CN1845742B - 二芳基乙烯化合物的稳定化方法 - Google Patents

二芳基乙烯化合物的稳定化方法 Download PDF

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Abstract

Figure 200480025483.5_AB_0
(式中，Y1及Y2相同或不同，表示氢原子、卤素或低级烷基，Z及A相同或不同，表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基)本发明提供固体制剂中的例如上式(I)所示的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法，其特征在于使含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的该固体制剂中存在有无机物和/或着色剂。

Description

二芳基乙烯化合物的稳定化方法
技术领域
本发明涉及含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法。
背景技术
作为通过亚乙烯基连接两个芳香环的化合物的二芳基乙烯化合物，例如下述式(I)表示的化合物(以下称为化合物(I))，已知的是由于其结构的特殊性，例如会通过该亚乙烯基部分(碳-碳双键部分，共轭烯烃)发生异构化(从Z体异构化为E体，或从E体异构化为Z体)，或者两个分子通过该亚乙烯基部分进行分子间键合而生成二聚体(二聚化)。另外，已知的还有例如在其结构中具有下述式(IA)表示的苯乙烯基结构的黄嘌呤衍生物[以下称为化合物(IA)]，更具体来说是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(以下称为化合物1)，尤其在光照下不稳定，该苯乙烯基结构中的亚乙烯基部分易发生异构化，即使在溶液状态下也不稳定(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，第7卷，2349-2352页(1997年))。另一方面，已知这些化合物(IA)或其药理学可容许盐显示出了腺苷A2受体拮抗作用，基于腺苷A2受体的机能亢进作用，其可用于治疗各种疾病，如帕金森病、老年性痴呆症、忧郁症等(例如，欧洲专利第0590919号说明书)。
另外，已知的还有例如含乳糖、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素及化合物1的片剂等(特开平6-211856号公报)。
具备常规组成的含有化合物(I)或其药理学可容许盐的固体制剂，存在着如上所述的化合物结构特性导致通过亚乙烯基部分发生(a)异构化、(b)二聚化等，从而引起的杂质增加的问题，在例如制剂制作工序、医院或药房的制剂制备、制剂保存等操作上必须细心关注。另外，除存在上述问题外，特开平6-211856号公报中记载的那种具备常规组成的含有化合物(IA)或其药理学可容许盐的固体制剂还存在着(c)硬度不足、(d)崩解时间长、(e)倾向于发生溶出延迟等问题。
发明内容
本发明的目的是提供，例如含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法(例如，抑制该二芳基乙烯化合物通过亚乙烯基部分发生异构化、二聚化等的方法)等。
本发明涉及以下(1)～(33)。
(1)固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法，其特征在于，使该含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中存在有无机物和/或着色剂。
(2)上述(1)所述的稳定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐二聚化的方法。
(3)上述(1)或(2)所述的稳定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐异构化的方法。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的稳定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(I)
(式中，Y1及Y2相同或不同，表示氢原子、卤素或低级烷基，Z及A相同或不同，表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基)表示的化合物。
(5)上述(1)～(3)中任一项所述的稳定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IA)
(式中，Y1、Y2及Z分别与上述含义相同，R1、R2及R3相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，X1及X2相同或不同，表示氧原子或硫原子)表示的黄嘌呤衍生物。
(6)上述(5)所述的稳定化方法，其特征在于Y1及Y2为氢原子，X1及X2为氧原子，R1、R2及R3相同或不同，为氢原子或低级烷基，Z为式(II)
Figure A20048002548300112
(式中，R7、R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基)或式(III)
Figure A20048002548300113
(式中，R6表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基，m表示1～3的整数)。
(7)上述(1)～(3)中任一项所述的稳定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IB)
Figure A20048002548300114
表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的稳定化方法，其特征在于固体制剂的形式为用制剂外皮对含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式。
(9)上述(8)所述的稳定化方法，其中使制剂外皮存在有无机物和/或着色剂。
