CN1835930A - 嘧啶－4－酮化合物的制备方法 - Google Patents

嘧啶－4－酮化合物的制备方法 Download PDF

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CN1835930A
CN1835930A CN 200480023637 CN200480023637A CN1835930A CN 1835930 A CN1835930 A CN 1835930A CN 200480023637 CN200480023637 CN 200480023637 CN 200480023637 A CN200480023637 A CN 200480023637A CN 1835930 A CN1835930 A CN 1835930A
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西野繁荣
弘津健二
岛秀好
铃木忍
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Abstract

问题：提供在比较简单缓和的反应条件下，以高的产率，从容易获得而且低危险性原料化合物制造嘧啶－4－酮的新方法。解决问题的手段：制造此嘧啶－4－酮化合物的方法包括在含氮化合物存在下，使芳基氨基羧酸化合物与有机酸化合物反应。

Description

嘧啶-4-酮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及嘧啶-4-酮化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶-4-酮化合物，比如喹唑啉-4-酮化合物、吡唑嘧啶-5-酮化合物和噻吩嘧啶酮化合物可用作制备药物活性化合物和农用化合物的原料或中间体。
Chem.Pharm.Bull.， 46，1926(1998)叙述了通过邻氨基苯甲酸酸与甲酰胺反应制备嘧啶-4-酮的方法。
EP 1029853A叙述了通过5-碘邻氨基苯甲酸与醋酸甲咪在乙醇中反应20h制备6-碘喹唑啉-4-酮的方法。
J.Org.Chem.， 18，138(1953)叙述了在甲酸铵存在下通过邻氨基苯甲酸甲酯与甲酰胺反应制备喹唑啉-4-酮的方法。
J.Med.Chem.， 41，4021(1998)叙述了通过3-氨基-2-吡啶羧酸与戊酸酐在140℃下反应，再使反应产物与苄胺在200℃下反应，以8％的产率得到3-苄基-2-丁基-3H-吡啶并[3，2-d]-嘧啶-4-酮盐酸盐的方法。
WO 01/98284叙述了通过4-氨基-1-甲基-n-丙基-1H-吡唑酯与苯甲咪化合物在二甲苯中反应以7％的产率制备吡唑嘧啶-7-酮的方法。
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.， 7，136(1968)叙述了氨基噻吩羧酸化合物与各种含有氮原子的化合物(比如甲酰胺、腈、亚氨基酯)化合物反应的方法。
上述用来制备嘧啶4-酮化合物的各种方法都具有所涉及的反应复杂、产率和使用危险原料化合物等问题。
发明的公开
发明的目的
本发明的主要目的是提供一种用来制备嘧啶-4-酮化合物的新方法。本发明的目的特别是提供一种在简单和适中的反应条件下，从容易获得的具有低危险性能的原料，以高的产率制备嘧啶-4-酮化合物的新方法。
发明概要
本发明涉及具有如下通式(5)的嘧啶-4-酮化合物的制备方法：
其中，Ar表示任选具有取代基的芳香族烃环或杂环，Ra表示氢或烃基，而Rb表示不参与如下所述反应的原子或基团，条件是当Ra是氢时，Rb不是氢，
该方法包括在具有通式(2)或(3)的含有氮原子的化合物存在下，使具有通式(1)的氨基芳基羧酸化合物与具有通式(4)的有机酸反应，
Figure A20048002363700072
其中Ar具有如上所述的意义，R1表示氢或烃基，
              (R3O)3CRb                 (4)
其中R3表示烃基，Rb具有如上所述的意义，
              RaNH2                       (2)
              R2CO2NH3Ra               (3)
其中R2表示氢或烃基，Ra具有如上所述的意义。
下面叙述本发明的优选实施方案。
(1)在有机溶剂中进行该反应；
(2)该有机溶剂是极性溶剂；
(3)此极性溶剂是具有1～6个碳原子的低级醇；
(4)含有氮原子的化合物是胺类化合物或醋酸铵；
(5)反应在40～200℃的范围内进行；
(6)Ar是任选具有取代基的5元或6元芳香族烃环；
(7)Ar是任选具有取代基的5元或6元杂环；
(8)此嘧啶-4-酮化合物具有(7)的通式：
其中Ra和Rb中每一个都具有如上所述的意义，R4、R5、R6和R7中的每一个各自独立地表示不参与该反应的原子或基团，条件是R4、R5、R6和R7能够以任选的组合形成环，而X1、X2、X3和X4中的每一个各自独立地表示碳原子或氮原子，条件是当X1、X2、X3和X4中的任何一个是氮原子时，该氮原子在其上面不具有原子或基团，
而且此氨基芳基羧酸是具有通式(6)的氨基芳基羧酸化合物：
其中，X1、X2、X3、X4、R4、R5、R6和R7中的每一个都具有如上所述的意义，而R8表示不参与该反应的原子或基团。
(9)该嘧啶-4-酮化合物是具有通式(9)的喹唑啉-4-酮化合物：
Figure A20048002363700083
其中Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R4、R5、R6和R7各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R4、R5、R6和R7能够任选组合形成环，
以及此氨基芳基羧酸化合物是具有通式(8)的邻氨基苯甲酸：
Figure A20048002363700091
