CN1850219A - 一种参灵扶正中药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种参灵扶正中药制剂用于治疗消化道肿瘤,以及放、化疗和术后的辅助治疗组成为人参、黄芪、灵芝、山慈姑、香茶菜、枸杞子、枳壳。

Description

一种参灵扶正中药制剂
技术领域:
本发明涉及一种扶正培本,解毒软坚,滋阴养胃的中药制剂及其制备方法,特别涉及一种用于治疗消化道肿瘤,以及放、化疗和术后的辅助治疗的中药制剂及其制备方法。
背景技术:
癌症是一类严重威胁人类健康的多发病和常见病。近30年来,发病率和死亡率一直呈上升趋势。据WHO报告,1990年全球癌症新发病例数约807万,比1975年增加了56.1%;2000年全球有癌症患者1000万,死亡者高达620万。如果这一趋势得不到扭转,预计到2020年,全世界每年新发病例将达到1500万;肿瘤患者总数在发展中国家将增长73%,而在发达国家增长29%。
我国在20世纪70年代、90年代和21世纪初,每年死于癌症的人数分别为70万、117万和150万。目前,我国癌症死亡人数已位居各类死因的第1位,尤以西部和农村地区增长明显。癌症以上消化道肿瘤居多,如食管癌、肝癌和胃癌等。今后20年,我国癌症发病人数还将增加1倍,抗击癌症的形势相当严峻。癌症因病情恶化迅速,病死率高,对人身体和精神的威胁和伤害最大,对社会造成负担沉重。因此,治疗癌症药物的研发,一直被列为世界和我国近10年新药研究的十大攻关课题之首。本发明就是针对这一趋势而立项研发的抗上消化道肿瘤新药。
近年来,随着临床研究的深入,市场上也出现一些放、化疗和术后的辅助治疗的中药制剂,但现有药物有些属于治标不治本,有些使用价格昂贵的成分,有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
近年,对癌症的发病原因和治疗理论也有了一些新的进展。科学界基本公认的理论是,诱发癌的因素每个人生理机体都存在,正像患感冒那样,当人的机体免疫力下降到一定程度,癌细胞就会滋生,肿瘤就容易形成;相反,当人的机体免疫力提高时,可以延缓或抑制肿瘤细胞的生长,当机体免疫力增强到一定程度时,癌细胞会被抑制生长和自己凋亡。
有鉴于此,本发明人研制一种以增强机体免疫力来抑制肿瘤生长为创意,服用方便、作用平稳、疗效确切、剂型稳定、质量可控,且无毒副作用的纯中药制剂,以满足广大患者的需求。
为此,本发明提供一种处方新颖,可提高机体免疫力,解毒软坚,以促使癌细胞凋亡的中药制剂。组成为人参、黄芪、灵芝、山慈姑、香茶菜、枸杞子、枳壳。其中君药人参、黄芪、灵芝的多糖等有效成分性味甘、平,大补元气,益气安神,提高机体免疫力,抗癌抑瘤;臣药山慈姑、香茶菜有效成分秋水仙碱、延命草素等有效成分性味辛、苦、凉,清热解毒、软坚散结,抑制肿瘤;枸杞、枳壳性味甘、平,苦、辛,滋阴养胃。本发明的中药制剂,以中医药传统理论为指导,又吸收近年医学科学最新研究成果为一显著特色,处方配伍恰当合理,共奏扶正培本,解毒软坚,滋阴养胃功效,适于治疗消化道肿瘤,以及放、化疗和术后的辅助治疗。
为保障上述新颖处方的确切疗效和起效时间迅速、低毒性及质量可控等特点,本发明采用了纳米膜分离技术,对处方药材及其提取物进行高纯度分离、纯化,此为本发明的另一个重要创意和特征。
发明内容:
本发明提供一种参灵扶正中药制剂,该制剂由以下重量配比的中药原料制成:
人参75-250g、黄芪375-1000g、灵芝112.5-250g、山慈姑37.5-125g、香茶菜250-625g、枸杞子112.5-375g、枳壳37.5-150g。
优选的是:
人参100-150g、黄芪500-600g、灵芝100-150g、山慈姑50-80g、香茶菜300-400g、枸杞子150-250g、枳壳50-80g。
最佳优选的是:
人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
以上组成中,各味药的重量是以生药计算的,上述配方组成可制成药物制剂500-1000剂。所述1剂指,制成的成品药物制剂,如制成胶囊制剂500-1000粒,片剂500-1000片,颗粒剂500-1000g,口服液500-1000ml,膏剂500-1000g等。
以上组成是按重量作为配比的,在生产时可按照相应比例增大或减少,如大规模生产可以以kg为单位,或以t(吨)为单位;小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小,但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的,对于特殊病人,如重症或轻症,肥胖或瘦小的病人,可以相应调整组成的量的配比,增加或减少不超过10%,药效基本不变。
