质例如，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸结合；(3)与磷酸化的Ser/Thr残基结合；以及(4)通过一种未知的机理附着于膜上。该基因编码一种肌动蛋白结合蛋白，这种蛋白与卵裂沟(cleavage furrow)蛋白例如septins相互作用，能够在胞质分裂(cytokenesis)中发挥作用。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC841：URLC2；该基因编码一种Jmjc结构域(部分cupin金属酶(metalloenzyme)的结构域家族)。该基因编码的蛋白可能是一种功能未知的酶，这种酶能够调节染色质重构(reorganization)过程。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。根据本实验，URLC2的抑制诱导了LC319细胞的凋亡。而且，表达于稳定的转染子中的URLC2蛋白以剂量依赖性方式促进了NIH3T3细胞的生长。这一结果表明过表达的URLC2对于哺乳动物细胞具有转化作用。这些数据表明URLC2是NSCLC的一种新的癌基因，并提示可以通过以URLC2为焦点建立一种治疗肺癌的有希望的治疗手段。

NSC849：GJB5；该基因编码一种间隙连接蛋白，β5(连接蛋白(connexin)31.1)。GJB5连接蛋白家族(β-型(i群)亚家族)的一个成员。据报导一个间隙连接由一簇紧密堆积的成对跨膜通道连接子(connexon)组成，低分子量物质通过它从一个细胞扩散至邻接细胞。连接子由连接蛋白六聚物组成。通过免疫细胞化学分析检测，发现该基因编码的蛋白主要存在于细胞质膜。该基因在正常组织中表达较低但高表达于NSCLC，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。

NSC855：LNIR；该基因编码信号肽、免疫球蛋白、免疫球蛋白C2结构域和一种跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该基因是靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC857：TIGD5；该基因编码一种着丝点蛋白(CentromereProtein)B(CENP-B)。CENP-B是一种定位至着丝点的DNA-结合蛋白。在该蛋白N-末端的125个残基中，存在着DNA-结合结构域，该结构域能结合相应的17bp CENP-B框序列。在C-末端59个残基中，CENP-B具有一个二聚化结构域。CENP-B二聚体既可以结合两个分离的DNA分子，也可以结合位于一个DNA分子上的两个CENP-B框，其中DNA的插入片段(intervening stretch)形成环结构。该基因属于人DNA-介导的转座子pogo超家族的tigger亚家族。属于该亚家族的蛋白与见于真菌及线虫(nematode)中的DNA转座子相关，与Tc1和水手转座酶(mariner transposase)之间的关系较远。该基因编码的蛋白还非常类似于主要(major)哺乳动物着丝点蛋白B。该基因的确切功能还是未知的。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC859：URLC3；该基因不编码任一已知的结构域，该基因编码的蛋白在56个氨基酸范围上与真核翻译起始因子3亚单位(人)之间具有70％相似性。该亚单位结合40s核糖体，能促进甲硫氨酰-tRNAi与mRNA的结合(通过相似性)。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC885：BAG5；该基因编码一种BAG结构域。因此，该基因编码的蛋白是BAG1-相关蛋白家族的一个成员。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC893：MPHOSP1；该基因编码一种KISc结构域及微管-依赖性的分子马达(motor)，其在细胞器的胞内运输以及细胞分裂中发挥重要作用。该基因编码的蛋白属于驱动蛋白(kenesin)-样蛋白家族，与rab6a及rab6b的鸟苷三磷酸gtp)-结合形式相互作用。该蛋白可以充当高尔基体膜及相关小泡沿rab6调节的后退性(retrograde)转运所需的马达(motor)。该蛋白具有微管正端-导向移动(microtubule plus end-directed motility)，在细胞周期的M阶段被磷酸化。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC895：FAM3D；该基因编码一种N-末端带有信号肽结构域的蛋白，该蛋白被认为是一种分泌型蛋白，尽管它的功能还有待阐明。在免疫细胞化学分析中，该蛋白主要见于胞质颗粒和高尔基体，这表明该蛋白是分泌型的。该基因在正常组织中表达较低但高表达于NSCLC，这表明该基因可以用作NSCLC的诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)。