(10)上述(1)～(9)中任一项所述的稳定化方法，其中相对于二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐100重量份，使无机物的存在量为0.001～10000重量份和/或使着色剂的存在量为0.001～10000重量份。
(11)上述(9)所述的稳定化方法，其中相对于制剂外皮100重量份，使无机物的存在量为0.01～90重量份和/或使着色剂的存在量为0.01～70重量份，且使无机物和着色剂的总含量相对于制剂外皮100重量份为0.01～90重量份。
(12)上述(1)～(11)中任一项所述的稳定化方法，其中无机物为选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
(13)上述(1)～(12)中任一项所述的稳定化方法，其中着色剂为氧化铁。
(14)二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的二聚化抑制剂，其含有无机物和/或着色剂。
(15)上述(14)所述的二聚化抑制剂，其中二芳基乙烯化合物为式(I)
Figure A20048002548300121
(式中，Y1、Y2、Z及A分别与上述含义相同)表示的化合物。
(16)上述(14)所述的二聚化抑制剂，其中二芳基乙烯化合物为式(IA)
Figure A20048002548300131
(式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分别与上述含义相同)表示的黄嘌呤衍生物。
(17)上述(16)所述的二聚化抑制剂，其中Y1及Y2为氢原子，X1及X2为氧原子，R1、R2及R3相同或不同，为氢原子或低级烷基，Z为式(II)
Figure A20048002548300132
(式中，R7、R8、R9、R10及R11分别与上述含义相同)或式(III)
(式中，R6及m分别与上述含义相同)。
(18)上述(14)所述的二聚化抑制剂，其中二芳基乙烯化合物是式(IB)
表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(19)上述(14)～(18)中任一项所述的二聚化抑制剂，其中无机物为选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
(20)上述(14)～(19)中任一项所述的二聚化抑制剂，其中着色剂为氧化铁。
(21)固体制剂，其含有式(IA)
Figure A20048002548300141
(式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分别与上述含义相同)表示的黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐及无机物和/或着色剂。
(22)上述(21)所述的固体制剂，其中Y1及Y2为氢原子，X1及X2为氧原子，R1、R2及R3相同或不同，为氢原子或低级烷基，Z为式(II)
Figure A20048002548300142
(式中，R7、R8、R9、R10及R11分别与上述含义相同)或式(III)
Figure A20048002548300143
(式中，R6及m分别与上述含义相同)。
(23)上述(21)所述的固体制剂，其中黄嘌呤衍生物是式(IB)
表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(24)上述(21)～(23)中任一项所述的固体制剂，其特征在于固体制剂的形式为用制剂外皮对含有黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式。
(25)上述(21)～(24)中任一项所述的固体制剂，其中无机物为选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
(26)上述(21)～(25)中任一项所述的固体制剂，其中着色剂为氧化铁。
(27)无机物和/或着色剂作为二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的二聚化抑制剂的用途。
(28)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物为式(I)
Figure A20048002548300151
(式中，Y1、Y2、Z及A分别与上述含义相同)表示的化合物。
(29)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物为式(IA)
(式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分别与上述含义相同)表示的黄嘌呤衍生物。
(30)上述(29)所述的用途，其中Y1及Y2为氢原子，X1及X2为氧原子，R1、R2及R3相同或不同，为氢原子或低级烷基，Z为式(II)
Figure A20048002548300153
(式中，R7、R8、R9、R10及R11分别与上述含义相同)或式(III)
Figure A20048002548300161
(式中，R6及m分别与上述含义相同)。
(31)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物是式(IB)
表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(32)上述(27)～(31)中任一项所述的用途，其中无机物为选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
(33)上述(27)～(32)中任一项所述的用途，其中着色剂为氧化铁。
在本发明的稳定化方法中，
(i)作为含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂的稳定化方法，例如可以列举抑制该二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐通过亚乙烯基部分发生异构化、二聚化等的方法。
在本发明的含有被稳定的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中，
