CN109971853A - 一种与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物及其应用 - Google Patents

一种与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物及其应用。本发明将肺癌细胞外泌体孵育的成纤维细胞的分泌蛋白与正常成纤维细胞的分泌蛋白进行生物信息学分析，找出了分泌差异显著的蛋白FHL1，发现非小细胞肺癌分泌的外泌体影响了成纤维细胞的FHL1蛋白的分泌水平，使FHL1蛋白的表达量相对于正常组织显著下降。本发明进一步发现基于FHL1的基因表达水平可以显著的区分开非小细胞肺癌肿瘤组织和正常组织。本发明提供的FHL1可作为非小细胞肺癌诊断的标志物，用于非小细胞肺癌的诊断，检测过程快速、检测结果准确，在肺癌的临床诊断方面应用前景广阔。

Description

一种与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物及其应用
技术领域
本发明涉及医学分子生物学领域，特别是肺癌诊断技术领域，具体涉及与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物及其应用。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占到肺癌整体发病率的85％。非小细胞肺癌在组织形态上主要包括鳞癌和腺癌，其特点是发病进程缓慢，转移扩散不易察觉。到目前为止，肺癌的诊断主要包括影像学检查(胸部X线、胸部CT、磁共振)，病理细胞学检查(支气管镜检、浅表淋巴结穿刺)以及四种常用的肿瘤标记物检查(癌胚抗原CEA，细胞角蛋白Cyfra21-1，鳞状细胞癌相关抗原SCC，糖类抗原CA125)。在这些临床监测方法中，X光仅能检测到直径在1cm以上的肿瘤，CT可检出直径在0.5cm左右的肿瘤，磁共振可检测出更小的肿块，但低特异性往往要配合病理活检才能确诊。癌胚抗原等肿瘤标记物的特异性和敏感性都较低，仅能作为辅助诊断指标，单独在非小细胞肺癌患者中阳性检出率的敏感性在40％-60％，特异性在70％-80％。四种血清标记物的联合使用也仅仅将检测的敏感度提高到了70％，特异性没有提高。因此，需要找到一种方法，敏感且特异的在临床上检出非小细胞肺癌。
在肺癌发生的早期阶段，肺癌细胞能够主动分泌外泌体转化周围的肺成纤维细胞，进一步影响肺成纤维细胞向胞外分泌蛋白的水平。因此，在蛋白水平上，这些受肿瘤外泌体影响，分泌量发生显著变化的胞外蛋白可以作为潜在的肺癌诊断标记物。同时，在基因水平上，肿瘤组织中的mRNA能直接翻译成负责细胞生命活动的蛋白质，细胞内mRNA的表达水平的失衡与肿瘤的发生发展直接相关。相对于大部分调控机制不明确、与肿瘤生成的关系尚未确证的非编码RNA而言，mRNA作为肿瘤诊断标志物更加稳定可靠，检测方法也更加成熟。
FHL1是four-and-a-half-LIM-only家族蛋白的一个成员，由FHL1基因转录翻译形成。FHL1已发现在骨骼肌和心肌中大量表达，该基因缺陷导致许多肌营养不良症的发生。此外，近几年研究发现，FHL1对调控细胞增殖起到一定作用。现已发现其参与的相关信号通路包括Notch信号通路和JAK-STAT信号通路。在非小细胞肺癌诊断领域，对于FHL1能否作为非小细胞肺癌的诊断分子标记物的相关研究尚无报道。因此，有必要通过大量非小细胞肺癌的病人样本去验证FHL1单分子对非小细胞肺癌诊断的精准度，包括敏感性和特异性。以期判断FHL1是否可以作为在临床上对非小细胞肺癌，尤其是非典型的非小细胞肺癌进行辅助诊断的可靠标记物。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供与非小细胞肺癌诊断相关的分子标志物。
本发明的第二个目的是提供非小细胞肺癌的诊断试剂盒。
本发明的第三个目的是提供一种快速、准确、特异、灵敏的检测非小细胞肺癌的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：收集非小细胞肺癌细胞分泌的外泌体，用肺癌细胞分泌的外泌体孵育成纤维细胞，收集成纤维细胞分泌的胞外蛋白，质谱检测。将肺癌细胞外泌体孵育的成纤维细胞的分泌蛋白与正常成纤维细胞的分泌蛋白进行生物信息学分析，找出了差异分泌的蛋白FHL1。利用已经公开发表的肺癌组织的基因表达数据，验证FHL1对区分正常组织和肿瘤组织的灵敏性和特异性。利用已经公开发表的非癌症的肺疾病相关的基因表达数据，验证FHL1对区分非癌症的肺疾病组织和正常肺组织的区分能力。
具体来说，本发明提供了FHL1在作为非小细胞肺癌诊断标志物中的应用。
本发明提供了FHL1在制备非小细胞肺癌诊断试剂盒、诊断试剂或芯片中的应用，所述非小细胞肺癌包括非小细胞肺癌和病理诊断不明确的非小细胞肺癌。