NSC898：URLC7；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC903：URLC9；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC905：URLC1；这些基因编码一种TUDOR结构域，现已发现其数种推定的功能：(1)RNA-结合；以及(2)核酸结合。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC909：FLJ10468；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC915：URLC10；该基因编码2个跨膜结构域。该基因编码的蛋白具有一与GML具有低相似性的区域。通过免疫细胞化学分析发现，该蛋白主要存在于胞质颗粒和高尔基体，并以斑点形式出现在细胞质膜上。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC920：CHAF1A；未检测到该基因编码任一已知的结构域。该基因编码的蛋白具有150kDa亚单位染色质装配因子1，其将有助于组蛋白H3乙酰化H4沉积到正在复制的DNA上。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC947：PKP3；该基因编码一种犰狳(armadillo)/β-连环蛋白(catenin)-样重复单元结构域(ARM)。犰狳重复单元是一种大约40氨基酸长串联重复序列基序，其首先见于果蝇节段极性基因犰狳(armadillo)中。后来在哺乳动物犰狳同源物β-连环蛋白即连接型噬斑蛋白斑珠蛋白(junctional plaqueprotein plakoglobin)、腺瘤的息肉病大肠菌(APC)肿瘤抑制基因蛋白以及许多其它蛋白中发现了类似的重复。该基因编码的蛋白可以发挥plakophillin3的作用，介导蛋白-蛋白相互作用，是犰狳蛋白家族的一个成员。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。免疫组织化学染色显示：PKP3在鳞状细胞癌细胞的细胞质中被强染色。这些数据表明PKP3可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。

NSC948：TASK-2；该基因编码一种离子转运物结构域，信号肽(SOSUI)。该基因编码一种蛋白，该蛋白属于含两个成孔P结构域的钾通道蛋白超家族。该基因的mRNA主要表达于肾的皮质远段(distal)小管和集合管。该基因编码的蛋白对外界pH高度敏感，这一点结合其表达模式表明：该基因在肾脏的钾转运中发挥重要作用。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC956：SIAHBP1；该基因编码一种RNA识别基序(RRM)结构域，已知该结构域是一种核酸结合结构域。该基因编码的蛋白是一种Ro RNS-结合蛋白。它与Ro RNPs相互作用从而活化Ro RNPs的功能。该蛋白还与远上游元件(FUSE)以及FUSE-结合蛋白形成一种三元络合物。它能够通过结合FUSE抑制c-myc报道物。转录因子IIH也是该蛋白的靶标，因而该蛋白能够抑制经活化的转录。该基因还与着色性干皮病(xerodermapigmentosum disorder)有关。该基因存在两种可选拼接转录物变体，所述变体编码不同的同种型。该基因上存在多个腺苷酸化位点。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC991：DOLPP1：该基因编码一种信号肽和一种酸性磷酸酶同源物结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC994：DKFZP434E2318；该基因编码BTB/POZ结构域和Kelch结构域。BTB/POZ结构域是蛋白-蛋白相互作用基序。BTB/POZ结构域能介导同聚二聚化(homomeric dimerization)，而且在一些情况下还能介导杂聚二聚化。数种锌指蛋白的POZ结构域介导转录抑制，并且与包括N-CoR及SMART的组蛋白去乙酰化酶共-阻遏物复合体的组分相互作用。Kelch结构域是一种参与蛋白-蛋白相互作用的β螺桨(propeller)结构域，具有某些类似于gycolate氧化酶的酶促活性。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1000：PSK-1；这基因编码信号肽、CUB结构域，Sushi结构域(SCR重复单元)以及一种跨膜结构域。该基因编码的蛋白高度近似于鼠Sez6，鼠7Sez6是一种粘附蛋白蛋白，其含有5个sushi(SCR)结构域和一个细胞外的CUB结构域。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1066：MCM8；该基因编码与多种细胞活性结构域及微型染色体保持(MCM)结构域相关的ATPase(AAA)。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1075：URLC4；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1103：KCNK1；该基因编码一种蛋白，该蛋白属于含两个成孔P结构域的钾通道蛋白超家族。没有显示该基因的产物是一种功能通道。其它非孔道形成蛋白对于发挥功能通道活性可能为必要的。推定该跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1107：URLC8；该基因编码一种双链RNA结合基序(DSRM)结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1113：URLC5；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1131：SYNJ2BP；该基因编码一种PDZ跨膜结构域。该基因编码的蛋白可能是一种靶向膜的信号蛋白，其含有PDZ结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1141：URLC11；该基因编码9个跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1142：NAPG；未检测到该基因编码的已知结构域。NAPG编码的推定312-氨基酸人蛋白的序列与牛γSNAP之间具有95％的同一性。NAPG蛋白介导血小板胞吐作用并且控制该过程的膜融合事件。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1164：NPTX1；该基因编码一种Pentaxin/C-反应蛋白。NPTX1是神经元(neuronal)pentraxin基因家族的成员。神经元pentraxin1类似于大鼠NP1基因，后者编码蛇毒毒素结合蛋白。免疫细胞化学分析主要在胞质颗粒中检测到该基因编码的蛋白。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。免疫组织化学染色表明：在腺癌细胞的细胞质中NPTXl被强染色。这些数据表明NPTX1可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。