(ii)二芳基乙烯化合物是通过亚乙烯基连接两个芳香环的化合物，可以是任何害怕通过该亚乙烯基部分发生异构化、或害怕两个分子通过该亚乙烯基部分进行分子间键接而生成二聚体(二聚化)的化合物，例如可以列举RX-465、RX-549及RX-512[英国癌症期刊(BritishJournal of Cancer)，第72卷，1219-1223页(1995年)、防癌研究(Anticaner Research)，第17卷，393-400页(1997年)]、CP-99711[治疗类专利的最新评价(Current Opinion in TherapeuticPatents)，第9卷，701-709页(1999年)]等、WO03/043961、WO03/042187、WO03/037333、WO03/000634、WO02/24666、WO02/00632、WO01/70674、EP00937722、WO99/18068、EP00846689、特愿平9-268125号公报、US05656655、WO96/39391特愿平8-291127号公报、GB02297750、WO96/04256、WO96/04257、EP00680953、WO94/25462、WO94/20455、EP00607607、US05198452、WO92/18481、EP00503453、EP00492249、EP00466125、WO90/16051、EP00484587、US05028615、US04920130等中记载的化合物等。
具体来说，例如可以列举式(I)
(式中，Y1、Y2、Z及A分别与上述含义相同)表示的化合物，更具体而言，可列举式(IA)
Figure A20048002548300172
(式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分别与上述含义相同)表示的黄嘌呤衍生物。进一步具体来说，可列举在化合物(IA)中，Y1及Y2为氢原子，X1及X2为氧原子，R1、R2及R3相同或不同，为氢原子或低级烷基，Z为式(II)
Figure A20048002548300173
(式中，R7、R8、R9、R10及R11分别与上述含义相同)或式(III)
Figure A20048002548300181
(式中，R6及m分别与上述含义相同)的黄嘌呤衍生物，其中优选(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
在式(I)及(IA)的各基团的定义中，
卤素是指氟、氯、溴、碘的各种原子。
作为低级烷基及低级烷氧基的低级烷基部分，例如可以列举直链或支化的碳数1～6的烷基，具体来说是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
作为低级链烯基，例如可以列举直链或支化的碳数2～6的链烯基，具体来说是乙烯基、丙烯基、甲基丙烯酰基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。
作为低级炔基，例如可以列举直链或支化的碳数2～6的炔基，具体来说是乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
作为芳基，例如可以列举碳数6～14的芳基，具体来说是苯基、萘基、蒽基等。
作为杂芳基，例如可以列举含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的5或6元单环性杂芳基、3～8元环稠合而成的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的稠环性杂芳基，具体而言可以列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，3-苯并二
Figure 200480025483510000210003_1
唑基、1，4-苯并二
Figure 10003_2
烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二庚因(オキセピニル)、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、吡咯基、三嗪基、吡唑基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基、四唑基、咪唑基、
Figure 10003_3
唑基、异
Figure 10003_4
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并吡喃基、2，6-二氧代-3，7-二氢-1H-嘌呤-8-基、2，6-二硫代-3，7-二氢-1H-嘌呤-8-基等。
作为取代芳基及取代杂芳基中的取代基，可相同或不同，例如可列举取代数1～3的以下基团，具体来说是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、取代或未取代的低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨甲酰基、二低级烷基氨甲酰基、磺基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基氨磺酰基、二低级烷基氨磺酰基等。
在上述取代基的例示中，
低级烷基、低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨甲酰基、二低级烷基氨甲酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基氨磺酰基及二低级烷基氨磺酰基的低级烷基部分与上述的低级烷基含义相同，卤素、低级链烯基及低级炔基分别与上述含义相同。二低级烷氨基、二低级烷基氨甲酰基及二低级烷基氨磺酰基的两个低级烷基部分分别可以相同或不同。芳基及芳氧基的芳基部分与上述芳基的含义相同，作为芳烷基及芳烷氧基的芳烷基部分，例如可以列举苄基、苯乙基等。作为芳酰基及芳酰氧基的芳酰基部分，例如可以列举苯甲酰基、萘甲酰基等。作为芳基烷酰氧基的芳烷基部分，例如可以列举苄基、苯乙基等。作为取代低级烷氧基中的取代基，可以相同或不同，例如可列举取代数1～3的以下基团，具体来说是羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、迭氮基、羧基、低级烷氧羰基等。此处，低级烷氧基及低级烷氧羰基的低级烷基部分与上述的低级烷基含义相同，卤素与上述含义相同。
