KR20060102331A - 디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법 - Google Patents

디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060102331A
KR20060102331A KR1020067005887A KR20067005887A KR20060102331A KR 20060102331 A KR20060102331 A KR 20060102331A KR 1020067005887 A KR1020067005887 A KR 1020067005887A KR 20067005887 A KR20067005887 A KR 20067005887A KR 20060102331 A KR20060102331 A KR 20060102331A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pharmacologically acceptable
acceptable salt
diarylvinylene
Prior art date
Application number
KR1020067005887A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101135917B1 (ko
Inventor
아키히로 우치다
야스히로 이시카와
야스히코 우에노
기이치로 가지
마사하루 아이모토
나오키 가네코
Original Assignee
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Publication of KR20060102331A publication Critical patent/KR20060102331A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101135917B1 publication Critical patent/KR101135917B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Figure 112006020868239-PCT00044
(식 중, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하게, ㅇ수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Z 및 A 는 동일 또는 상이하게, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴을 나타낸다)
본 발명은 예를 들어, 상기 식 (I) 로 표현되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 무기물 및/또는 착색제를 존재시키는 것을 특징으로 하는 그 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법 등을 제공한다.
디아릴비닐렌 화합물

Description

디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법{METHOD OF STABILIZING DIARYLVINYLENE COMPOUND}
본 발명은 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법 등에 관한 것이다.
2개의 방향고리가 비닐렌을 통해 결합하는 화합물인 디아릴비닐렌 화합물, 예를 들어 후술하는 식 (I) 로 표현되는 화합물 [이하, 화합물 (I) 이라고 한다] 은 그 구조 상의 특성에 의해, 예를 들어 그 비닐렌 부분 (탄소-탄소 이중결합 부분; 공액 올레핀) 으로 이성화 (Z체로부터 E체, 또는 E체로부터 Z체로 이성화) 하거나, 2분자가 그 비닐렌 부분으로 분자간 결합하여 2량체를 생성 (2량화) 하기도 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 예를 들어 후술하는 식 (IA) 으로 표현되는 스티릴 구조를 그 구조 중에 갖는 크산틴 유도체 [이하, 화합물 (IA) 라고 한다], 보다 구체적으로는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (이하, 화합물 1 이라고 한다) 은 특히 광조사 하에서는 불안정하고, 그 스티릴 구조의 비닐렌 부분으로 이성화하기 쉽고, 그 중에서도 용액 상태에서 빛에 대하여 불안정한 것으로 알려져 있다 [바이오 오가닉·메디시널·케미스 트리·레터즈 (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 7권, 2349-2352 페이지 (1997년)]. 한편, 이들 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 아데노신 A2 수용체 길항 작용을 나타내고, 아데노신 A2 수용체의 기능 항진 작용에 기초하는 각종 질환, 예를 들어 파킨슨병, 노인성 치매증, 우울병 등의 치료 등에 유용한 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 유럽 특허 제0590919호 명세서 등).
또한, 예를 들어 유당, 감자 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 화합물 1 을 함유하는 정제 등이 알려져 있다 (일본 공개특허공보 평 6-211856호).
일반적인 조성을 갖는 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는 상기 기술한 바와 같이 화합물의 구조 상의 특성에 유래하는 비닐렌 부분에서의 (a) 이성화, (b) 2량화 등에 의한 불순물의 증가라는 과제를 갖고 있고, 예를 들어 제제화 공정, 병원이나 약국에서의 조제화, 제제의 보존 등에 있어서의 취급에 세심한 주의가 필요하다. 또, 일본 공개특허공보 평6-211856호에 기재되어 있는 바와 같은 일반적인 조성을 갖는 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는 상기 과제에 더하여, (c) 경도가 불충분하고, (d) 붕괴 시간이 길고, (e) 용출이 지연되는 경향이 있는 등의 과제를 갖는다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 예를 들어 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법 (예를 들어 그 디아릴비닐렌 화합물의 비닐렌 부분에서의 이성화, 2량화 등의 억제 방법) 등을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 이하의 (1)∼(33) 에 관한 것이다.
(1) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 무기물 및/또는 착색제를 존재시키는 것을 특징으로 하는 그 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
(2) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제 방법인 상기 (1) 에 기재된 안정화 방법.
(3) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 이성화 억제 방법인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 안정화 방법.
(4) 디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
Figure 112006020868239-PCT00001
(식 중, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하게, 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Z 및 A 는 동일 또는 상이하게, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴을 나타낸다) 로 표현되는 화합물인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(5) 디아릴비닐비닐렌 화합물이 식 (IA)
Figure 112006020868239-PCT00002
(식 중, Y1, Y2 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이고, R1, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하게 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, X1 및 X2 는 동일 또는 상이하게 산소원자 또는 황원자를 나타낸다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(6) Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
Figure 112006020868239-PCT00003
(식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 동일 또는 상이하게 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타낸다) 또는 식 (III)
Figure 112006020868239-PCT00004
(식 중, R6 은 수소원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고, m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다) 인 상기 (5) 에 기재된 안정화 방법.
(7) 디아릴비닐렌 화합물이 식 (IB)
Figure 112006020868239-PCT00005
로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(8) 고형 제제의 형태가 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부(核部)를 제피(劑皮)로 코팅한 형태인 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(9) 제피에 무기물 및/또는 착색제를 존재시키는 상기 (8) 에 기재된 안정화 방법.
(10) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 100중량부에 대하여 무기물 0.001∼10000중량부 및/또는 착색제 0.001∼10000중량부를 존재시키는 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(11) 제피 100중량부에 대하여 무기물 0.01∼90중량부 및/또는 착색제 0.01∼70중량부를 존재시키고, 또한 무기물과 착색제의 총함유량이 제피 100중량부에 대하여 0.01∼90중량부인 상기 (9) 에 기재된 안정화 방법.
(12) 무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 상기 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(13) 착색제가 산화철인 상기 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.
(14) 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제제.
(15) 디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
Figure 112006020868239-PCT00006
(식 중, Y1, Y2, Z 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 화합물인 상기 (14) 에 기재되 2량화 억제제.
