CN1850762A - 一种环醇衍生物角质海绵醇及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从角质海绵属(Sarcotragus)角质海绵(Sarcotragus sp)动物中分离得到的新的式(1)表示的环醇衍生物角质海绵醇。本发明还涉及该化合物的制备方法以及它在治疗癌症尤其是人肺癌，人子宫癌，人中枢神经系统癌，人皮肤癌，人大肠癌中应用。经实验证明本发明化合物有中等细胞毒性，对人肺癌、人子宫癌、人中枢神经系统癌、人皮肤癌、人大肠癌细胞株产生的最大抑制率通常大于或等于阳性药顺铂和阿霉素，其IC50值均在7μg/mL左右，显示其对癌细胞具有较明确的生长抑制作用。

Description

一种环醇衍生物角质海绵醇及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新的环醇衍生物，具体来说是一种角质海绵醇，还涉及该化合物的制备方法以及它在抑制癌细胞生长方面的应用。
背景技术
目前从角质海绵属(Sarcotragus)海绵中只发现少数二倍半萜，环醇衍生物和醌类化合物，环醇衍生物一般具有拒食活性，神经生长因子刺激作用和抑制DNA复制作用。
发明内容
本发明的目的在于从角质海绵属(Sarcotragus)角质海绵(Sarcotragus sp)中分离出一个新的对癌细胞有强抑制作用的环醇衍生物，另一个目的是提供该化合的制备方法，进一步的目的是提供该化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明从角质海绵属(Sarcotragus)角质海绵(Sarcotragus sp)中分离得到一个新的环醇衍生物角质海绵醇，是具有末端异甲基的环醇衍生物，该化合物有中等细胞毒性，对人肺癌，人子宫癌，人中枢神经系统癌，人皮肤癌，人大肠癌细胞株具有较明确的生长抑制作用，从而实现了本发明的目的。
本发明的环醇衍生物角质海绵醇由式(1)表示：
Figure A20061003561800031
                              式(1)
本发明的环醇衍生物角质海绵醇从角质海绵属(Sarcotragus)角质海绵(Sarcotraggussp)动物中分离得到，其制备方法是以角质海绵(Sarcotragus sp)动物为原料，切碎后用甲醇或乙醇提取，甲醇或乙醇提取物用二氯甲烷和水分液，得二氯甲烷层和水层，二氯甲烷层浓缩，再用正己烷和含水甲醇萃取，分别得正己烷层和含水甲醇层，含水甲醇层部位经过反向快速层析，用体积比90∶10的甲醇-水洗脱，然后用体积比75∶25的乙腈-水反向洗脱，再用反向高效液相制备色谱分离，在体积比95∶5的甲醇-水分离，纯化。
经实验证明本发明环醇衍生物角质海绵醇中等细胞毒性，对人肺癌、人子宫癌、人中枢神经系统癌、人皮肤癌、人大肠癌细胞株产生的最大抑制率通常大于或等于阳性药顺铂和阿霉素，其IC50值均在7μg/mL左右，显示其对癌细胞具有较明确的生长抑制作用，可在治疗癌症尤其是人肺癌，人子宫癌，人中枢神经系统癌，人皮肤癌，人大肠癌中应用。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不限于下述实施例。
实施例1：角质海绵醇的制备
取角质海绵湿重7公斤，用10升甲醇室温提取3次，800克甲醇提取物用水悬浮，加入5升二氯甲烷分液，二氯甲烷部分浓缩得浸膏200克，再用3升体积分数90％的甲醇和3升正己烷分液，得90％的甲醇提物54克和正己烷提物13克，90％的甲醇提取物经过C-18反向快速层析(600克反向硅胶，YMC Gel ODS-A，粒度10微米)，用5升体积比90∶10的甲醇-水洗脱，合并得4.0g，然后再用5升体积比75∶25的乙腈-水反向洗脱得2.7g，用反向高效液相制备色谱分离(吉尔森Lab-Prep制备系统，流速：5毫升/分钟。柱温：室温，柱子型号为YMC ODS-H80，柱子长度250毫米，直径20毫米，粒度4微米)，用体积比95∶5的甲醇-水分离，再用半制备反向高效液相制备色谱纯化(吉尔森Lab-Prep制备系统，流速：2毫升/分钟。柱温：室温，柱子型号(YMC ODS-H80)，柱子长度250毫米，直径10毫米，粒度4微米，体积比90∶10的甲醇-水)，得淡黄色油状物5mg。
由高分辨FAB-MS m/z[M+Na]+为485.3473，可知此化合物的分子式为C25H50O7。由1H NMR谱可以看出该化合物12个堆积的氧化的亚甲基，次甲基氢信号在δH3.43-3.91，而总共9个氧化的碳信号出现在70.9-84.4在和13C碳谱上。通过仔细的检查这些信号，一个环戊醇基团和一个甘油基团被发现。从位于高场的NMR谱图中观察到一些特征性的长的烷基侧链。通过HMBC谱图的帮助，确定了部分结构基团并且决定了它们之间的连接顺序。环戊醇基团的H-1’(δ3.53)显示与甘油基团的两个氧化亚甲基的一个碳(δC73.2，C-1)发生HMBC关联，另一个甘油基团的氧化亚甲基碳(δC73.1，C-3)显示与3.45(H-1”)处氧化亚甲基氢关联。