作为二芳基乙烯化合物的药理学可容许盐，例如可列举药理学允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为二芳基乙烯化合物的药理学可容许的酸加成盐，例如可列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等，作为药理学可容许的金属盐，例如可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐、锌盐等，作为药理学可容许的铵盐，例如可以列举铵、四甲基铵等的盐，作为药理学可容许的有机胺加成盐，例如可列举吗啉、哌啶等的加成盐，作为药理学可容许的氨基酸加成盐，例如可列举赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。
作为二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐，若为固体，粉末状、结晶状、块状中的任一种均可用于本发明的稳定化的含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂，没有特别的限定，例如，化合物(I)可通过公知的方法[例如，英国癌症期刊(British Journalof Cancer)，第72卷，1219-1223页(1995年)、防癌研究(AnticancerResearch)，第17卷，393-400页(1997年)、治疗类专利的最新评价(Current Opinion in Therapeutic Patents)，第9卷，701-709页(1999年)、WO03/043961、WO03/042187、WO03/037333、WO03/000634、WO02/24666、WO02/00632、WO01/70674、EP00937722、WO99/18068、EP00846689、特愿平9-268125号公报、US05656655、WO96/39391特愿平8-291127号公报、GB02297750、WO96/04256、WO96/04257、EP00680953、WO94/25462、WO94/20455、EP00607607、US05198452、WO92/18481、EP00503453、EP00492249、EP00466125、WO90/16051、EP00484587、US05028615、US04920130等]或仿照这些方法的方法获得。
更具体而言，当其为化合物(IA)时，例如可以列举结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐，其中优选结晶度为大于等于30％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐，更优选结晶度为大于等于40％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐。化合物(IA)或其药理学可容许盐的结晶度是指“化合物(IA)或其药理学可容许盐”中“结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐”的含有率，可用下式计算。
Figure A20048002548300201
“化合物(IA)或其药理学可容许盐”的量是指“结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐”和“非结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐”的总量。
该结晶度可通过例如粉末X射线衍射装置(例如JDX8030，日本电子株式会社制造)，在衍射角为2θ的条件下测定衍射峰的积分强度而算出。即，该结晶度是作为所测得试样的衍射峰的积分强度相对于“结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐”含有率为100％的标准试样(结晶度100％)的衍射峰的积分强度的比率而得到的。这些结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐，可通过例如特开平6-211856号公报、欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报等中记载的方法或基于这些方法的方法获得。
另外，在结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐中，进一步优选平均粒径为小于50μm的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐，其中优选具有0.5～20μm的平均粒径且结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐。还有，这些平均粒径是使用例如激光衍射·散乱式粒度分布测定装置(例如MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN社制造等)、图像解析装置(例如LUZEX
Figure 10003_5
 AP；株式会社ニレコ社制造等)进行测定，作为由粒度分布得出的平均值而算出的。这些粒径可以通过将使用特开平6-211856号公报、欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报等中记载的方法或准照这些方法的方法获得的结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐进行粉碎和/或筛分而进行调制，也可以适当地组合使用粉碎和/或筛分进行多次操作。粉碎可以采用通常使用的粉碎机，例如研钵、メカノミル
Figure 10003_6
(冈田精工株式会社制造)、喷射磨等粉碎机进行实施。在该粉碎中，可通过适当地调整粉碎机的旋转速度、结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐的供给速度、粉碎时间等粉碎条件，来获得具有预期平均粒径和/或结晶度的化合物(IA)或其药理学可容许盐。其中，采用喷射磨粉碎是优选的，例如可以在结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐的供给速度为10～1000g/分钟、粉碎压力为0.01～1MPa的条件下粉碎结晶度为大于等于20％的结晶性化合物(IA)或其药理学可容许盐。