(16) 디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IA)
Figure 112006020868239-PCT00007
(식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 상기 (14) 에 기재된 2량화 억제제.
(17) Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
Figure 112006020868239-PCT00008
(식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
Figure 112006020868239-PCT00009
(식 중, R6, 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (16) 에 기재된 2량화 억제제.
(18) 디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IB)
Figure 112006020868239-PCT00010
로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 상기 (14) 에 기재된 2량화 억제제.
(19) 무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 상기 (14)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 2량화 억제제.
(20) 착색제가 산화철인 상기 (14)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 2량화 억제제.
(21) 식 (IA)
Figure 112006020868239-PCT00011
(식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 그리고 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 고형 제제.
(22) Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
Figure 112006020868239-PCT00012
(식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
Figure 112006020868239-PCT00013
(식 중, R6, 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (21) 에 기재된 고형 제제.
(23) 크산틴 유도체가 식 (IB)
Figure 112006020868239-PCT00014
로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 상기 (21) 에 기재된 고형 제제.
(24) 고형 제제의 형태가, 크산틴 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 제피로 코팅한 형태인 상기 (21)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(25) 무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 상기 (21)∼(24) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(26) 착색제가 산화철인 상기 (21)∼(25) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(27) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제제로서의 무기물 및/또는 착색제의 사용.
(28) 디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
Figure 112006020868239-PCT00015
(식 중, Y1, Y2, Z 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 화합물인 상기 (27) 에 기재된 사용.
(29) 디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IA)
Figure 112006020868239-PCT00016
(식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 상기 (27) 에 기재된 사용.
(30) Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
Figure 112006020868239-PCT00017
(식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
Figure 112006020868239-PCT00018
(식 중, R6 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (29) 에 기재된 사용.
(31) 디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IB)
Figure 112006020868239-PCT00019
로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 상기 (27) 에 기재된 사용.
(32) 무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨에서 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 상기 (27)∼(31) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(33) 착색제가 산화철인 상기 (27)∼(32) 중 어느 하나에 기재된 사용.
본 발명의 안정화 방법에 있어서,
(i) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제의 안정화 방법으로서는 예를 들어 그 디아릴비닐렌 화합물의 비닐렌 부분에서의 이성화, 2량화 등을 억제하는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 있어서,
(ii) 디아릴비닐렌 화합물로서는 2개의 방향고리가 비닐렌을 통해 결합하는 화합물이고, 그 비닐렌 부분에서 이성화하거나, 2분자가 그 비닐렌 부분에서 분자간 결합하여 2량체를 생성 (2량화) 하기도 하는 것이 우려되는 화합물이면 어느 것이나 되고, 예를 들어 RX-465, RX-549 및 RX-512 [브리티시 저널 오브 캔서 (British Journal of Cancer), 72권, 1219-1223페이지 (1995년), 안티캔서 리서치 (Anticancer Research), 17권, 393-400페이지 (1997년)], CP-99711 [캐런트 오피니언 인 테라퓨틱 페이턴트 (Current Opinion in Therapeutic Patents), 9권, 701-709페이지 (1999년)] 등, WO03/043961, WO03/042187, WO03/037333, WO03/000634, WO02/24666, WO02/00632, WO01/70674, EP00937722, WO99/18068, EP00846689, 일본 특허출원공보 평9-268125호, US05656655, WO96/39391, 일본 특허출원공보 평8-291127호, GB02297750, WO96/04256, WO96/04257, EP00680953, WO94/25462, WO94/20455, EP00607607, US05198452, WO92/18481, EP00503453, EP00492249, EP00466125, WO90/16051, EP00484587, US05028615, US04920130 등에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
구체적으로는 예를 들어 식 (I)
Figure 112006020868239-PCT00020
(식 중, Y1, Y2, Z 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 화합물을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 식 (IA)
Figure 112006020868239-PCT00021
(식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체를 들 수 있다. 더욱 구체적으로는 화합물 (IA) 에 있어서, Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
Figure 112006020868239-PCT00022
(식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
Figure 112006020868239-PCT00023
(식 중, R6 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 크산틴 유도체를 들 수 있고, 그중에서도 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온이 바람직하다.
식 (I) 및 (IA) 의 각 기의 정의에 있어서,
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
저급 알킬 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분으로서는 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1∼6 의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
저급 알케닐로서는 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼6 의 알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 메타크릴, 크로틸, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로서는 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼6 의 알키닐, 구체적으로는 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 4-메틸-2-펜티닐 등을 들 수 있다.
아릴로서는 예를 들어 탄소수 6∼14 의 아릴, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴로서는 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5 또는 6원자의 단고리성 헤테로아릴, 3∼8원자의 고리가 축합된 2고리 또는 3고리성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 포함하는 축(縮)고리성 헤테로아릴 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조이미다졸릴, 2-옥소벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 프리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조디옥소릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 피롤릴, 트리아지닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로벤조피라닐, 2,6-디옥소-3,7-디히드로-1H-퓨린-8-일, 2,6-디티옥소-3,7-디히드로-1H·퓨린-8-일 등을 들 수 있다.
치환 아릴 및 치환 헤테로아릴에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하게, 예를 들어 치환수 1∼3 의, 구체적으로는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 아로일, 아로일옥시, 아릴알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일, 술포, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일, 디 저급 알킬술파모일 등을 들 수 있다.
상기 기술한 치환기의 예시에 있어서,
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일 및 디 저급 알킬술파모일의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 할로겐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 각각 상기와 동일한 의미이다. 디 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬카르바모일 및 디 저급 알킬술파모일의 2개의 저급 알킬 부분은 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. 아릴 및 아릴옥시의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아르알킬 및 아르알킬옥시의 아르알킬 부분으로서는 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다. 아로일 및 아로일옥시의 아로일 부분으로서는 예를 들어 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있다. 아릴알카노일옥시의 아릴알킬 부분으로서는 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다. 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하게, 예를 들어 치환수 1∼3 의, 구체적으로는 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 아지드, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다. 여기서, 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 할로겐은 상기와 동일한 의미이다.
디아릴비닐렌 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 예를 들어 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산부가염 등을 들 수 있다.