本发明提供了FHL1在制备用于判断非小细胞肺癌治愈试剂盒中的应用。
本发明还提供了FHL1在制备用于鉴别肺癌、非肺癌肺病或病理诊断不明确的非小细胞肺癌试剂盒中的应用。
本发明提供了FHL1在制备非小细胞肺癌治愈评价体系中的应用。
本发明所提供的上述应用，均为仅通过检测待测肺组织转录组中FHL1基因表达水平就能够获得检测结果，从而根据待测肺组织样品中FHL1与阴性对照的差异是否显著来判断待测肺组织样品是否来自非小细胞肺癌患者。也即辅佐阴性对照和阳性对照，若表达量与阴性对照差异显著，与阳性对照(非小细胞肺癌组织)差异不显著，则可以判断待测肺组织来自非小细胞肺癌患者。
因此，仅通过检测FHL1基因的表达水平即可准确、快速、特异地实现对非小细胞肺癌的诊断，当待测肺组织转录组中FHL1基因的表达水平与阴性对照差异显著，与阳性对照差异不显著，待测肺组织来自非小细胞肺癌患者；所述阴性对照为正常组织或癌旁组织，所述阳性对照为非小细胞肺癌组织。
本发明提供了一种非小细胞肺癌诊断试剂盒，该试剂盒含有在肿瘤组织或肿瘤胞外基质中检测FHL1蛋白表达量的检测试剂。
本发明提供一种非小细胞肺癌治愈后的评价体系，该评价体系含有检测FHL1蛋白表达量的检测工具。
优选地，所述检测工具为检测试剂盒、检测试剂和/或检测仪器。
本领域技术人员应当理解，凡是以检测FHL1蛋白的表达量为目的，用于判断待测样品是否来自非小细胞肺癌患者的诊断试剂盒、评价体系、诊断方法都属于本发明的保护范围。
本发明的有益效果在于：本发明首次发现相较于正常成纤维细胞分泌的FHL1蛋白的表达水平，受肺癌外泌体影响的成纤维细胞分泌到细胞外的FHL1蛋白的表达水平显著降低，具有指示肺癌的诊断能力。进一步，本发明经过生物信息学分析，在多个公开的基因表达数据集中进行验证，首次发现单独检测FHL1蛋白的表达量的差异对区分肺癌组织和正常或癌旁组织具有非常高的辨别能力，癌旁组织中的上皮细胞与肿瘤细胞相比，或者癌旁组织中的基质细胞与肿瘤相关的基质细胞相比，其具有99％-100％的检出敏感性和特异性，可以辅助传统检测方法，确定病理样本是非小细胞肺癌组织还是非癌组织。
附图说明
图1为实施例1中肺癌外泌体转化成纤维细胞并影响其向胞外分泌的蛋白水平：A为透射电镜观察的肺癌外泌体形态和大小(Bar＝200nm)；B为动态光散射检测肺癌外泌体粒径分布；C为western blot检测肺癌外泌体CD63的表达；D由肺癌外泌体孵育的成纤维细胞和正常成纤维细胞分泌的FHL1蛋白，在分泌量上有显著差异，LFQ为质谱检测到的蛋白的相对定量值。
具体实施方式
若未特别指明，下述实施例中所用的材料、试剂等均可从商业途径得到；实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；下述实施例中的百分含量，均为质量百分含量。若未特别说明，以下实施例所述肺癌细胞均为非小细胞肺癌细胞。
本发明所述的FHL1共包括13个异构体。每一个异构体包括一段cDNA序列和相应的氨基酸序列。这些序列在公共数据库中均可查询得到。
实施例1肺癌外泌体转化成纤维细胞并影响其向胞外分泌的蛋白水平1.肺癌外泌体的获取及鉴定
首先，采用差速离心的方法收集肺癌细胞系培养上清液。4℃，3000g离心15分钟，收集上清液后，于16000g离心1小时，再次收集上清液，于120000g离心2小时，弃上清。PBS重悬外泌体(exosome)沉淀。取10μl exosome重悬液，滴在含碳铜网上，晾干后加2％醋酸双氧铀，静置5min，用PBS反复洗三次后晾干。80kV电压透射电镜下观察外泌体形态，结果如图1的A图显示。
对外泌体进行径粒分布研究，采用英国Malven公司Nanosight NS300仪器，将exosome悬液用PBS稀释至适当光学信号检测水平，混匀后检测，结果如图1的B图显示。B图显示了收集到的非小细胞肺癌分泌的外泌体的总体径粒分布，说明收集到的外泌体符合现有技术对外泌体描述的特征。
用BCA法测定外泌体悬液蛋白浓度，取1μg外泌体悬液，western blot检测外泌体表面特征抗原。检测外泌体表面特征蛋白CD63和TSG101，采用鼠单克隆抗体(1:1000稀释)；检测细胞特征蛋白Tublin，采用鼠单克隆抗体(1:4000稀释)；检测内参蛋白GAPDH采用兔多克隆抗体(1:10000稀释)。结果如图1的C图显示，图中CD63和TSG101均为外泌体的表面蛋白标记物，Tublin和GAPDH作为对照，说明确定收集到的沉淀物为外泌体。
2.肺癌外泌体孵育肺成纤维细胞
预先将肺成纤维细胞(MRC5细胞)培养在6孔细胞培养板中，待细胞接近80％融合度时，将上述步骤1收集到的肺癌外泌体加入到培养肺成纤维细胞系的培养基中。6孔板中的三个孔每孔加入6μg外泌体，另外三个孔加入空白对照培养基，孵育72小时后，将培养基更换成无血清培养基，再孵育48小时，收集上清液。4℃，3000g离心15分钟，收集上清液对其中的蛋白进行质谱测序，测序平台是安装有QExactive软件的Thermo Ultimate 3000。