用本发明进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐在固体制剂中的含量没有特别限定，但在例如其为化合物1的情况下，优选为固体制剂总重量的1～50％，更优选为2～30％，进一步优选为5～20％。
(iii)含有用本发明所进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂的剂形没有特别的限制，具体来说可列举细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊等，其中片剂是优选的。而且，在这些固体制剂中，优选用制剂外皮对含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式，其中，更优选该制剂外皮中存在有无机物和/或着色剂的固体制剂。
该固体制剂还可以含有固体制剂中通常使用的添加剂，具体而言，优选含有赋形剂、粘合剂、崩解剂等，在具有用制剂外皮对核部分进行包衣的形式的固体制剂中，优选该核部分含有例如赋形剂、粘合剂、崩解剂等。
(iii-a)作为赋形剂，没有特别的限定，只要是固体制剂中通常使用的品种即可，例如可以使用糖类、淀粉、柠檬酸钙、磷酸氢钙、结晶纤维素、玉米淀粉、偏硅酸铝酸镁等，这些物质可以单独使用或大于等于2种组合使用。其中优选单独使用结晶纤维素或使用结晶纤维素与大于等于1种的其它赋形剂的组合。作为大于等于1种的其它赋形剂，可以例示例如从上述列出的赋形剂中除去结晶纤维素后的物质。
在使用结晶纤维素与大于等于1种的其它赋形剂的组合的情况下，优选使用结晶纤维素与淀粉或糖类，进一步优选结晶纤维素与糖类的组合。
作为糖类，例如可以列举乳糖、白糖、葡萄糖、环糊精、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等，其中优选乳糖、白糖、葡萄糖、环糊精或D-甘露糖醇，进一步优选乳糖。
作为结晶纤维素，没有特别的限定，只要是固体制剂中通常使用的品种即可，例如可以使用市售的结晶纤维素、粉末纤维素等。
固体制剂中赋形剂的含量没有特别的限定，但优选为固体制剂总重量的0.5～99.5％，更优选为1～95％，进一步优选为10～90％，最优选为20～85％。
在使用结晶纤维素与大于等于1种的其它赋形剂的组合的情况下，它们的配合比率如下：相对于结晶纤维素1重量份，淀粉或糖类等大于等于1种的其它赋形剂优选为1～9重量份，更优选为1～5重量份，进一步优选为1.5～3重量份，结晶纤维素的含量没有特别的限定，优选为固体制剂总重量的1～75％，更优选为5～50％，进一步优选为10～30％。
(iii-b)作为粘合剂，没有特别的限定，只要是固体制剂中通常使用的品种即可，例如可以列举羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、α化淀粉等，其中优选HPC、HPMC、PVP或聚乙烯醇，进一步优选聚乙烯醇。另外，作为聚乙烯醇，优选聚合度为250～5,000的品种，其中更优选聚合度为500～5,000的品种。
固体制剂中粘合剂的含量没有特别的限定，但优选为固体制剂总重量的0.1～10％，更优选为0.5～7％，进一步优选为1～5％。
(iii-c)作为崩解剂，没有特别的限定，只要是固体制剂中通常使用的品种即可，例如可以列举海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、低取代度的羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钙等，其中优选低取代度的羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟甲淀粉钠，更进一步优选交联聚维酮。
固体制剂中崩解剂的含量没有特别的限定，但优选为固体制剂总重量的0.5～20％，更优选为1～15％，进一步优选为3～10％。
(iii-d)而且，在该固体制剂及具有用制剂外皮对核部分进行包衣的形式的固体制剂中，该核部分及该制剂外皮还可以含有例如润滑剂、表面活性剂、增塑剂等制剂中通常使用的其它添加剂。
作为润滑剂，例如可以列举硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质硅酸酐、含水二氧化硅等，作为表面活性剂，例如可以列举磷脂质、脂肪酸甘油酯(例如甘油三醋酸酯等)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等，作为增塑剂，例如可以列举甘油三醋酸酯、植物油、聚乙二醇等。
作为包衣形式，例如可以列举糖衣、薄膜包衣等，其中优选薄膜包衣。
用于包衣的制剂外皮由含有包衣剂的包衣组合物构成，该制剂外皮的重量没有特别限定，但优选相对于核部分100重量份为0.1～100重量份，更优选为0.5～50重量份，进一步优选为1～30重量份。
作为包衣剂，例如可以列举碳酸钙、乳糖、白糖、磷酸氢钙、滑石、阿拉伯树胶、HPC、HPMC、乙基纤维素、聚乙二醇、聚氧化亚乙基[105]聚氧化亚丙基[5]二醇、聚氧化亚乙基[160]聚氧化亚丙基[30]二醇、乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、PVP、肠溶性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素等)等。
包衣剂的含量相对于制剂外皮100重量份优选为0.1～99重量份，更优选为1～90重量份，进一步优选为5～85重量份。
(iv)作为无机物，没有特别的限定，只要是固体制剂中通常使用的品种即可，例如可以列举氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝、硫酸钡等，这些物质可以单独使用或大于等于2种组合使用。其中优选氧化钛、氧化锌、滑石、硫酸钡或它们的混合物，进一步优选氧化钛、滑石或硫酸钡。另外，该无机物可以与下述的着色剂进行适当组合而使用，但单独使用该无机物时，更优选氧化钛、滑石或滑石与硫酸钡的混合物。
这些无机物可以是任意晶型的物质，其粒径没有特别的限定。作为氧化钛的具体例子，例如可列举金红石型、锐钛矿型等晶型的氧化钛。