디아릴비닐렌 화합물의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산부가염으로서는 예를 들어 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 고체이면 분말상, 결정성, 덩어리상의 어느 것이나, 본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 사용할 수 있어, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 화합물 (I) 은 공지된 방법 [예를 들어 브리티시 저널 오브 캔서 (British Journal of Cancer), 72권, 1219-1223페이지 (1995년), 안티캔서 리서치 (Anticancer Research), 17권, 393-400페이지 (1997년)], 캐런트 오피니언 인 테라퓨틱 페이턴트 (Current Opinion in Therapeutic Patents), 9권, 701-709페이지 (1999년)] 등, WO03/043961, WO03/042187, WO03/037333, WO03/000634, WO02/24666, WO02/00632, WO01/70674, EP00937722, WO99/18068, EP00846689, 일본 특허출원공보 평9-268125호, US05656655, WO96/39391, 일본 특허출원공보 평8-291127호, GB02297750, WO96/04256, WO96/04257, EP00680953, WO94/25462, WO94/20455, EP00607607, US05198452, WO92/18481, EP00503453, EP00492249, EP00466125, WO90/16051, EP00484587, US05028615, US04920130 등] 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻어진다.
보다 구체적으로는 화합물 (IA) 의 경우, 예를 들어 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 그 중에서도 결정화도가 30% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 또한 결정화도가 40% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 결정화도란, 「화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 에 있어서의 「결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 의 함유율을 의미하고, 하기 식에 의해 산출된다.
Figure 112006020868239-PCT00024
「화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 의 양이란, 「결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 과 「비결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 의 총량을 의미한다.
그 결정화도는 예를 들어 X선 회절 장치 (예를 들어 JDX8030; 닛폰덴시 주식회사 제조) 에 의해 특정 회절각 2θ 에 있어서의 회절 피크의 적분 강도를 측정함으로써 산출된다. 요컨대, 그 결정화도는 「결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염」 의 함유율이 100% 인 표준 시료 (결정화도 100%) 의 회절 피크의 적분 강도에 대한 측정한 시료의 회절 피크의 적분강도의 비율로서 구해진다. 이들 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 예를 들어 일본 공개특허공보 평6-211856호, 유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻어진다.
또한, 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 중에서도, 또한 평균 입경이 50㎛ 미만인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 그 중에서도 0.5∼20㎛ 의 평균 입경을 갖는 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 또, 이들의 평균 입경은, 예를 들어 레이저 회절·착란식 입도 분포 측정 장치 (예를 들어 MASERSIZER 2000 Ver.2.00J; MALVERN 사 제조 등), 화상 해석 장치 (예를 들어 LUZEX® AP: 주식회사 니레코사 제조 등) 등을 사용하여 측정되고, 입도 분포로부터 구해지는 평균치로서 산출된다. 이들은 예를 들어 일본 공개특허공보 평6-211856호, 유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻어지는 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 분쇄 및/또는 체분류함으로써 조제되고, 분쇄 및/또는 체분류는 적절히 조합하여 수회 행해도 된다. 분쇄는 일반적으로 사용되는 분쇄기, 예를 들어 막자사발, 메카노밀® (오카다 정공 주식회사 제조), 제트밀 등의 분쇄기를 사용하여 행할 수 있다. 그 분쇄에 있어서, 예를 들어 분쇄기의 회전 속도, 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 공급 속도,분쇄의 시간 등의 분쇄 조건을 적절히 조정함으로써 원하는 평균 입경 및/또는 결정화도를 갖는 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 얻을 수 있다. 그 중에서도 제트밀에 의한 분쇄가 바람직하고, 예를 들어 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 공급 속도 10∼1000g/분, 분쇄 압력 0.01∼1MPa 에서, 결정화도가 20% 이상인 결정성의 화합물 (IA) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 분쇄할 수 있다.
본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 고형 제제 중의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 화합물 1 의 경우, 바람직하게는 고형 제제의 총중량의 1∼50%, 보다 바람직하게는 2∼30%, 더욱 바람직하게는 5∼20% 이다.
(iii) 본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제의 제형은 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 정제가 바람직하다. 그리고, 이들 고형 제제 중에서도, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제가 바람직하고, 그 중에서도, 무기물 및/또는 착색제가 그 제피에 존재하는 고형 제제가 보다 바람직하다.
그 고형 제제는 또한 고형 제제에 통상 사용되는 첨가제를 함유하고 있어도 되고, 구체적으로는 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 함유하는 것이 바람직하고, 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제에 있어서는 그 핵부에 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 함유하는 것이 바람직하다.
(iii-a) 부형제로서는 고형 제제에 통상 사용되는 것이면 어느 것이나 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 당류, 전분, 시트르산칼슘, 인산수소칼슘, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용된다. 그 중에서도 결정 셀룰로오스를 단독으로 또는 결정 셀룰로오스와 그 밖의 1종 이상의 부형제를 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 그 밖의 1 종 이상의 부형제로서는 예를 들어 상기 부형제의 예시로부터, 결정 셀룰로오스를 제외한 것 등을 들 수 있다.
결정 셀룰로오스와 그 밖의 1종 이상의 부형제를 조합하여 사용하는 경우, 결정 셀룰로오스와 전분 또는 당류, 나아가서는 결정 셀룰로오스와 당류를 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
당류로서는 예를 들어 유당, 백당, 포도당, 시클로덱스트린, D-만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 멀티톨 등을 들 수 있고, 그 중에서도 유당, 백당, 포도당, 시클로덱스트린 또는 D-만니톨이 바람직하고, 유당이 보다 더 바람직하다.
결정 셀룰로오스로서는 고형 제제에 통상 사용되는 것이면 어느 것이나 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시판 중인 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 등이 사용된다.
고형 제제 중의 부형제의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 고형 제제의 총중량의 0.5∼99.5%, 보다 바람직하게는 1∼95%, 더욱 바람직하게는 10∼90%, 가장 바람직하게는 20∼85% 이다.