本发明的中药制剂,是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工,制成药物活性物质,随后,以该物质为原料,需要时加入药物可接受的载体,按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到,也可以通过共同提取中药原料药材得到,也可以通过其他方式得到,如:通过粉碎、压榨、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质,可以是干浸膏也可以是流浸膏,根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂,优选的是单位剂量的药物制剂形式,在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型,这些剂型选自:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式,最佳优选的是片剂,胶囊剂,颗粒剂。
本发明的药物制剂,其药物活性物质是经过提取加工制得的,加工方法如下:
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加75%乙醇回流三次。药液用中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加水煎煮两次,药液离心,用中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,即组成本发明的药物活性物质,该活性物质与药物可接受的载体混合,按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。
本发明的药物制剂,根据需要可以加入一些药物可接受的载体,可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂,如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自:甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的中药制剂,在制成药剂时,单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg,其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9%。
本发明最优选的配方列在本发明实施例中。
本发明的药物制剂,扶正培本,解毒软坚,滋阴养胃。主治中、晚期消化道癌和术后康复。
本发明的制备工艺采用中空纤维纳米膜分离技术,分离、纯化有效组分进行精制,是其显著的工艺创新特征。与现有常规水提酒沉等提取工艺相比,其显著优点在于:因为纳米膜的孔径小,能使原料药无效杂质去除较彻底,单位体积内有效组分相对富集浓度增高,便于机体吸收,而药效作用发挥强而持久。方中人参、黄芪、灵芝、枸杞增强免疫力、抑制肿瘤的多糖等有效成分能较大限度地保留,可提高和增强治疗效果;另一方面,因为纳米膜的孔径很小,能把所有细菌、芽孢,包括中药栽培时容易污染的大肠杆菌致病菌、高强度致癌菌幽门螺旋杆菌和部分热源等彻底去除干净,避免体弱癌症患者的二次感染;从药剂学工艺制备方面,解决了常因提取物中的植物淀粉、蛋白、色素、树胶、树脂、粘液质等杂质除去不彻底造成的片剂“花片”、颗粒剂“板结”、注射剂“混浊、沉淀”等难题。而使产品质量从根本上有个质的提高,杜绝了微生物污染等造成的临床用药不良反应;从产品质量控制方面,因为制剂纯度大幅度提高,减少了因产品杂质带来的检验方的干扰,使产品质量可控度增高。
基于以上高新技术的应用和处方的合理配伍,保障了本发明新药具有显著提高动物和人机体免疫力,抑制消化系统肿瘤,加快和促进放、化疗及术后机体恢复,提高癌症病人生活质量的功效。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
片剂的制备:
处方:人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,80℃以下干燥,制粒,压成1000片,即得。
实施例2
颗粒剂制备:
处方:人参660g、黄芪3300g、灵芝990g、山慈姑594g、香茶菜1980g、枸杞子1320g、枳壳528g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏至相对密度1∶1.28-1.30,加淀粉、蔗糖粉和甜菊苷适量,喷雾干燥制粒,整粒,制成500g,分装成1000袋,即得。
实施例3
胶囊制备:
人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏至相对密度1∶1.28~1.30,淀粉适量,喷雾干燥制粒,粉碎成细粉,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例4
片剂的制备:
人参100g、黄芪500g、灵芝100g、山慈姑50g、香茶菜300g、枸杞子150g、枳壳50g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,80℃以下干燥,制粒,压成1000片,即得。