本发明的稳定化方法中使用的无机物量(固体制剂中的无机物含量)没有特别的限定，但相对于二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐100重量份，优选为0.001重量份～10000重量份，更优选为0.01～1000重量份，进一步优选为0.1～500重量份。
在具有用制剂外皮对含有用本发明进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式的固体制剂中，当使该制剂外皮中存在有无机物时，其含量没有特别的限制，但相对于制剂外皮100重量份优选为0.01～90重量份，更优选为0.05～70重量份，进一步优选为0.1～50重量份。
(v)作为着色剂，没有特别的限定，但优选呈现黄色、红色或黑色的着色剂，这些物质可以单独使用或大于等于2种组合使用。具体而言，作为呈现黄色的着色剂，例如可以列举黄色三氧化二铁、氧化铁黄、食用黄色4号铝色淀、氧化铁红等，作为呈现红色的着色剂，例如可以列举三氧化二铁、食用红2号、食用红3号、食用红102号等，作为呈现黑色的着色剂，例如可以列举氧化铁黑、碳黑、药用碳等。在上述着色剂中，黄色三氧化二铁、氧化铁黄、三氧化二铁、氧化铁黑等氧化铁是优选的，其中优选选自黄色三氧化二铁、三氧化二铁及氧化铁黑中的大于等于一种的氧化铁，更进一步优选黄色三氧化二铁、三氧化二铁或黄色三氧化二铁与三氧化二铁的组合。
本发明的稳定化方法中使用的着色剂量(固体制剂中的着色剂含量)没有特别的限定，但相对于二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐100重量份，优选为0.001重量份～10000重量份，更优选为0.01～1000重量份，进一步优选为0.1～500重量份。
在具有用制剂外皮对含有用本发明进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式的固体制剂中，当使该制剂外皮中存在有着色剂时，其含量没有特别的限制，但相对于制剂外皮100重量份优选为0.01～90重量份，更优选为0.05～70重量份，进一步优选为0.1～50重量份。
在本发明的稳定化方法中，当无机物及着色剂均存在于固体制剂中时，它们的组合没有特别的限制，但可以列举，例如氧化钛和氧化铁、滑石和氧化铁等的组合，其中优选氧化钛与黄色三氧化二铁、氧化钛与三氧化二铁、氧化钛与氧化铁黑、滑石与黄色三氧化二铁、滑石与三氧化二铁或滑石与氧化铁黑的组合。
无机物与着色剂的配混比没有特别的限定，但优选相对于无机物100重量份，着色剂为1～50重量份、更优选为1～30重量份，进一步优选为5～20重量份。
另外，在具有用制剂外皮对含有用本发明进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式的固体制剂中，优选该制剂外皮中同时存在无机物及着色剂的固体制剂。
当制剂外皮中同时存在无机物及着色剂时，无机物及着色剂的总含量没有特别的限定，但相对于制剂外皮100重量份，优选为0.01～90重量份，更优选为0.05～70重量份，进一步优选为0.1～50重量份。
(vi)作为本发明的二聚化抑制剂，如果其为含有无机物及/或着色剂、可抑制二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐二聚化的物质，则其它添加剂没有特别的限定，可以根据其用途而具有任意的组合，例如可用于含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化。
作为该无机物及着色剂，可以分别列举上述稳定化方法中述及的物质。
另外，当将这些物质用于含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的抑制二聚化时，该固体制剂中的该无机物和/或该着色剂的含量及配合比率与上述稳定化方法中述及的情况相同。
该二聚化抑制剂可用作，例如用于对含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的制剂外皮的成分。其中优选使用同时存在有无机物及着色剂的二聚化抑制剂。
当将该二聚化抑制剂用作制剂外皮的成分时，该二聚化抑制剂还可以含有，例如润滑剂、表面活性剂、增塑剂等固体制剂中所通常使用的添加剂。作为润滑剂、表面活性剂、增塑剂，可分别列举与上述稳定化方法中述及的物质相同的品种。
本发明的稳定化方法(例如二聚化抑制方法、异构化抑制方法)可采用例如以下的固体制剂制备方法实施。即，可以在无机物和/或着色剂的存在下，将二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐制剂化而进行实施。
含有用本发明进行稳定化的二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂，可通过制剂学上所采用的通用方法进行制造，该固体制剂的制造方法没有特别的限定，必要时可适当地组合制剂学技术领域所熟知的混合工序、粉碎工序、筛分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、压片工序、干燥工序、胶囊充填工序、包衣工序等制剂化工序进行实施。例如，可以通过以下所示制造方法得到该固体制剂。
[片剂制造方法]
本发明的片剂可以采用例如压缩成型等制剂学技术领域所通常使用的方法进行制造，作为具体方法，可以列举将上述各种成分在混合物中进行混合，使用压缩压片机将所获得的混合物直接压片而形成片剂的方法，将上述各种成分制成一次颗粒，对所得到的颗粒进行压片而形成片剂的方法等。压片压力可以在例如300～3000kg/cm2的范围内进行适当选择。片剂的尺寸没有特别的限定，但优选例如每个片剂的重量为20～3000mg，片剂的直径为5～15mm。
颗粒的制备，例如可以采用湿式造粒法、干式造粒法等。作为湿式造粒法，例如可以列举挤出造粒法(采用圆柱状颗粒制造装置等)、搅拌造粒法、流动层造粒法等。可更具体地列举，例如(1a)混合二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐及崩解剂等添加剂，(2a)通过向所得到的混合物中喷射无机物和/或着色剂及粘合剂的溶液而进行造粒，或(1b)将二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐、崩解剂等添加剂及无机物和/或着色剂进行混合，(2b)通过向所得到的混合物中喷射粘合剂的溶液而进行造粒，然后(3)将得到的造粒物进行干燥的方法等。作为喷射操作中使用的溶剂，例如可以列举水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等，其中优选水。作为干式造粒法，例如可列举(1)使用市售的干式造粒机形成薄片，或通过压片机形成球粒，然后(2)用市售的破碎机或整粒机打碎所得到的干坯料或球粒，从而形成颗粒的方法等。