결정 셀룰로오스와 그 밖의 1종 이상의 부형제를 조합하여 사용하는 경우, 그들의 배합 비율은 결정 셀룰로오스 1중량부에 대하여, 전분 또는 당류 등의 그 밖의 1종 이상의 부형제가 바람직하게는 1∼9중량부, 보다 바람직하게는 1∼5중량부, 더욱 바람직하게는 1.5∼3중량부이고, 결정 셀룰로오스의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 고형 제제의 총중량의 1∼75%, 보다 바람직하게는 5∼50%, 더욱 바람직하게는 10∼30% 이다.
(iii-b) 결합제로서는 고형 제제에 통상 사용되는 것이면 어느 것이나 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올, α화 전분 등을 들 수 있고, 그 중에서도 HPC, HPMC, PVP 또는 폴리비닐알코올이 바람직하고, 폴리비닐알코올이 보다 더 바람직하다. 또한, 폴리비닐알코올로서는 중합도가 250∼5,000 인 것이 바람직하고, 그 중에서도 중합도가 500∼5,000 인 것이 보다 바람직하다.
고형 제제 중의 결합제의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 고형 제제의 총중량의 0.1∼10%, 보다 바람직하게는 0.5∼7%, 더욱 바람직하게는 1∼5% 이다.
(iii-c) 붕괴제로서는 고형 제제에 통상 사용되는 것이면 어느 것이나 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 알긴산나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스칼슘 등을 들 수 있고, 그 중에서도 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 전분 글리콜산나트륨이 바람직하고, 크로스포비돈이 보다 더 바람직하다.
고형 제제 중의 붕괴제의 함유량은, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 고형 제제의 총중량 0.5∼20%, 보다 바람직하게는 1∼15%, 더욱 바람직하게는 3∼10% 이다.
(iii-d) 또한, 그 고형 제제 및 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제에 있어서의 그 핵부 및 그 제피는 예를 들어 활택제, 계면 활성제, 가소제 등의 제제에 통상 사용되는 다른 첨가제를 함유하고 있어도 된다.
활택제로서는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 경질 무수규산, 함수 2산화규소 등을 들 수 있고, 계면 활성제로서는 예를 들어 인지질, 글리세린지방산에스테르 (예를 들어 트리아세틴 등), 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 자당 지방산에스테르 등을 들 수 있고, 가소제로서는 예를 들어 트리아세틴, 식물유, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
코팅의 형태로서는 예를 들어 당의, 필름 코팅 등을 들 수 있고, 그 중에서도 필름 코팅이 바람직하다.
코팅에 사용되는 제피는 코팅제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어지고, 그 제피의 중량은 특별히 제한되지 않지만, 핵부 100중량부에 대하여 바람직하게는 0.1∼100중량부, 보다 바람직하게는 0.5∼50중량부, 더욱 바람직하게는 1∼30중량부이다.
코팅제로서는 예를 들어 탄산칼슘, 유당, 백당, 인산수소칼슘, 활석, 아라비아 고무, HPC, HPMC, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌[105]폴리옥시프로필렌[5]글리콜, 폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜, 글리콜, 메타크릴산 코폴리머, 폴리비닐알코올, PVP, 장용성 폴리머 (예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등) 등을 들 수 있다.
코팅제의 함유량은 제피 100중량부에 대하여 바람직하게는 0.1∼99중량부, 보다 바람직하게는 1∼90중량부, 더욱 바람직하게는 5∼85중량부이다.
(iv) 무기물로서는 고형 제제에 통상 사용되는 것이면 어느 것이나 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄, 황산바륨 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용된다. 그 중에서도 산화티탄, 산화아연, 활석, 황산바륨 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 산화티탄, 활석 또는 황산바륨이 보다 더 바람직하다. 또한, 그 무기물은 후술하는 착색제와 적절히 조합하여 사용할 수 있지만, 그 무기물을 단독으로 사용하는 경우, 산화티탄, 활석 또는 활석와 황산바륨의 혼합물이 보다 바람직하다.
이들 무기물은 어느 결정형의 것이어도 되고, 그 입경에 관해서도 특별히 한정되지 않는다. 산화티탄의 구체예로서는 예를 들어 루틸형, 아나타제형 등의 결정형의 것을 들 수 있다.
본 발명의 안정화 방법에 사용되는 무기물의 양 (고형 제제 중의 무기물의 함유량) 은 특별히 제한되지 않지만, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 100중량부에 대하여, 바람직하게는 0.001중량부∼10000중량부, 보다 바람직하게는 0.01∼1000중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼500중량부이다.
본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제에 있어서, 그 제피 중에 무기물을 존재시키는 경우, 그 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 제피 100중량부에 대하여, 바람직하게는 0.01∼90중량부, 보다 바람직하게는 0.05∼70중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼50중량부이다.
(v) 착색제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 황색, 적색 또는 흑색을 띠는 착색제가 바람직하고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는 황색을 띠는 착색제로서는 예를 들어 황색 32산화철, 황산화철, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 벤가라 등을 들 수 있고, 적색을 띠는 착색제로서는 예를 들어 32산화철, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호 등을 들 수 있고, 흑색을 띠는 착색제로서는 예를 들어 흑산화철, 카본블랙, 약용 탄 등을 들 수 있다. 상기 착색제 중에서도 특히 황색 32산화철, 황산화철, 32산화철, 흑산화철 등의 산화철이 바람직하고, 그 중에서도 황색 32산화철, 32산화철 및 흑산화철로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 산화철이 바람직하고, 황색 32산화철, 32산화철 또는 황색 32산화철과 32산화철의 조합이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 안정화 방법에 사용되는 착색제의 양 (고형 제제 중의 착색제의 함유량) 은 특별히 제한되지 않지만, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 100중량부에 대하여, 바람직하게는 0.001∼10000중량부, 보다 바람직하게는 0.01∼1000중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼500중량부이다.
본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제에 있어서, 그 제피 중에 착색제를 존재시키는 경우, 그 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 제피 100중량부에 대하여, 바람직하게는 0.01∼90중량부, 보다 바람직하게는 0.05∼70중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼50중량부이다.
