CN1823769A - 石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种胆碱酯酶抑制剂化合物石杉碱甲及其口腔崩解片和制备方法。所述的口腔崩解片以石杉碱甲作为活性成分，特征在于包含占片重40％～70％、优选50％～60％的甘露醇作为稀释剂，甘露醇通过用粘合剂、优选通过用2％PVP－K30乙醇溶液作为粘合剂制成30目筛的颗粒入料制成颗粒入料，所制得的口崩片具有优异的崩解时限和良好的服用口感，工艺简单稳定，适宜于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种胆碱酯酶抑制剂的石杉碱甲化合物，还涉及石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
石杉科植物中的石杉碱类化合物，是一种高效的可逆性胆碱酯酶抑制剂，具有选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性，可明显改善老年人记忆减退和早老性痴呆的记忆和认知能力。
CN1306960A、CN1448390A中披露了一种从石杉碱甲的提取分离方法.
石杉碱甲的制剂，已有片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射剂等的研究。由于石杉碱甲的适用群体为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，将其制成口腔崩解片，药物一经放入口内不需水或仅需少量水即可崩解或溶解，仅做几个吞咽动作即可将药物顺利服下，这将大大方便病人用药。
CN1568985A中已经披露了一种石杉碱甲的口腔崩解片及其制备方法。所披露的石杉碱甲口腔崩解片中含有大量的糖作为辅料，从而不利于老年痴呆症患者，特别是不利于忌糖的老年人服用。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现，通过选用甘露醇作为主要的稀释剂，控制甘露醇的用量，所制得的石杉碱甲口腔崩解片具有特别有益的释药速度(即崩解时限)。此外，通过改变物料的加入方法，意外地获得了良好的压片效果。
为此，本发明提供一种胆碱酯酶抑制剂化合物，其为具有下式I结构的石杉碱甲：
式I
本发明还提供一种口腔崩解片，其以石杉碱甲作为活性成分，其特征在于包含占片重40％～70％、优选50％～60％的甘露醇作为稀释剂。
上述所述的口腔崩解片，其中所述的甘露醇通过用粘合剂制成颗粒入料；作为优选方案，甘露醇通过用2％PVP-K30(聚维酮K-30)乙醇溶液作为粘合剂制成30目筛的颗粒入料。
作为优选实施方案，一种本发明的口腔崩解片，其特征在于：按重量份计算，石杉碱甲0.05～0.2份，甘露醇50～60份，微晶纤维素空白丸芯35～50份，低取代羟丙基纤维素2～5份，交联聚乙烯吡咯烷酮3～6份，微晶纤维素3～7份，阿司帕坦0.2～1份，桔子香精0.2～1份，硬脂酸镁0.5～2份，Eudradit E-1000.5～2份，制粒用的聚维酮K-30粘合剂适量，作为溶剂的乙醇溶液适量。
作为更优选实施方案，一种本发明的口腔崩解片，其特征在于：按重量份计算，石杉碱甲0.05份，甘露醇60份，微晶纤维素空白丸芯40份，低取代羟丙基纤维素3.5份，交联聚乙烯吡咯烷酮4.7份，微晶纤维素5.9份，阿司帕坦0.5份，桔子香精0.5份，硬脂酸镁1份，EudraditE-1001份，制粒用的聚维酮K-30粘合剂适量，作为溶剂的乙醇溶液适量。
本发明所述的口腔崩解片的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备石杉碱甲含药微球；
(2)制备甘露醇颗粒；
(3)将步骤(1)制得的石杉碱甲含药微球和步骤(2)制得的甘露醇颗粒与处方中其它的辅料混合，压片。
其中，上述所述的步骤(1)为：①将EudraditE-100溶于乙醇溶液得到包衣液，②将石杉碱甲溶解于包衣液中得到含药包衣液，③将微晶纤维素空白丸芯置于包衣锅中，将含药包衣液均匀包裹在空白丸芯上制得石杉碱甲含药微球。
其中，上述所述的步骤(2)为：甘露醇以2％PVP-K30乙醇溶液为粘合剂制软材，制成30目筛颗粒。
其中，上述所述的步骤(3)为：将步骤(1)制得的石杉碱甲含药微球和步骤(2)制得的甘露醇颗粒与低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、阿司帕坦、桔子香精均匀混合，外加硬脂酸镁，压片。
本发明发现，甘露醇稀释剂如果以原粉末形式入药，则工艺过程中的流动性不好，影响压片和口腔崩解片的质量。通过将其以2％PVP-K30乙醇溶液为粘合剂制软材，制成30目筛颗粒，以颗粒方式入料，进行物料混合压片，流动性良好，有利于工艺操作。
本发明的式I结构石杉碱化合物及其口腔崩解片，可用于治疗记忆障碍、老年性痴呆等疾病。
本发明的口腔崩解片的制备方法，制备工艺简单、稳定，压片过程中具有良好的流动性，特别适宜于工业化大生产。所制得的口腔崩解片，经崩解时限等各项指标考察，结果良好。
具体实施方案
下面通过实施例来进一步说明本发明，但这并不被认为是对本发明的范围构成了限制。
实施例1：制备实施例