另外，可按以下方法获得片剂，即按常规方法，通过与上述相同的方式将不含无机物和着色剂的上述各成分制成核部分(素片)，然后用含有无机物和/或着色剂的包衣组合物分散所形成的悬浊液对该素片进行包衣，而形成制剂外皮。作为分散该包衣组合物的溶剂，例如可以列举水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等，其中优选水。
包衣可以采用以下装置实施：例如以往的盘式包衣机、流动气体式包衣机、流化床型包衣装置、滚动流动型包衣装置等。
[颗粒剂的制造方法]
颗粒剂可以是球形、圆柱形、不规则形等任意形状，其粒度优选为通常所使用的任意粒度(例如，直径约0.4～约2.0mm)。
颗粒剂可通过例如与上述片剂制造中的颗粒制备方法相同的方式获得。另外，也可以使用市售的球形颗粒，仅将二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐进行层合，或将二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐与上述各成分的混合物进行层合，从而形成颗粒。
另外，可按以下方法获得颗粒剂，即按常规方法，通过与上述相同的方式将不含无机物和着色剂的上述各成分制成核部分(素颗粒)，然后用含有无机物和/或着色剂的包衣组合物分散所形成的悬浊液对该素颗粒进行包衣，而形成制剂外皮。作为分散该包衣组合物的溶剂，例如可以列举水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等，其中优选水。
包衣可以采用以下装置实施：例如以往的盘式包衣机、流动气体式包衣机、流化床型包衣装置、滚动流动型包衣装置等。
[细粒剂的制造方法]
细粒剂只要是通常的细粒剂即可，例如优选通过200号(75μm)筛网的部分为总量的小于等于10％的细粒剂。
细粒剂可按照与上述颗粒剂的制造方法同样的方式，通过调节造粒时的粒度来获得。另外，也可以通过以下方式获得，即将二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐或上述得到的素颗粒进行适当地粉碎和/或筛分而制成具有预期粒度的素颗粒后，按与上述颗粒剂包衣相同的方式进行包衣，形成制剂外皮。
[胶囊剂的制造方法]
胶囊剂可通过将上述细粒剂、颗粒剂、片剂等填充到胶囊壳中来获得。另外，该胶囊壳本身也可以含有氧化钛和/或着色剂。
以下通过试验例对本发明的效果进行具体说明。
试验例1：固体制剂的稳定性试验
按照日美欧三方药品注册协调国际会议(ICH)中的新原药及新制剂的光稳定性试验指南(1996年11月6日)，分别对实施例1～6得到的片剂(含有化合物1(E体)及无机物和/或着色剂的片剂)及比较例1得到的片剂A(含有化合物1(E体)的片剂)进行稳定性试验。使用氙灯作为光源，在15000Lux的条件下对各片剂曝光80小时(总照度1200000Lux·hr)。曝光后，进行取样，通过高效液相色谱(HPLC)测出各片剂中的化合物1的异构体[(Z)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮：化合物1的Z体]及化合物1的二聚体的生成量。
HPLC分析条件如下。
柱：イナ一トシル(Inertsil ODS-2：ジ一エルサイエンス社制造)
4.6mm I.D.×150mm
柱温：25℃
展开溶剂：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH6.1)/乙腈＝3/2
展开溶剂流量：调节至化合物1的保留时间约为12分钟(1.2mL/分)
检测器：紫外线吸光光度仪(测定波长：250mm)
稳定性试验结果示于表1。
表1
Figure G04825483520060315D000221
                                                                     (nd：未检出)
由表1可知，在含有氧化钛和/或氧化铁的片剂1～6中，通过异构化而生成化合物1的Z体完全得到了抑制。另外还可知在含有氧化钛和/或氧化铁的片剂1～6中，化合物1的二聚体的生成得到了显著地抑制。而且，在同时含有氧化钛和氧化铁的片剂4～6中，化合物1的Z体的生成及二聚体的生成同时得到了抑制。
从以上情况可知，通过使含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中存在无机物和/或着色剂，可以同时显著地抑制该固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的异构化及二聚化，可以使含有该二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂获得高保存稳定性。即，可以认为，采用本发明的稳定化方法稳定的含有该二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂在其原样形态下，或在通常的透明玻璃瓶包装、塑料瓶包装、采用聚乙烯·玻璃纸复合材料等的带状包装(SP包装)、采用氯乙烯包装材料等泡罩包装等简单的包装形态下可以进行稳定地保存。
另外，通过本发明稳定化的含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂具有良好的硬度、崩解性及溶出性，例如可以通过以下试验确认。
试验例2：片剂硬度测定
使用片剂硬度计(PTB-311，Pharmatest制造)，分别测定实施例1中得到的片剂1和比较例1中得到的片剂A的片剂硬度。
试验例3：崩解试验
按第14改正日本药局方第一部的崩解试验中记载的方法，使用精制水作为试验液，分别测定实施例1中得到的片剂1和比较例1中得到的片剂A的崩解时间。
试验例4：溶出试验
按第14改正日本药局方第一部的溶出试验中记载的第2种方法(桨叶法)，分别对实施例1中得到的片剂1和比较例1中得到的片剂A进行溶出试验。使用2.0重量％Tween80(和光纯药(株)制造)的水溶液900mL作为试验液，在浆叶转数为每分50转的条件下进行试验。溶出试验开始后，经时对试验液进行取样，通过HPLC分析测出从各片剂中溶出的化合物1的溶出量。HPLC的试验条件与试验例1所示条件相同。