본 발명의 안정화법에 있어서, 무기물 및 착색제를 양방 모두 고형 제제에 존재시키는 경우, 그들의 조합은 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 산화티탄과 산화철, 활석와 산화철 등의 조합을 들 수 있고, 그 중에서도 산화티탄과 황색 32산화철, 산화티탄과 32산화철, 산화티탄과 흑산화철, 활석와 황색 32산화철, 활석와 32산화철 또는 활석와 흑산화철의 조합이 바람직하다.
무기물과 착색제의 배합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 무기물 100중량부에 대하여 착색제가 1∼50중량부, 보다 바람직하게는 1∼30중량부, 더욱 바람직하게는 5∼20중량부이다.
또한, 본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 제피로 코팅한 형태의 고형 제제에 있어서는 그제피 중에 무기물 및 착색제의 양방 모두가 존재하는 고형 제제인 것이 바람직하다.
그 제피 중에 무기물 및 착색제의 양방 모두를 존재시키는 경우, 무기물 및 착색제의 총함유량은 특별히 제한되지 않지만, 제피 100중량부에 대하여, 바람직하게는 0.01∼90중량부, 보다 바람직하게는 0.05∼70중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼50중량부이다.
(vi) 본 발명의 2량화 억제제는 무기물 및/또는 착색제를 함유하고, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화를 억제하는 것이면 다른 첨가제는 특별히 한정되지 않고, 그 용도에 따라 어느 조성을 갖고 있어도 되고, 예를 들어 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 있어서의 그 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 등에 사용된다.
그 무기물 및 그 착색제로서는 각각 상기 안정화 방법에서 언급한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 이들을 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 있어서의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제에 사용할 때, 그 고형 제제 중의 그 무기물 및/또는 그 착색제의 함유량 및 배합 비율은 상기 안정화 방법에서 언급한 것과 동일하다.
그 2량화 억제제는 예를 들어 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 코팅하기 위한 제피의 성분으로서 사용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는 무기물 및 착색제를 양방 모두 함유하는 것이 사용된다.
그 2량화 억제제를 그 제피의 성분으로서 사용하는 경우, 그 2량화 억제제는 예를 들어 활택제, 계면 활성제, 가소제 등의 다른 고형 제제로 통상 사용되는 첨가제를 함유하고 있어도 된다. 활택제, 계면 활성제 및 가소제로서는 각각 상기 안정화 방법에서 언급한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
본 발명의 안정화 방법 (예를 들어 2량화 억제 방법, 이성화 억제 방법 등) 은 예를 들어 하기 고형 제제의 조제 방법에 의해 실시할 수 있다. 요컨대, 무기물 및/또는 착색제를 존재시키도록, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제제화함으로써 실시할 수 있다.
본 발명에 의해 안정화되는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는 제제학상 실시되는 일반적인 방법에 의해 제조되고, 그 고형 제제의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 필요에 따라 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 혼합 공정, 분쇄 공정, 체분류 공정, 조립 가공 공정, 정립 가공 공정, 타정 공정, 건조 공정, 캡슐 충전 공정, 코팅 공정 등의 제제화 공정을 적절히 조합하여 실시된다. 예를 들어 이하에 나타내는 제조법 등에 의해서 그 고형 제제를 얻을 수 있다.
[정제의 제조법]
본 발명의 정제는 예를 들어 압축 성형 등의 제제학의 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있고, 구체적인 방법으로서는 상기 각 성분을 혼합기 등으로 혼합하고, 압축 타정기를 사용하여, 얻어진 혼합물을 그대로 타정함으로써 정제를 형성시키는 방법, 상기 각 성분으로부터 일단 과립을 조제하고, 얻어진 과립을 타정함으로써 정제를 형성시키는 방법 등을 들 수 있다. 타정압은 예를 들어 300∼3000kg/㎠ 의 범위로부터 적당히 선택할 수 있다. 정제의 사이즈는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1정당 중량이 20∼3000mg, 정제의 직경이 5∼15mm 인 것이 바람직하다.
과립의 조제는 예를 들어 습식 조립법, 건식 조립법 등에 의해 행할 수 있다. 습식 조립법으로서는 예를 들어 압출 조립법 (원주형상 과립 제조 장치 등 이용), 교반 조립법, 유동층 조립법 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 예를 들어 (1a) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 붕괴제 등의 첨가제를 혼합하고, (2a) 얻어진 혼합물에 무기물 및/또는 착색제 그리고 결합제의 용액을 스프레이함으로써 조립하거나, 또는 (1b) 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 붕괴제 등의 첨가제 그리고 무기물 및/또는 착색제를 혼합하고, (2b) 얻어진 혼합물에 결합제의 용액을 스프레이함으로써 조립하고, 그 후 (3) 얻어진 조립물을 건조시키는 방법 등을 들 수 있다. 스프레이로 사용하는 용매로서는 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 물이 바람직하다. 건식 조립법으로서는 예를 들어 (1) 시판 중인 건식 조립기를 사용하여 플레이크를 형성하거나, 타정기에 의해서 펠릿을 형성시키고, 그 후 (2) 얻어진 플레이크 또는 펠릿을 시판 중인 해쇄기 또는 정립기로 파쇄함으로써 과립을 얻는 방법 등을 들 수 있다.
또한, 정제는 통상적인 방법에 의해, 무기물과 착색제를 함유하지 않는 상기 각 성분으로, 상기와 동일하게 하여 핵부 (소정(素錠)) 을 조제한 후, 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 코팅 조성물을 분산시킨 현탁액으로 그 소정을 코팅하고, 제피를 형성시킴으로써 얻어진다. 그 코팅 조성물을 분산시키는 용매로서는 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 물이 바람직하다.
코팅은 예를 들어 종래형의 팬형 코팅기, 통기식 코팅기, 유동층형 코팅 장치, 전동 유동형 코팅 장치 등을 사용하여 행해진다.
[과립제의 제조법]
과립제는 구형, 원주형, 부정형 등 어느 형상이나 되고, 그 입도는 통상 사용되는 임의의 입도 (예를 들어, 직경 약 0.4∼약 2.0mm) 인 것이 바람직하다.