实施例5
片剂的制备:
人参150g、黄芪600g、灵芝150g、山慈姑80g、香茶菜400g、枸杞子250g、枳壳120g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,80℃以下干燥,制粒,压成1000片,即得。
药效学研究
1参灵扶正片对荷瘤(S180)小鼠的抑瘤作用
1.1方法取实验用昆明种小鼠50只,♀♂各半,另取生长7d S180腹水型小鼠数只,抽取腹水,混合,镜检,用生理盐水液稀释含瘤细胞至1×107/ml。给50只小鼠腋窝下接种瘤细胞悬液,0.2ml/只。于接种次日,将小鼠随机分为5组,每组10只,空白对照组给予水0.2ml·kg-1体重;环磷酰胺10mg·kg-1体重,共两组,1组单用作阳性对照,另组参灵扶正片5g·kg-1合用;参灵扶正片剂量2.5g、5g·kg-1,两组,单用。
以上各组均灌胃给药,每天给药1次,连续7d。于末次给药后次日,剥取瘤组织,称重,取每组瘤重平均值与标准差,计算各给药组抑瘤率。再用q值计算是否增效。
抑瘤率计算公式:抑瘤率%=1-(给药组瘤重对照组瘤重)×100
                q值=EABEA+(1-EA)EB
式中,EA为参灵扶正片抑瘤率;EB为环磷酰胺抑瘤率;EAB为两药合用的抑瘤率,组间比较用t检验。
结果:参灵扶正片对荷瘤(S180)小鼠的抑瘤及增效作用  参灵扶正片高剂量组(0.64±0.27g)对荷瘤小鼠瘤重量抑制与空白对照组(1.32±0.48)比较,有极显著性差异(P<0.001),与环磷酰胺阳性对照组(0..62±0.32)比较差异无显著性(P>0.05)。其抑瘤率为54%,环磷酰胺为55%,提示参灵扶正片有较强的抑瘤作用,强度与环磷酰胺相当;与环磷酰胺合用,也显示类似或相加的作用(P<0.01,q=0.92)。
2参灵扶正片对小鼠细胞免疫功能的影响
2.1参灵扶正片对小鼠迟发性变态反应的影响  取昆明种实验小鼠40只,♀♂各半,随机分为4组,每组10只。空白对照组和模型对照组给水;参灵扶正片亦分两个剂量组,2.5和5.0g·kg-1。阳性对照组给左旋咪唑25mg·kg-1
以上各组均灌胃给药,灌胃容积均为40ml·kg-1体重,qd,连续7d。于给药第2d,小鼠(空白对照组除外)腹部去毛3×3cm2,涂1%二硝基氟苯50μl,次日再强化涂药一次。于给药第7d药后1h,各组小鼠右耳涂2%硝基氟苯10μl,24h后剪下两耳耳壳,用打孔器打取相同部位直径8mm的耳片,称重,以左右耳片重量差为肿胀度。
2.2参灵扶正片对小鼠免疫器官胸腺脾脏重量的影响取乳鼠50只,♂♀各半,随机分5组,除阳性对照环磷酰胺30mg·kg-1,sc,均灌胃给药,灌胃溶积20ml·kg-1,剂量同2.1。共10d,第11d处死动物,称取体重,剖取胸腺和脾脏,称重,计算胸腺和脾脏指数(mg/g体重)。
结果:对小鼠免疫功能的影响  (1)对小鼠迟发性变态反应的影响小鼠耳肿胀度模型组(4.45±1.87)与空白对照组(1.12±0.26)比较,有极显著性差异(P<0.001),表明造模成功;与参灵扶正片小剂量组(5.20±3.49)比较,虽有改变,但差异无显著性(P>0.05);而与参灵扶正片高剂量组(6.78±2.63)及左旋咪唑阳性对照组(6.63±1.67)比较,有显著提高鼠耳肿胀度作用(P<0.01),且与阳性对照组无显著性差异(P>0.05),提示参灵扶正片的大剂量组有显著免疫增强作用。
(2)参灵扶正片对幼鼠免疫器官胸腺脾脏及鼠体重量的影响  用药组幼鼠体重量(26.5±2.9)与空白对照组(25.8±2.7)比较无显著性差异(P>0.05),而模型组(21.0±1.6)则差异极其显著(P<0.001),提示环磷酰胺能显著抑制小鼠免疫系统,而能严重影响其正常发育。参灵扶正片用药组无此现象,体重略有增加。模型组胸腺、脾脏指数(1.5±0.6;3.4±0.6)与空白对照组(4.8±0.5;4.5±0.6)比较,有极显著和显著性差异(P<0.001,P<0.01),表明造模成功;参灵扶正片用药组(6.2±1.3;5.1±0.6)与模型对照组比较均有极显著性差异(P<0.001)。同时,参灵扶正片低(5.6±0.6;5.3±1.3)、高剂量组(6.2±1.3;5.1±0.6)分别较空白对照组有显著和非常显著性提高(P<0.05,P<0.01),提示,该药对幼鼠均有较强的免疫提高功效。
临床应用
1 临床资料
临床选择中、晚期消化道肿瘤患者98例.其中食管癌33例,喷门癌16例,胃癌34例,大肠癌15例;性别男59例,女39例,年龄平均年龄46(32-78)岁,>40岁占93%。随机分为参灵扶正片治疗组60例,其中,男35例,女24例;常规化疗药物治疗组38例,其中,男23例,女15例。两组性别、年龄和病种、病情基本类似(P>0.05)。
2 诊断依据