以下，通过实施例及比较例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不局限于这些实施例。
具体实施方式
实施例1：片剂1
将按照下述表2记载的配方制备的包衣组合物分散在精制水中，配制成固体分浓度为15重量％的包衣液。使用高速包衣机(ハイコ一タ一)(フロイント产业(株)制造、HCT-30)，对比较例1中得到的素片1000.0g进行包衣，使制剂外皮的干态重相对于素片100重量份为5重量份，从而得到目标片剂。
实施例2：片剂2
与实施例1所述方法相同，使用按照下述表2记载的配方配制的包衣组合物，对比较例1中得到的素片进行包衣，从而得到目标片剂。
实施例3：片剂3
与实施例1所述方法相同，使用按照下述表2记载的配方配制的包衣组合物，对比较例1中得到的素片进行包衣，从而得到目标片剂。
实施例4：片剂4
与实施例1所述方法相同，使用按照下述表2记载的配方配制的包衣组合物，对比较例1中得到的素片进行包衣，从而得到目标片剂。
实施例5：片剂5
与实施例1所述方法相同，使用按照下述表2记载的配方配制的包衣组合物，对比较例1中得到的素片进行包衣，从而得到目标片剂。
实施例6：片剂6
与实施例1所述方法相同，使用按照下述表2记载的配方配制的包衣组合物，对比较例1中得到的素片进行包衣，从而得到目标片剂。
比较例1：片剂A(素片)
按照下述表2记载的配方，采用以下方法制备素片。即，使用流动层造粒包衣装置(グラットWSG-15型，パウレック(株)制造)，在按照特开平9-040652号公报中记载的方法获得的化合物1(1153.8g)中，混入乳糖(8850.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV制造)、结晶纤维素(3796.2g，アビセルPH301，旭化成(株)制造)及交联聚维酮(750.0g，PVPP，XL-10，ISP制造)，在得到的混合物上喷射聚乙烯醇(EG-05，日本合成(株)制造)的8.0重量％水溶液(3750.0g)，进行造粒。干燥后，用整粒机(フイオ-レF-0型，德寿制作所(株)制造)对得到的造粒颗粒进行破碎，作为整粒颗粒。用混合机(TBM-25型，德寿制作所(株))将得到的整粒颗粒(6930.0g)及硬脂酸镁(70.0g，HyQual
Figure 10003_7
，マリンクロット制造)进行混合，得到压片用颗粒。使用压片机(コレクト12，菊水制作所(株)制造)，对得到的压片用颗粒进行压片，从而得到素片(重量：130mg，片剂形状：圆片(7.0mmФ))。
表2
Figure G04825483520060315D000251
根据本发明，可提供含有二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的固体制剂中二芳基乙烯化合物或其药理学可容许盐的稳定化方法(例如，抑制该二芳基乙烯化合物通过亚乙烯基部分的异构化、二聚化等)等。

Claims (12)

1.含有式(IB)表示的黄嘌呤衍生物(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮或其药理学可容许盐的固体制剂中的所述黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐的稳定化方法，其特征在于，该稳定化方法是抑制所述黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐二聚化的方法，包括使该固体制剂中存在有氧化铁，
Figure FSB00000143359800011
2.权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于固体制剂的形式为用含有氧化铁的制剂外皮对含有黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐的核部分进行包衣的形式。
3.权利要求2所述的稳定化方法，其中使制剂外皮中存在有选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
4.权利要求2所述的稳定化方法，其中相对于100重量份制剂外皮，使氧化铁的存在量为0.01～70重量份。
5.权利要求3所述的稳定化方法，其中相对于100重量份制剂外皮，使氧化铁的存在量为0.01～70重量份，且使无机物和氧化铁的总含量相对于100重量份制剂外皮为0.01～90重量份。
6.权利要求1～5中任一项所述的稳定化方法，其中相对于100重量份黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐，使氧化铁的存在量为0.001～10000重量份。
7.固体制剂，其含有
式(IB)表示的黄嘌呤衍生物(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮或其药理学可容许盐，及
氧化铁，
Figure FSB00000143359800021
8.权利要求7所述的固体制剂，其特征在于固体制剂的形式为用含有氧化铁的制剂外皮对含有所述黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐的核部分进行了包衣的形式。
9.权利要求8所述的固体制剂，其中制剂外皮包含选自氧化钛、氧化锌、氧化镁、滑石、硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸镁、硫酸钙、硫酸铝及硫酸钡中的大于等于一种的无机物。
10.权利要求8所述的固体制剂，其中相对于100重量份制剂外皮，使氧化铁的存在量为0.01～70重量份。
11.权利要求9所述的固体制剂，其中相对于100重量份制剂外皮，使氧化铁的存在量为0.01～70重量份，且使无机物和氧化铁的总含量相对于100重量份制剂外皮为0.01～90重量份。
12.权利要求7～11的任一项所述的固体制剂，其中相对于100重量份黄嘌呤衍生物或其药理学可容许盐，使氧化铁的存在量为0.001～10000重量份。
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