과립제는 예를 들어 상기 정제의 제조에서의 과립의 조제 방법과 동일하게 하여 얻을 수 있다. 또한, 시판 중인 구형 과립을 사용하여 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염만, 또는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 상기 각 성분의 혼합물의 층적을 행하고, 과립을 형성시켜도 된다.
또한, 과립제는 통상적인 방법에 의해, 무기물과 착색제를 제외한 상기 각 성분으로, 상기와 동일하게 하여 핵부 (소과립) 를 조제한 후, 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 코팅 조성물을 분산시킨 현탁액으로 그 소과립을 코팅하고, 제피를 형성시킴으로써도 얻어진다. 그 코팅 조성물을 분산시키는 용매로서는 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 물이 바람직하다.
코팅은 예를 들어 종래형의 팬형 코팅기, 통기식 코팅기, 유동층형 코팅 장치, 전동 유동형 코팅 장치 등을 사용하여 행해진다.
[세립제의 제조법]
세립제는 일반적인 세립제이면 어느 것이나 되고, 예를 들어 200호 (75㎛) 체를 통과하는 것이 전량의 10% 이하인 세립제가 바람직하다.
세립제는 상기 과립제의 제조법과 동일하게 하여, 조립시에 입도를 조정함으로써 얻을 수 있다. 또한, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 상기에서 얻어지는 소과립을, 적절히 분쇄 및/또는 체분류함으로써 원하는 입도를 갖는 소과립을 조제한 후, 상기 과립제에 있어서의 코팅과 동일하게 하여 코팅하여, 제피를 형성시킴으로써도 얻어진다.
[캡슐제의 제조법]
캡슐제는 상기에서 얻어지는 세립제, 과립제, 정제 등을 캡슐 껍질 속에 충전함으로써 얻어진다. 또한, 그 캡슐 껍질 자체가 산화티탄 및/또는 착색제를 함유하는 캡슐 껍질이어도 된다.
이하에 시험예에 의해 본 발명의 효과를 구체적으로 설명한다.
시험예 1: 고형 제제의 안정성 시험
일미 EU 3극 의약품 승인 심사 조화 국제 회의 (ICH) 에 있어서의 신원약(新原藥) 및 신제제(新製劑)의 광안정성 시험 가이드 라인 (1996년 11월 6일) 에 따라서, 실시예 1∼6 에서 각각 얻어진 정제 1∼6 (화합물 1 (E체) 그리고 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 정제) 그리고 비교예 1 에서 얻어진 정제 A (화합물 1 (E체) 을 함유하는 소정) 에 관해서, 안정성 시험을 행하였다. 광원으로서 크세논 램프를 사용하고, 15000Lux 로, 80시간 (총 조도 1200000Lux·hr), 각각의 정제를 폭광하였다. 폭광한 후, 샘플링을 하여, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해서 각 정제 중에서의 화합물 1 의 이성체 [(Z)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온: 화합물 1 의 Z체] 및 화합물 1 의 2량체의 생성량을 구하였다.
HPLC 분석 조건은 이하와 같다.
칼럼: 이너트실 (Inertsil ODS-2: 지엘 사이언스사 제조)
4.6mmI.D.×150mm
칼럼 온도: 25℃
전개 용매: 0.05mol/L 인산완충액 (pH 6.1)/아세토니트릴=3/2
전개 용매의 유량: 화합물 1 의 유지 시간이 약 12분이 되도록 조정 (1,2mL/분)
검출기: 자외 흡광 광도계 (측정 파장: 250nm)
안정성 시험의 결과를 표 1 에 나타낸다.
정제1 정제2 정제3 정제4 정제5 정제6 정제 A
화합물 1 의 Z체의 생성량 (%) 2량체의 생성량 (%) nd nd nd nd nd nd 0.87 0.09 0.1 nd nd nd 0.06 1.35
(nd: 검출되지 않음)
표 1 을 통해, 산화티탄 및/또는 산화철을 함유하는 정제 1∼6 에 있어서는 이성화에 의한 화합물 1 의 Z체의 생성이 완전히 억제되는 것을 알 수 있었다. 또한, 산화티탄 및/또는 산화철을 함유하는 정제 1∼6 에 있어서는 화합물 1 의 2량체의 생성도 현저히 억제되는 것을 알 수 있었다. 또한, 산화티탄 및 산화철을 양방 모두 함유하는 정제 4∼6 에 있어서는 화합물 1 의 Z체의 생성 및 2량체의 생성이 모두 완전히 억제되었다.
이상의 것에서, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 무기물 및/또는 착색제를 존재시킴으로써, 그 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 이성화 및 2량화가 함께 현저히 억제되고, 그 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제의 높은 보존 안정성을 얻을 수 있다. 요컨대, 본 발명의 안정화 방법에 의해 안정화된 그 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는 그 상태 그대로, 또는 통상의 투명한 유리병 포장, 플라스틱병 포장, 폴리에틸렌·셀로판 합재 등에 의한 스트립 패키지 (SP 포장), 염화 비닐 포장재 등에 의한 블리스터 포장 등의 간단한 포장 형태로 안정적으로 보존가능하다고 생각된다.
또한, 본 발명에 의해 안정화된 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 있어서의 양호한 경도, 붕괴성 및 용출성은 예를 들어 이하의 시험에 의해 확인할 수 있다.
시험예 2: 정제 경도 측정
정제 경도계 (PTB-311, Pharmatest 제조) 를 사용하여, 실시예 1 에서 얻어진 정제 1 과 비교예 1 에서 얻어진 정제 A 의 정제 경도를 각각 측정한다.
시험예 3: 붕괴 시험
제 14국 개정 일본 약국방 제 1부의 용출 시험에 기재된 방법에 따라서, 시험약으로서 정제수를 사용하고, 실시예 1 에서 얻어진 정제 1 과 비교예 1 에서 얻어진 정제 A 의 붕괴 시간을 각각 측정한다.