石杉碱甲0.05克，微晶纤维素空白丸芯40.0克，EudraditE-1001.0克，甘露醇60克，低取代羟丙基纤维素3.5克，交联聚乙烯吡咯烷酮4.7克，微晶纤维素5.9克，阿司帕坦0.5克，桔子香精0.5克，硬脂酸镁1.0克，PVP-K30和乙醇溶液各适量。
制备石杉碱甲含药微球：
将EudraditE-100溶于30ml的乙醇溶液中并充分搅拌使溶解，作为包衣液备用；
将石杉碱甲溶解于上述包衣液中制成含药的包衣液；
将微晶纤维素空白丸芯置于包衣锅中，将上述含药包衣液均匀地包裹在空白丸芯上，制得含药微球。
制备甘露醇颗粒：
取甘露醇，以2％PVP-K30乙醇溶液为粘合剂制成软材，30目筛制粒，湿颗粒在50摄氏度干燥1小时，30目筛整粒，得到甘露醇颗粒。
将上述制得的石杉碱甲含药微球、甘露醇颗粒与低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、阿司帕坦、桔子香精均匀过30目筛均匀混合，外加硬脂酸镁，压制成1000片。
实施例2：稳定性试验
取实施例1的所制得的口腔崩解片，将药片铺放在平皿中，进行强光照射试验(照度：4500lx±500lx)下，连续照射10天；
取实施例1的所制得的口腔崩解片，放于表面皿内，在60℃±2℃的恒温箱内放置10天，进行高温稳定性试验；
取实施例1的所制得的口腔崩解片，在相对湿度75％±5％的环境内放置10天，进行高湿稳定性试验；
分别于10天取样，检查其性状、崩解时间、溶出度、有关物质和含量。结果见表1。结果表明产品稳定性试验各项指标均符合规定。
表1 稳定性试验结果
| 类别 | 外观 | 崩解时限(秒) | 溶出度(％) | 有关物质(％) | 含量测定(％) |
| 0天强光10天高温10天高湿10天 | 类白色片类白色片类白色片类白色片，片面吸湿 | 17221916 | 91.283.180.789.1 | 0.210.490.760.60 | 100.089.086.295.3 |
实施例3：对比试验
实施例3a：除甘露醇的用量占片重10％外，其余同实施例1，制得石杉碱甲口腔崩解片。
实施例3b：除甘露醇的用量占片重30％外，其余同实施例1，制得石杉碱甲口腔崩解片。
以药物的崩解时限和服用口感为指标，考察实施例1的产品与实施例3的产品。结果见表2。
表2 甘露醇用量对比试验结果
| 实施例1 | 实施例3a： | 实施例3b： | |
| 崩解时限服用口感 | 17秒良好 | 42秒不佳 | 31秒不佳 |
Claims (10)
1、一种胆碱酯酶抑制剂化合物，其为具有下式I结构的石杉碱甲：
式I
2、一种口腔崩解片，以石杉碱甲作为活性成分，其特征在于包含占片重40％～70％、优选50％～60％的甘露醇作为稀释剂。
3、根据权利要求2所述的口腔崩解片，其中所述的甘露醇通过用粘合剂制成颗粒入料。
4、根据权利要求2所述的口腔崩解片，其中所述的甘露醇通过用2％PVP-K30乙醇溶液作为粘合剂制成30目筛的颗粒入料。
5、根据权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于：按重量份计算，石杉碱甲0.05～0.2份，甘露醇50～60份，微晶纤维素空白丸芯35～50份，低取代羟丙基纤维素2～5份，交联聚乙烯吡咯烷酮3～6份，微晶纤维素3～7份，阿司帕坦0.2～1份，桔子香精0.2～1份，硬脂酸镁0.5～2份，Eudradit E-1000.5～2份，制粒用的聚维酮K-30粘合剂适量，作为溶剂的乙醇溶液适量。
6、根据权利要求5所述的口腔崩解片，其特征在于：按重量份计算，石杉碱甲0.05份，甘露醇60份，微晶纤维素空白丸芯40份，低取代羟丙基纤维素3.5份，交联聚乙烯吡咯烷酮4.7份，微晶纤维素5.9份，阿司帕坦0.5份，桔子香精0.5份，硬脂酸镁1份，EudraditE-1001份，制粒用的聚维酮K-30粘合剂适量，作为溶剂的乙醇溶液适量。
7、权利要求2-6任一项所述的口腔崩解片的制备方法，其包含如下步骤：
(1)制备石杉碱甲含药微球；
(2)制备甘露醇颗粒；
(3)将步骤(1)制得的石杉碱甲含药微球和步骤(2)制得的甘露醇颗粒与处方中其它的辅料混合，压片。
8、根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的步骤(1)为：①将EudraditE-100溶于乙醇溶液得到包衣液，②将石杉碱甲溶解于包衣液中得到含药包衣液，③将微晶纤维素空白丸芯置于包衣锅中，将含药包衣液均匀包裹在空白丸芯上制得石杉碱甲含药微球。
9、根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的步骤(2)为：甘露醇以2％PVP-K30乙醇溶液为粘合剂制软材，制成30目筛颗粒。
10、根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的步骤(3)为：将步骤(1)制得的石杉碱甲含药微球和步骤(2)制得的甘露醇颗粒与低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、阿司帕坦、桔子香精均匀混合，外加硬脂酸镁，压片。
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