NSC1183：BYSL；未检测到该基因编码的已知结构域。该基因编码的蛋白具有bystin的功能，其与trophinin(TRO)以及TASTIN形成一种细胞粘着分子复合体，该复合体对于胚胎植入具有重要意义。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1185：URLC6；该基因编码一种锌指RNA识别基序结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1191：COX17；该基因编码的蛋白定位于线粒体膜间腔(mitochondrialintermemebrane space)(通过相似性)，并且能将铜转运至线粒体。而且，该蛋白可能是细胞色素氧化酶表达所需的。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1201：SLC7A1；该基因编码14个跨膜结构域。该基因编码的蛋白高度类似于鼠Rec-1(Atrc1)，其发挥阳离子氨基酸转运蛋白(cationicamino acid transporter)(生态型(ecotropic)反转录病毒受体)，转运精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸通过质膜。通过免疫细胞化学分析，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1240：FLJ00159；该基因编码4个跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1246：SUPT3H；该基因编码转录物启动因子αD，18kD亚单位。含该基因编码蛋白在内的家族包括Spt3酵母转录因子以及人转录物起动因子αD的18kD亚单位(TF αD-18)。晶体结构测定显示其是一种非典型的组蛋白折叠。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1254：FLJ10815；该基因编码一种跨膜氨基酸转运蛋白。该跨膜区在包括UNC-47和MTR的许多氨基酸转运蛋白中都已发现。UNC-47编码一种囊泡状的(vesicular)氨基丁酸(GABA)转运蛋白(VGAT)。该基因编码的蛋白的功能略微类似于氨基酸/植物生长激素通

透酶(auxin permease)(AAAP)家族的膜转运蛋白。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1265：SLC28A2；该基因编码Na+依赖性核苷转运蛋白。该基因编码的蛋白能发挥钠-偶联的核苷转运蛋白2的作用，其可转运嘌呤核苷和尿嘧啶核苷。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1273：FLJ32549；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1288：PTGFRN：该基因编码信号肽、6个免疫球蛋白结构域和一个跨膜结构域。该基因编码的蛋白是通过减少受体数目而非通过降低亲合常数来抑制前列腺素f2-α(pgf2-α)与其特异性fp受体的结合。该蛋白看上去能与前列腺素f2-α受体功能性偶联。通过免疫细胞化学分析检测出，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1292：C17orf26；该基因编码3个跨膜结构域、锌转运蛋白结构域和信号肽(SOSUI)。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1295：ADAM8；该基因编码蛇去整联蛋白同源蛋白、Reprolysin家族原肽和Reprolysin(M12B)家族锌金属蛋白酶。ADAM家族的成员是具有独特结构的细胞表面蛋白，该结构含有潜在的粘附和蛋白酶结构域。ADAM8的胞外区显示与蛇毒蛋白的显著氨基酸顺序同源性，其中含有金属蛋白酶和去整联蛋白结构域。该基因在正常组织中表达较低但在NSCLC中高表达，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。免疫组织化学染色表明：腺癌细胞中ADAM8被强染色。这些数据表明ADAM8可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。

NSC1306：ABCA4；该基因编码信号肽和AAA结构域。该基因编码的膜-结合蛋白是ATP-结合框(ABC)转运蛋白超家族的成员。所述ABC蛋白转运各种分子通过胞外膜和胞内膜。ABC基因分为7种不同的亚家族(ABC1，MDR/TAP，MRP，ALD，OABP，GCN20和White)。该基因编码的蛋白是ABC1亚家族的成员。ABC1亚家族的成员包括只出现于多细胞真核生物中的唯一主要ABC亚家族。该蛋白是一种视网膜-特异性ABC转运蛋白，其使用N-retinylidene-PE作为底物。该蛋白仅仅表达于视网膜感光细胞，表明该基因产物介导必需分子通过感光细胞膜。该基因的突变见于诊断患有Stargardt病的患者，与色素性视网膜炎(retinis pigmentosa)-19和黄斑变性年龄-相关2(macular degeneration age-related2)有关。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1343：GPR49；该基因编码信号肽，富含亮氨酸的修复N-末端结构域和7跨膜受体(视紫红质家族)。该基因编码的蛋白属于G蛋白-偶联的受体家族，该家族成员带有大的包含富含亮氨酸受体的胞外区域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1362：SCAMP5；该基因编码4个跨膜结构域。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1389：NMU；该基因编码NMU结构域。与大多数活性肽一样，该基因编码的蛋白是由较大前体蛋白通过蛋白水解处理而成。该蛋白的成熟肽长度为8-25个残基，其C-末端被酰胺化。该蛋白刺激肌肉收缩，特别是胃肠道的肌肉，并抑制摄食。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。根据本实验，稳定转化体分泌入培养基的NMU蛋白，或添加入培养基中的NMU肽活性形式，以剂量依赖性方式促进COS-7细胞的生长。根据免疫组织化学染色，在腺癌细胞和鳞状癌细胞的细胞质中NMU蛋白都被强染色。这些数据表明NMU可能是NSCLC的一种重要的自分泌生长因子，提示可以以NMU配体-受体系统中心发展一种治疗肺癌行之有效的治疗及诊断策略。另外，对NMU的抑制诱导LC319细胞凋亡。而且，与对照LC319细胞相比，抗-NMU抗体对NMU蛋白的抑制诱导生长抑制。这些结果表明肺癌可以使用抗体或靶向NMU的siRNA来治疗。