시험예 4: 용출 시험
제 14국 개정 일본 약국방 제 1부의 용출 시험에 기재된 제 2법 (패들법) 에 따라서, 실시예 1 에서 얻어진 정제 1 과 비교예 1 에서 얻어진 정제 A 에 관하여, 각각 용출 시험을 행한다. 시험액으로서 2.0중량% Tween80 (와코쥰야쿠 (주) 제조) 의 수용액 900mL 를 사용하고, 패들의 회전수는 매분 50회전으로 시험을 행한다. 용출 시험을 시작하고 나서, 경시적(經時的)으로 시험액을 샘플링하여 HPLC 분석에 의해서 각각의 정제로부터의 화합물 1 의 용출량을 구한다. HPLC 분석 조건은 시험예 1 에서 나타낸 조건과 동일하다.
이하에, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하겠지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것이 아니다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
실시예 1: 정제 1
후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 정제수에 분산시키고, 고형분 농도 15중량% 의 코팅액을 조제하였다. 비교예 1 에서 얻어진 소정 1000.0g 에 하이코터 (플로인트 산업 (주), HCT-30) 를 사용하여, 소정 100중량부에 대하여 제피가 건조 상태에서 5중량부가 되도록 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
실시예 2: 정제 2
실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 사용하여, 비교예 1 에서 얻어진 소정에 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
실시예 3: 정제 3
실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 사용하여, 비교예 1 에서 얻어진 소정에 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
실시예 4: 정제 4
실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 사용하여, 비교예 1 에서 얻어진 소정에 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
실시예 5: 정제 5
실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 사용하여, 비교예 1 에서 얻어진 소정에 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
실시예 6
실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서 조제된 코팅 조성물을 사용하여, 비교예 1 에서 얻어진 소정에 코팅을 행함으로써 목적으로 하는 정제를 얻었다.
비교예 1: 정제 A (소정)
후술하는 표 2 에 기재된 처방에 따라서, 소정을 이하와 같이 하여 조제하였다. 즉, 유동층 조립 코팅 장치 (그래트 WSG-15형, 파우레크 (주) 제) 를 사용하여, 일본 공개특허공보 평9-040652호에 기재된 방법에 준하여 얻어진 화합물 1 (1153.8g) 에, 유당 (8850.0g, Parmatose, 200M Lactose, DWV 제조), 결정 셀룰로오스 (3796.2g, 아비셀 PH301, 아사히카세이 (주) 제) 및 크로스포비돈 (750.0g, PVPP, XL-10, ISP 제조) 을 혼합하고, 얻어진 혼합물에 폴리비닐알코올 (EG-05, 닛폰 합성 (주) 제) 의 8.0중량% 수용액 (3750.0g) 을 스프레이하여 조립하였다. 건조시킨 후, 얻어진 조립 과립을 정립기 (피오레 F-0형, 토쿠쥬 제작소 (주) 제조) 로 해쇄하여 정립 과립으로 하였다. 혼합기 (TBM-25형, 토쿠쥬 제작소 (주)) 를 사용하고, 얻어진 정립 과립 (6930.0g) 및 스테아르산마그네슘 (70.0g, HyQual®, 말린크로트 제조) 을 혼합하여 타정용 과립을 얻었다. 타정기 (콜렉트 12, 키쿠스이 제작소 (주) 제조) 를 사용하고, 얻어진 타정용 과립을 제정함으로써, 소정 (중량: 130mg, 정제의 형상: 원형 정 (7.0mmφ)) 을 얻었다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1
(소정) 화합물 1 유당 결정 셀룰로오스 크로스포비돈 폴리비닐알코올 스테아르산마그네슘 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 76.7 76.7 76.7 76.7 76.7 76.7 32.9 32.9 32.9 32.9 32.9 32.9 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 10.0 76.7 32.9 6.5 2.6 1.3
(코팅 조성물) HPMC 2910 유당 마크로골 4000 트리아세틴 산화티탄 활석 황색 32산화철 32산화철 2.78 3.51 3.51 2.60 2.60 2.60 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 0.52 0.52 0.52 0.52 0.52 0.52 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 1.38 1.38 1.38 1.38 0.47 0.47 0.18 0.18 0.10 0.18 0.18 0.08
전량 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 130.0
본 발명에 의해, 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법 (예를 들어 그 디아릴비닐렌 화합물의 비닐렌 부분에서의 이성화, 2량화 등의 억제 방법) 등이 제공된다.

Claims (33)

  1. 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 무기물 및/또는 착색제를 존재시키는 것을 특징으로 하는 그 고형 제제 중의 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제 방법인 안정화 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 이성화 억제 방법인 안정화 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
    Figure 112006020868239-PCT00025
    (식 중, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하게, 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Z 및 A 는 동일 또는 상이하게, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴을 나타낸다) 로 표현되는 화합물인 안정화 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아릴비닐비닐렌 화합물이 식 (IA)
    Figure 112006020868239-PCT00026
    (식 중, Y1, Y2 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이고, R1, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하게 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, X1 및 X2 는 동일 또는 상이하게 산소원자 또는 황원자를 나타낸다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 안정화 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
    Figure 112006020868239-PCT00027
    (식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 동일 또는 상이하게 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타낸다) 또는 식 (III)
    Figure 112006020868239-PCT00028
    (식 중, R6 은 수소원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고, m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다) 인 안정화 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이 식 (IB)
    Figure 112006020868239-PCT00029
    로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 안정화 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형 제제의 형태가 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부(核部)를 제피(製皮)로 코팅한 형태인 안정화 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    제피에 무기물 및/또는 착색제를 존재시키는 안정화 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 100중량부에 대하여 무기물 0.001∼10000중량부 및/또는 착색제 0.001∼10000중량부를 존재시키는 안정화 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    제피 100중량부에 대하여 무기물 0.01∼90중량부 및/또는 착색제 0.01∼70중량부를 존재시키고, 또한 무기물과 착색제의 총함유량이 제피 100중량부에 대하여 0.01∼90중량부인 안정화 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규 산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 안정화 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    착색제가 산화철인 안정화 방법.
  14. 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
    Figure 112006020868239-PCT00030
    (식 중, Y1, Y2, Z 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 화합물인 2량화 억제제.
  16. 제 14 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IA)
    Figure 112006020868239-PCT00031
    (식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 2량화 억제제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
    Figure 112006020868239-PCT00032
    (식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
    Figure 112006020868239-PCT00033
    (식 중, R6, 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 2량화 억제제.
