CN1850077A - 氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氢溴酸高乌甲素制剂，具体为一种氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法。是由下列原料组成，氢溴酸高乌甲素、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶。将氢溴酸高乌甲素粉碎；微晶纤维素与交联聚维酮分别过筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/2的重量的交联聚维酮混合均匀，过筛，再加入一定量的乙醇充分混匀制粒，干燥，再加入剩余的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。本发明所述的氢溴酸高乌甲素分散片相对与现有的氢溴酸高乌甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身体能迅速吸收，起效快。

Description

氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氢溴酸高乌甲素制剂，具体为一种氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法。

背景技术

氢溴酸高乌甲素(C₃₂H₄₄N₂O₈·HBr·H₂O)是毛莨科植物高乌头根中提取得到的有效成分拉帕乌头碱的氢溴酸盐，为单分子，纯天然的非麻醉性镇痛药物。主要是通过阻滞电压依从性的钠离子通道，抑制神经传导，抑制突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取，使突触间的去甲肾上腺素增加，从而抑制传入纤维P物质的释放，而发挥镇痛效应。其镇痛作用与杜冷丁相比，镇痛效果相当，而且作用维持时间较长，镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。氢溴酸高乌甲素具有较强的镇痛作用，用于治疗中度以上疼痛。具有适应范围广、镇痛效果好的特点，可作为治疗癌症疼痛的优选药物，现在在临床上使用的主要有氢溴酸高乌甲素注射液、注射用氢溴酸高乌甲素，氢溴酸高乌甲素片(普通片)、氢溴酸高乌甲素帖片等剂型。氢溴酸高乌甲素为小剂量、难溶性药物，本品在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不溶。由于该药属镇痛药，临床上要求其制剂吸收与起效要快，才能达到迅速止痛的目的和效果，而市售的氢溴酸高乌甲素片属于普通片剂，制备中使用的辅料的性质而导致其崩解时间长，溶出度低，病人服用后起效缓慢，无法满足临床的需要。分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。

发明内容

本发明为了解决现有技术中存在的普通的氢溴酸高乌甲素片崩解慢和溶出度低的问题而提供了一种氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法。

本发明是由以下技术方案实现的：一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料组成，氢溴酸高乌甲素5份(以C₃₂H₄₄N₂O₈·H₂O计)、微晶纤维素42～78份、交联聚维酮21～39份、微粉硅胶7～13份。

分散片的制备方法可以为现有的常用工艺技术。一般是将粉碎后的氢溴酸高乌甲素、微晶纤维素、与部分的交联聚维酮混合后制粒，再将剩余的交联聚维酮与微粉硅胶混合均匀、压片即可。

具体制备方法之一为：将氢溴酸高乌甲素粉碎；微晶纤维素与交联聚维酮分别过筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/3～2/3的重量的交联聚维酮混合均匀，过筛，再加入一定量的乙醇，(如按所要湿润的总量加入10～30ml/100g)充分混匀制粒，干燥，再加入剩余的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。乙醇主要起粘合剂的作用，颗粒干燥后乙醇被挥发。

氢溴酸高乌甲素为活性成分，微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂及粘合剂，乙醇为湿润剂，微粉硅胶为助流剂。

质量和效果鉴定材料：

1、崩解时间对比，如表1

本发明为分散片，在设计处方时首先应考虑片剂在水中能迅速崩解为小颗粒，并能形成均匀的混悬液，同时也要考虑片剂的溶出应符合要求；辅料的来源应易得，易于制粒、压片、颗粒流动性好、片重差异小等。

表1

配方	1	2	3	4	5	6
							主药(mg)	5	5	5	5	5	5
微晶纤维素国产(mg)	50	60	60	60	----	----
							微晶纤维素301(mg)	----	----	----	----	70	60
低取代羟丙甲纤维素(mg)	10	----	----	----	----	----
							乳糖(mg)	20	----	----	----	----	----
微粉硅胶(mg)	----	----	10	10	10	10
							羧甲基淀粉钠(mg)	----	----	----	40	----	----
交联聚维酮(mg)	10	30	40	10	20	30
							70％乙醇	qs	qs	qs	qs	qs	qs
硬脂酸镁(mg)	10	10	----	----	----	----
							完全崩解时间(min)	6.8	4.5	3.3	2.8	1.9	1.5

崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要。根据上述6个配方对照，采用本发明所述配方的后4个方案的崩解时间显著缩短。