3.生物信息学分析蛋白质组数据
将测到的氨基酸序列与数据库human Uniprot(2018.1)比对后，分别得到用外泌体孵育的成纤维细胞和对照培养基孵育的成纤维细胞分泌的胞外蛋白FHL1，其分泌量具有显著差异，结果如图1的D图显示。
实施例2 FHL1对非小细胞肺癌基质和正常肺组织的分辨能力
本实施例选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)基质的公共数据集GSE22863，用于验证FHL1对肺癌基质和正常肺组织的区分能力。数据集GSE22863的芯片平台为Human Exon 1.0ST,该基因对应的探针为3992408。结果如表1显示。
表1
FHL1基因在GSE22863数据集中被表征的探针号是3992408，也就是说，在GSE22863数据集中3992408代表FHL1基因。AUC值是ROC曲线线下面积，区间范围在0-1，值越接近1，说明FHL1区分正常组织和癌基质组织的效果越好。本实施例中取值为1，说明FHL1可以完全将两组样本分开。p value(AUC)是指FHL1能够区分两组样本的可信度，值小于0.05即代表可信。值越小可信度越高。敏感性和特异性两个数值是根据AUC值计算出来的，敏感性代表FHL1检出非小细胞肺癌的真阳性概率。特异性代表FHL1检出非小细胞肺癌真阴性的概率。表中的组织类似仅指疾病的类型。
实施例3 FHL1对非小细胞肺癌组织和正常肺组织的分辨能力
1、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(NSCLC)组织的公共数据集GSE21933，用于验证FHL1对肺癌组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE21933的芯片平台为PhalanxHuman OneArray,该基因对应的探针为PH_hs_0025139。结果如表2显示。
表2
2、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(NSCLC)组织的公共数据集GSE43458，用于验证FHL1对肺癌组织和正常组织的区分能力。数据集GSE43458的芯片平台为Human Gene1.0array,该基因对应的探针为8170119。结果如表3显示。
表3
3、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)组织的公共数据集GSE75037，用于验证FHL1对肺癌组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE75037的芯片平台为Human WG-6 v3.0 expression beadchip,该基因对应的探针为ILMN_1805842。结果如表4显示。
表4
4、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(NSCLC)组织的公共数据集GSE101929，用于验证FHL1对肺癌组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE101929的芯片平台为HumanGenome U133Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at,201540_at,210298_x_at,210299_s_at,214505_s_at。结果如表5显示。
表5
5、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(NSCLC)组织的公共数据集GSE27262，用于验证FHL1对肺癌组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE27262的芯片平台为HumanGenome U133 Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at,201540_at,210298_x_at,210299_s_at,214505_s_at。结果如表6显示。
表6
6、选取含有正常肺组织和非小细胞肺癌(NSCLC)组织的公共数据集GSE18842，用于验证FHL1对肺癌组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE18842的芯片平台为HumanGenome U133 Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at,201540_at,210298_x_at,210299_s_at,214505_s_at。结果如表7显示。