NSC1395：FBN2；该基因编码钙-结合EGF-样(EGF CA)结构域和一EGF样(未分类的亚家族)结构域。该基因编码的蛋白发挥原纤蛋白2的作用，原纤蛋白2是一种胞外基质蛋白，能调节胞外微纤丝的形成和保持。FBN2的突变会引发先天性先天性挛缩蜘蛛脚样指(congeintal contractualarachnodactyly)。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。

NSC1420：CHDOL；该基因编码一种带有碳水化合物识别结构域的I型膜蛋白，该结构域是其胞外部分中C-型植物凝集素的特征。在其它蛋白中，该结构域参与糖蛋白和外源含糖病原的细胞内吞。该机因编码的蛋白主要位于核周区。通过免疫细胞化学分析，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

NSC1441：HSNOV1；该基因编码整合型(integral)膜蛋白DFU6结构域。通过免疫细胞化学分析检测，发现该基因编码的蛋白主要存在于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。

工业实用性

通过激光-俘获解剖和基因组范围cDNA阵列的结合，对本申请所述的非小细胞肺癌进行的基因表达分析鉴定出了可作为预防和治疗非小细胞肺癌靶标的具体基因。根据这些差异表达的基因的亚组的表达，本发明提供了用于鉴定或检测非小细胞肺癌的分子诊断标记。

本申请所述方法还可用于鉴定可用于预防、诊断和治疗非小细胞肺癌的其它分子靶标。本申请报道的数据使得对非小细胞肺癌的理解更全面，有助于开发新的诊断策略，并为鉴定治疗药物和预防药剂的分子靶标提供了线索。这些信息使得对癌发生有了更加深入的认识，并为开发诊断、治疗及最终预防非小细胞肺癌新策略提供了启示。

尽管结合本发明具体实施方案对本发明进行了详细描述，但是本领域技术人员显然明白在不脱离本发明实质和范围的前提下可以对本发明进行各种变动和修改。

序列表

<110>肿瘤疗法科学股份有限公司(ONCOTHERAPY SCIENCE，INC.)JAPAN AS REPRESENTED BY THE PRESIDENT OF THE UNIVERSITY OF TOKYO

<120>非小细胞肺癌的诊断方法

<130>ONC-A0212Y2P

<150>US60/414,673

<151>2002-09-30

<150>US60/451,374

<151>2003-02-28

<150>US60/466,100

<151>2003-04-28

<160>552

<170>PatentIn version3.1

<210>1

<211>2235

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<213>人(Homo sapiens)

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<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>525

<210>526

<211>18

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>526

<210>527

<211>17

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>527

<210>528

<211>17

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>528

<210>529

<211>18

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>529

<210>530

<211>18

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>530

<210>531

<211>18

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>531

<210>532

<211>18

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列

<400>532

<210>533

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>533

<210>534

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>534

<210>535

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>535

<210>536

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>536

<210>537

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>537

<210>538

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>538

<210>539

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>539

<210>540

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>540

<210>541

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>541

<210>542

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>542

<210>543

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>543

<210>544

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>544

<210>545

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>545

<210>546

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>546

<210>547

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>547

<210>548

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>548

<210>549

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>549

<210>550

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>550

<210>551

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>551

<210>552

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列

<400>552

Claims (9)

1.反义组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，其中所述组合物含有与NSC 810的编码序列互补的核苷酸序列。

2.siRNA组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，其中所述siRNA包含编码NSC 810的核苷酸序列的有义链核酸和反义链核酸的组合，且所述有义链核酸具有19-25个核苷酸。

3.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的针对NSC 810基因的反义多核苷酸或siRNA。

4.一种反义多核苷酸，包含SEQ ID NO：423。

5.一种siRNA，包含SEQ ID NO：534所示核苷酸序列作为靶序列。

6.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的权利要求4所述反义多核苷酸。

7.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的权利要求5所述siRNA。

8.权利要求4所述反义组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。

9.权利要求5所述siRNA组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。

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