2、溶出度实验：实验结果如表2

选取本发明所述的分散片6个样品，按照中国药典2005年版二部附录的溶出度测定方法检测如下。

表2

时间min	1	2	3	4	5	6	平均±SD
								2	69.59	68.37	70.22	7049	69.89	70.27	69.81％±0.77
5	76.28	75.46	75.33	76.19	75.47	75.22	75.66％±0.46
								10	81.64	80.37	79.96	80.55	81.46	79.84	80.64％±0.76
20	87.29	86.34	85.77	86.24	85.67	86.99	86.22％±0.59
								30	90.28	91.37	91.44	92.09	90.52	89.37	90.85％±0.98
45	91.76	92.07	91.66	92.53	91.37	90.76	91.68％±0.60
								60	91.38	93.26	92.57	91.66	92.49	92.18	92.26％±0.68

实验检测结果表明，本发明所述的分散片的溶出行为基本一致，均在一分钟内完全崩解，在45分钟时溶出度已大于90％，分散均匀性及溶出率均符合要求，而市售普通片的溶出度约为80％。

3、小试数据，

表3

批次	主药净投量	含量(％)	溶出度(％)	脆碎度(％)	成品收率(％)
						1	5.00g	99.70	90.42	0.55	95.8
2	5.00g	99.62	90.91	0.76	97.3
						3	5.00g	99.81	91.06	0.52	96.1

中试数据

表4

批次	主药净投量	含量(％)	溶出度％)	有关物质(％)	成品收率(％)
						1	50.00g	99.75	90.90	2.13	99.1
2	50.00g	99.53	91.73	2.16	98.7
						3	50.00g	99.69	91.86	2.14	98.4

上述实验表明，本发明工艺稳定性好，所述分散片产品性质均匀，质量可靠，适合扩大化的工业生产。

4、影响因素及稳定性实验

(1)、本发明所述的分散片在强光照射(4500Lx±500Lx)条件下考察10天，外观性状、有关物质、溶出度、含量等各项指标的检查结果基本没有明显改变，表明在强光条件下性质基本稳定。实验结果如表5

表5

时间(天)	性状	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)
					0	白色片	90.90	2.13	99.75
5	白色片	90.71	2.19	99.57
					10	白色片	90.66	2.23	99.51

(2)、本发明所述的分散片在60℃的条件下考察10天，外观性状、有关物质、溶出度、含量等各项指标的检查结果基本没有明显改变，表明其在高温条件下性质基本稳定。实验结果如表6

表6

时间(天)	性状	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)
					0	白色片	90.90	2.13	99.75
5	白色片	90.83	2.25	99.64
					10	白色片	91.14	2.31	99.57

(3)、本发明所述的分散片在相对湿度92.5％的条件下考察10天，除样品吸湿增重较大外，有关物质、溶出度、含量等各项指标的检查结果基本没有明显改变，说明本品应密封保存。实验结果如表7

表7

时间(天)	性状	增重	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)
						0	白色片	---	90.90	2.13	99.75
5	白色片	5.22	90.83	2.25	99.64
						10	白色片	12.26	91.14	2.31	99.57

(4)、本发明所述的分散片在加速试验(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)条件下考察6个月，各项考察指标的检查结果基本没有变化，说明本品在温度加速试验条件下性质基本稳定。实验结果如表8

表8

时间(月)	性状	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)
					0	白色片	90.90	2.13	99.75
1	白色片	91.36	2.25	99.64
					2	白色片	91.75	2.31	99.57
3	白色片	91.79	2.38	99.66
					6	白色片	91.20	2.11	99.78

(5)、本发明所述的分散片在长期实验(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下考察12个月，各项考察指标的检查结果基本没有变化，说明本品在室温条件下性质基本稳定。实验结果如表9

表9

时间(月)	性状	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)
					0	白色片	90.90	2.13	99.53
3	白色片	91.36	2.50	99.63
					6	白色片	91.38	2.15	99.73
9	白色片	91.39	2.31	99.71
					12	白色片	91.34	2.35	99.71