  18. 제 14 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IB)
    Figure 112006020868239-PCT00034
    로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 2량화 억제제.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 2량화 억제제.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    착색제가 산화철인 2량화 억제제.
  21. 식 (IA)
    Figure 112006020868239-PCT00035
    (식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 그리고 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 고형 제제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
    Figure 112006020868239-PCT00036
    (식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
    Figure 112006020868239-PCT00037
    (식 중, R6, 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 고형 제제.
  23. 제 21 항에 있어서,
    크산틴 유도체가 식 (IB)
    Figure 112006020868239-PCT00038
    로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 고형 제제.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형 제제의 형태가, 크산틴 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 핵부를 무기물 및/또는 착색제를 함유하는 제피로 코팅한 형태인 고형 제제.
  25. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 고형 제제.
  26. 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    착색제가 산화철인 고형 제제.
  27. 디아릴비닐렌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 2량화 억제제로서의 무기물 및/또는 착색제의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이 식 (I)
    Figure 112006020868239-PCT00039
    (식 중, Y1, Y2, Z 및 A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 화합물인 용도.
  29. 제 27 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IA)
    Figure 112006020868239-PCT00040
    (식 중, Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표현되는 크산틴 유도체인 용도.
  30. 제 29 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 가 수소원자이고, X1 및 X2 가 산소원자이고, R1, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하게 수소원자 또는 저급 알킬이고, Z 가 식 (II)
    Figure 112006020868239-PCT00041
    (식 중, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 식 (III)
    Figure 112006020868239-PCT00042
    (식 중, R6 및 m 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 용도.
  31. 제 27 항에 있어서,
    디아릴비닐렌 화합물이, 식 (IB)
    Figure 112006020868239-PCT00043
    로 표현되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온인 용도.
  32. 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무기물이 산화티탄, 산화아연, 산화마그네슘, 활석, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 황산알루미늄 및 황산바륨에서 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 무기물인 용도.
  33. 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    착색제가 산화철인 용도.
KR1020067005887A 2003-09-29 2004-09-29 디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법 KR101135917B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003336944 2003-09-29
JPJP-P-2003-00336944 2003-09-29
PCT/JP2004/014687 WO2005030219A1 (ja) 2003-09-29 2004-09-29 ジアリールビニレン化合物の安定化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060102331A true KR20060102331A (ko) 2006-09-27
KR101135917B1 KR101135917B1 (ko) 2012-04-24

Family

ID=34386110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067005887A KR101135917B1 (ko) 2003-09-29 2004-09-29 디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8318201B2 (ko)
EP (1) EP1676578B1 (ko)
JP (1) JP4413866B2 (ko)
KR (1) KR101135917B1 (ko)
CN (1) CN1845742B (ko)
AR (1) AR046169A1 (ko)
AU (1) AU2004275646B2 (ko)
CA (1) CA2540109C (ko)
ES (1) ES2534220T3 (ko)
TW (1) TWI346114B (ko)
WO (1) WO2005030219A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6133073B2 (ja) * 2013-02-08 2017-05-24 株式会社三和化学研究所 ループ利尿薬を有効成分とする医薬製剤
KR102488488B1 (ko) 2015-10-07 2023-01-12 쿄와 기린 가부시키가이샤 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물
JP6168673B2 (ja) 2015-10-07 2017-07-26 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
JP3053408B2 (ja) * 1989-02-28 2000-06-19 日清製粉株式会社 安定化された油溶性ビタミン含有組成物
US5180747A (en) 1989-02-28 1993-01-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Stabilized fat-soluble vitamin compositions
US5484920A (en) 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5573776A (en) * 1992-12-02 1996-11-12 Alza Corporation Oral osmotic device with hydrogel driving member
CA2112031A1 (en) * 1992-12-24 1994-06-25 Fumio Suzuki Xanthine derivatives
JPH09164327A (ja) * 1995-12-15 1997-06-24 Kiran Keshohin Kk 乳化組成物
US6562375B1 (en) * 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
CA2388176C (en) * 1999-10-29 2007-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for eating disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AR046169A1 (es) 2005-11-30
EP1676578A4 (en) 2012-03-21
EP1676578A1 (en) 2006-07-05
TWI346114B (en) 2011-08-01
AU2004275646A1 (en) 2005-04-07
CN1845742A (zh) 2006-10-11
JP4413866B2 (ja) 2010-02-10
US20060134192A1 (en) 2006-06-22
AU2004275646B2 (en) 2010-03-04
JPWO2005030219A1 (ja) 2006-12-07
EP1676578B1 (en) 2015-03-25
TW200517394A (en) 2005-06-01
US8318201B2 (en) 2012-11-27
CA2540109C (en) 2012-02-21
CN1845742B (zh) 2010-11-10
KR101135917B1 (ko) 2012-04-24
ES2534220T3 (es) 2015-04-20
CA2540109A1 (en) 2005-04-07
WO2005030219A1 (ja) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4673745B2 (ja) 固形製剤
EP2654736B1 (en) Novel pharmaceutical composition
AU2010233809B2 (en) Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
EP2961383B1 (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan
NO316724B1 (no) Basisk stabilisert sammensetning av HMG-CoA-reduktase inhibitor
BRPI0911273B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-IV, bem como processo para sua preparação
CA2651138C (en) Pharmaceutical composition
EA024945B1 (ru) Композиции на основе налбуфина и их применение
JP2009215293A (ja) 食物なしでジプラシドンを投与するための方法、剤形、およびキット
JP2021500357A (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
EA035390B1 (ru) Совместный осадок тадалафила с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, содержащая его фармацевтическая композиция и способ их получения
KR101135917B1 (ko) 디아릴비닐렌 화합물의 안정화 방법
JP2010195836A (ja) 微細結晶
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
BRPI0621739A2 (pt) formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação
JP5563371B2 (ja) クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
JP6071083B2 (ja) 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤
TW202038912A (zh) 難溶性藥物的固體分散體

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160311

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170217

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180206

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190306

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200311

Year of fee payment: 9