所有病例除根据已出现的明显的中、晚期消化道肿瘤临床症状和体征外,均经X线或纤维胃镜、纤维结肠镜并结台病理组织切片或食管拉网脱落细胞检查确诊。
3 治疗方法
单纯用参灵扶正片治疗者23例.配合手术治疗者21例,术后配合化疗9例,配合放疗者5例。两组配合手术、化、放疗数量基本相当,有可比性。
4 结果
单纯用参灵扶正片治疗者23例中,临床症状改善22例(95.0%),较对照组单纯放化疗临床症状改善8例(61.5%)有显著性差异(P<0.05);配合手术治疗21例中,临床症状改善19例(90.5%),较对照组配合手术治疗临床症状改善6例(46.2%)有极显著性差异(P<0.001)。可能与放化疗后的严重副反应和术后的机体虚弱有直接关系。参灵扶正片治疗组患者生活质量明显高于对照组。
用参灵扶正片治疗者60例1年后生存93.3%(56/60),2年生存率81.7%(49/60);对照组1年后生存率84.2%(32/38),2年生存率76.7%(46/60)。参灵扶正片治疗组1年生存率与对照组比差异有显著性(P<0.05)。

Claims (10)

1、一种参灵扶正中药制剂,其特征在于,由以下重量配比的中药原料药材制成:人参75-250g、黄芪375-1000g、灵芝112.5-250g、山慈姑37.5-125g、香茶菜250-625g、枸杞子112.5-375g、枳壳37.5-150g。
2、权利要求1的制剂,其特征在于,由以下重量配比的中药原料药材制成:人参100-150g、黄芪500-600g、灵芝100-150g、山慈姑50-80g、香茶菜300-400g、枸杞子150-250g、枳壳50-80g。
3、权利要求1的制剂,其特征在于,由以下重量配比的中药原料药材制成:人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
4、权利要求1的制剂,其特征在于,剂型选自:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、贴剂。
5、权利要求1的制剂的制备方法,其特征在于,是通过将权利要求1的配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工,制成药物活性物质。随后,以该物质为原料,需要时加入药物可接受的载体,按照制剂学的常规技术制成的。
6、权利要求5的制备方法,其特征在于,方法如下:
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加75%乙醇回流三次。药液用中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加水煎煮两次,药液离心,用中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,即组成本发明的药物活性物质,该活性物质与药物可接受的载体混合,按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。
7、权利要求5的制备方法,其特征在于,其中片剂的制备方法如下:
处方:人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏。合并清膏,80℃以下干燥,加乙醇、羧甲基纤维素钠、滑石粉适量,制粒,干燥,压成1000片,即得。
8、权利要求5的制备方法,其特征在于,其中胶囊剂的制备方法如下:人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏至相对密度1∶1.28~1.30,淀粉适量,喷雾干燥制粒,粉碎成细粉,装入胶囊,制成1000粒,即得。
9、权利要求5的制备方法,其特征在于,其中颗粒剂的制备方法如下:
人参660g、黄芪3300g、灵芝990g、山慈姑594g、香茶菜1980g、枸杞子1320g、枳壳528g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳,加8倍量75%乙醇回流三次,每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过,回收乙醇,减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次,每次40分钟,离心,用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液,浓缩成清膏至相对密度1∶1.28-1.30,加淀粉、蔗糖粉和甜菊苷适量,喷雾干燥制粒,整粒,制成5000g,分装成1000袋,即得。
10、权利要求1的制备方法,其特征在于,其中,膜分离技术中的所用纳米膜,是指用聚砜等高分子材料制成的孔径在截留分子量20000-100000(孔径相当20-100nm)的膜材料及其设备。其中,优选的是膜材料孔径在截留分子量100000的中空纤维膜及其设备。
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