末端甲基和烯氢信号分别显示出一个3重峰(δ0.90，J＝7.0Hz)和另一个3重峰(δ5.34，J＝5.5Hz)。丙乙烯基碳(δ28.1和27.9)显示双键构型是顺式。H-2和C-2的化学位移值(δ3.91，70.9)显示环醇和烷基侧链连接在C-1和C-3上。由1H NMR谱可以看出一个末端异甲基(0.87，d，J＝6.0Hz，δC22.3)，见表1。因此该化合物鉴定为式(1)的化合物，化学式(1R，2S，3R，5R)-5-((S)-2-羟基-3-(15-甲基16碳氧基)丙氧基)环戊烷-1，2，3，4-四醇[(1R，2S，3R，5R)-5-((S)-2-hydroxy-3-(15-methylhexadecyloxy)propoxy)cyclopentane-1，2，3，4-tetraol]，命名为角质海绵醇D(Sarcotride D)。经CA检索该化合物为新化合物，属于环醇衍生物。
实施例2：角质海绵醇D的体外药效细胞实验
实施例1得到的角质海绵醇D以DMSO溶解，使用终浓度为1、3、10、30、100μg/mL。阳性对照药顺铂和阿霉素，采用PBS溶液配制，使用终浓度分别为25、50、100、200、400μg/mL和2.5、5、10、20、40μg/mL。阴性对照为含1％DMSO的相应完全细胞培养液。
角质海绵醇D的体外药效细胞实验以5种不同部位人源性的肿瘤细胞株(人肺癌，人子宫癌，人中枢神经系统癌，人皮肤癌，人大肠癌)为研究对象，采用MTT法进行肿瘤细胞生长抑制试验。具体实验方法如下：各细胞株用相应的细胞完全培养液传代培养至对数生长期后，经胰酶-EDTA液消化，调整细胞终浓度为5×104/mL，接种于96孔板中，每孔200μL。于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，弃去板上各孔内原有液体，分别换上含有相应浓度药物的完全培养液，各种药物每浓度设6个平行孔。48h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL。继续温孵4h后，弃去96孔板上各孔中原有液体，每孔再加入DMSO200μL以溶解甲(formazan)沉淀。室温下放置0.5h后，用酶标仪在570nm波长下测定各孔的吸光值。按下式计算细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(对照组吸光值-实验组吸光值)/(对照组吸光值)100％。
统计学处理用Logit回归法求出角质海绵醇D对各种肿瘤细胞株生长的半数抑制浓度(IC50)。
体外MTT法实验结果表明，本发明角质海绵醇D对所试5种类型的肿瘤细胞细胞株的生长皆有明显的抑制作用。对肿瘤细胞产生的最大抑制率通常等于或稍微弱于阳性药顺铂和阿霉素。IC50值均在7μg/mL左右(顺铂2.0μg/mL和阿霉素0.2μg/mL)。提示其对上述5种类型的肿瘤细胞株具有较明确的生长抑制作用。
表1角质海绵醇D(Sarcotride D)的1H，13C核磁共振数据
  Sarcotride D
  No.   13Cδ   1Hδ[mult.，J(Hz)]
  1231’2’3’4’5’1”2”3”4”-7”8”9”10”11”12”13”14”15”16”16”   73.270.973.184.475.181.981.680.072.730.3-30.827.230.3-30.830.3-30.830.3-30.830.3-30.830.3-30.830.3-30.830.3-30.840.328.522.322.3   3.72(dd，9.5，3.5)3.53(dd，9.5，6.0)3.91(m)3.47(dd，10.0，5.0)3.43(dd，10.0，6.0)3.53(t，7.0)3.82(t，5.5)3.72(t，6.0)3.54(t，7.0)3.82(t，6.0)3.45(t，8.0)1.56(quint，7.0)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)1.28-1.34(m)0.87(d，6.0)0.87(d，6.0)

Claims (4)

1.下述式(1)的化合物：
Figure A2006100356180002C1
式(1)
2.权利要求1的化合物的制备方法，其特征是以角质海绵(Sarcotragus sp)动物为原料，切碎后用甲醇或乙醇提取，甲醇或乙醇提取物用二氯甲烷和水分液，得二氯甲烷层和水层，二氯甲烷层浓缩，再用正己烷和含水甲醇萃取，分别得正己烷层和含水甲醇层，含水甲醇层部位经过反向快速层析，用体积比90∶10的甲醇-水洗脱，然后用体积比75∶25的乙腈-水反向洗脱，再用反向高效液相制备色谱分离，在体积比95∶5的甲醇-水分离，纯化。
3.权利要求1的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
4.权利要求1的化合物在制备治疗人肺癌，人子宫癌，人中枢神经系统癌，人皮肤癌或人大肠癌药物中的应用。
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