有关物质为杂质，包括原料中的杂质、降解产物，其含量越少越好。上述测定表明，与原料相比较，分散片中的有关物质基本无变化。

5、毒性实验：急性毒性，大鼠经口LD₅₀为20mg/kg；小鼠腹腔注射LD₅₀为9.1mg/kg，静脉注射LD₅₀为6.9mg/kg。

生殖毒性：本品动物实验无致畸胎作用。

本发明所述的氢溴酸高乌甲素分散片相对与现有的氢溴酸高乌甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身体能迅速吸收，起效快，普通的氢溴酸高乌甲素片一般服用后半个小时见效，而本发明说述的氢溴酸高乌甲素分散片在10分钟左右的时间内即可见效，所以能较快地减轻癌症病人或手术后病人的疼痛感觉。

具体实施方式

实施例1：

一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5g、微晶纤维素60g、交联聚维酮30g、微粉硅胶10g。

制备方法为：将氢溴酸高乌甲素粉碎，过120目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/3重量即10g的交联聚维酮混合均匀，过80目筛，再按混合后总重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混匀制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，再加入剩余的2/3重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可，可制成1000片(5mg/片)。

氢溴酸高乌甲素原料药可以选用甘肃兰药药业集团有限责任公司的产品，按该品质量标准检验，结果为，干燥失重0.6％，按照干燥品计算，含C₃₂H₄₄N₂O₈·HBr为96.8％，按此计算，每100g原料中含C₃₂H₄₄N₂O₈·H₂O为87.56g，所以实施例样品中实际投入原料量为5.710g。

实施例2：

一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5g、微晶纤维素₃₀₁42g、交联聚维酮21g、微粉硅胶7g。

制备方法为：将氢溴酸高乌甲素粉碎，过120目筛；微晶纤维素₃₀₁与交联聚维酮分别过120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/2重量即10.5g的交联聚维酮混合均匀，过80目筛，再按混合后总重量10ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混匀制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，再加入剩余的1/2重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。微晶纤维素₃₀₁为进口产品。

实施例3：

一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5g、微晶纤维素78g、交联聚维酮39g、微粉硅胶13g。

制备方法为：将氢溴酸高乌甲素粉碎，过120目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与2/3重量即26g的交联聚维酮混合均匀，过80目筛，再按所要湿润的上述混合物总重量25ml/100g的比例加入80％的乙醇充分混匀制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，再加入剩余的1/3重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。

实施例4：

一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5g、微晶纤维素50g、交联聚维酮25g、微粉硅胶8g。

制备方法为：将氢溴酸高乌甲素粉碎，过100目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过100目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/3重量即约8.3g的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，再按所要湿润的上述混合物总重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混匀制成软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，再加入剩余的2/3重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可，可制成1000片(5mg/片)。

实施例5：

一种氢溴酸高乌甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5g、微晶纤维素70g、交联聚维酮35g、微粉硅胶11g。

将氢溴酸高乌甲素粉碎，过120目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/3重量即约11.7g的交联聚维酮混合均匀，过100目筛，再按所要湿润的上述混合物总重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混匀制成软材，20目筛制粒，可在50～70℃下干燥，20目筛整粒，再加入剩下的2/3重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。

Claims (5)

1、一种氢溴酸高乌甲素分散片，其特征在于：是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5份、微晶纤维素42～78份、交联聚维酮21～39份、微粉硅胶7～13份。

2、根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素分散片，其特征在于：是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5份、微晶纤维素50～70份、交联聚维酮25～35份、微粉硅胶8～11份。

3、根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素分散片，其特征在于：是由下列重量比的原料制成，氢溴酸高乌甲素5份、微晶纤维素60份、交联聚维酮30份、微粉硅胶10份。

4、一种氢溴酸高乌甲素分散片的制备方法为，其特征在于：其制备方法为，

将氢溴酸高乌甲素粉碎，过100～120目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过100～120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/3～2/3处方重量的交联聚维酮混合均匀，过60～100目筛，再按所要湿润的上述混合物总量10～25ml/100g的比例加入乙醇，充分混匀，制粒，干燥，再加入剩余的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。

5、根据权利要求4所述的氢溴酸高乌甲素分散片，其特征在于：其制备方法为，

将氢溴酸高乌甲素粉碎，过120目筛；微晶纤维素与交联聚维酮分别过120目筛，再将氢溴酸高乌甲素和微晶纤维素与1/2处方重量的交联聚维酮混合均匀，过80目筛，再按所要湿润的上述混合物总重量20ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混匀制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，再加入剩余的1/3处方重量的交联聚维酮及微粉硅胶混合均匀、压片即可。