表7
实施例4 FHL1对区分非癌症的肺病组织和正常肺组织的区分能力
1选取含有正常肺组织和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)组织的公共数据集GSE8581，用于验证FHL1对非癌症的肺疾病组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE8581的芯片平台为Human Genome U133 Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at，201540_at，210298_x_at，210299_s_at,214505_s_at。结果如表8显示。
表8
2、选取含有正常肺组织和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)组织的公共数据集GSE24206，用于验证FHL1对非癌症的肺疾病组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE24206的芯片平台为Human Genome U133 Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at,201540_at,210298_x_at,210299_s_at,214505_s_at。结果如表9显示。
表9
3、选取含有正常成纤维细胞和硬皮病相关的间质性肺病(sclerodermaassociated interstitial lung disease,SLS II)成纤维细胞的公共数据集GSE40839，用于验证FHL1对非癌症的肺疾病成纤维细胞和正常肺成纤维细胞的区分能力。数据集GSE40839的芯片平台为Human Genome U133 Plus 2.0,该基因对应的探针为201539_s_at,201540_at,210298_x_at,210299_s_at,214505_s_at。结果如表10显示。
表10
4、选取含有正常肺组织和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)组织的公共数据集GSE53845，用于验证FHL1对非癌症的肺疾病组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE53845的芯片平台为Agilent-014850 Whole Human Genome Microarray4x44K G4112F,该基因对应的探针为A_23_P217326。结果如表11显示。
表11
5、选取含有正常组织和特发性间质性肺炎(特发性肺纤维化/常见间质性肺炎)(idiopathic interstitial pneumonias(idiopathic pulmonary fibrosis/usualinterstitial pneumonia,IIP(IPF/UIP))组织的公共数据集GSE32537，用于验证FHL1对非癌症的肺疾病组织和正常肺组织的区分能力。数据集GSE32537的芯片平台为Agilent-014850 Whole Human Genome Microarray 4x44K G4112F,该基因对应的探针为8170119。结果如表12显示。
表12
虽然，上文已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.FHL1在作为非小细胞肺癌诊断标志物中的应用。
2.FHL1在制备非小细胞肺癌诊断试剂盒、诊断试剂或芯片中的应用，所述非小细胞肺癌包括典型的非小细胞肺癌和病理诊断不明确的非小细胞肺癌。
3.FHL1在制备用于判断非小细胞肺癌治愈试剂盒中的应用。
4.FHL1在制备用于鉴别肺癌、非肺癌肺病或病理诊断不明确的非小细胞肺癌试剂盒中的应用。
5.FHL1在制备非小细胞肺癌治愈评价体系中的应用。
6.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，仅通过检测待测肺组织基因组中FHL1基因表达水平来判断。
7.根据权利要求1-6任一所述的应用，其特征在于，当待测肺组织基因组中FHL1基因表达水平与阴性对照差异显著，与阳性对照差异不显著，待测肺组织来自非小细胞肺癌患者；所述阴性对照为正常组织或癌旁组织，所述阳性对照为非小细胞肺癌组织。
8.一种非小细胞肺癌诊断试剂盒，其特征在于，含有在肿瘤组织或肿瘤胞外基质中检测FHL1蛋白表达量的检测试剂。
9.一种非小细胞肺癌治愈的评价体系，其特征在于，含有检测FHL1蛋白表达量的检测工具。
10.如权利要求9所述的评价体系，其特征在于，所述检测工具为检测试剂盒、检测试剂和/或检测仪器。
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