其中，R4、R5、R6和R7中的每一个都具有如上所定义的意义，R8表示不参与反应的原子和基团。
(10)嘧啶-4-化合物是具有通式(11)的吡唑嘧啶-7-酮化合物：
Figure A20048002363700092
其中，Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R9和R10各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R9和R10可组合形成环，
以及此氨基芳基羧酸是通式(10)的氨基吡唑羧酸化合物：
Figure A20048002363700093
其中，R9和R10中的每一个具有如上所定义的意义，R8表示不参与反应的原子或基团。
(11)此嘧啶-4-酮化合物是具有通式(13)噻吩嘧啶化合物：
Figure A20048002363700094
其中，Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R4、R5和R6中的每一个各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R4、R5和R6可以任选组合形成环，以及X5、X6和X7中的至少一个表示硫原子，而其他是碳原子，条件是当X5、X6和X7中任何一个是硫原子时，该硫原子在其上面不具有原子或基团，
以及此氨基芳基羧酸化合物是具有通式(12)的氨基噻吩羧酸化合物：
Figure A20048002363700101
其中，X4、X5、X6、R4、R5和R6具有如上所定义的意义，而Ra表示不参与反应的原子或基团。
发明的效果
本发明的方法能够在简单和适中的反应条件下，以高的产率从容易获得的具有低危险性能的原料化合物制备出嘧啶-4-酮化合物。
本发明的优选实施方案
下面更详细地叙述上述通式的Ar、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10。
Ar是芳香族的烃环或芳香族杂环。这样的环可具有取代基。优选可能具有取代基的5元或6元芳香族烃环和5元或6元芳香族杂环。
Ra是氢原子或烃基。烃基的例子是具有1～12个碳原子烷基，比如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；具有3～12个碳原子的环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；具有7～22个碳原子的芳烷基，比如苄基、苯乙基和苯基丙基，以及芳基，比如苯基、对甲苯基、萘基和蒽基。
Rb是不参与本发明的方法所涉及反应的原子或基团。例子包括氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤素原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基、氨基和羧基。这些基团还可以具有不参与所涉及反应的取代基。这些取代基的例子如上所述。卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。烷硫基可以是甲硫基、乙硫基或丙硫基。
R1是氢原子或烃基。烃基的例子如对Ra所叙述。
R2是氢原子或烃基。烃基的例子如对Ra所叙述。
R3是烃基。烃基的例子如对Ra所叙述。
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，各自相同或不同，都可具有取代基，并且都是不参与反应的基团。这些基团的例子包括氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤素原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基、氨基(除了R4)和羧基(除了R7)。
烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。这些基团可以呈任何异构体的形式。
环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
芳烷基可以是苄基、苯乙基或苯丙基。这些基团可以是任何异构体的形式。
芳基可以是苯基、对甲苯基、萘基或蒽基。这些基团可以是任何异构体形式。
卤素原子可以是氟、氯、溴或碘。
烷氧基可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基。这些基团可以呈任何异构体的形式。
烷硫基可以是甲硫基、乙硫基或丙硫基。这些基团可以呈任何异构体的形式。
这些烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基和氨基都可以具有取代基。该取代基可以是经由碳原子连接的取代基、经由氧原子连接的取代基、经由氮原子连接的取代基和经由硫原子连接的取代基或者卤素原子。
经过碳原子连接的取代基的例子包括烷基比如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；环烷基比如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；烯基比如乙烯基、烯丙基、丙烯基、环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基；杂环基比如吡咯烷基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；芳基比如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基；酰基(可以被乙缩醛化)比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、戊酰基、环己基羰基、苯甲酰基、萘甲酰基和甲苯甲酰基；羧基；烷氧羰基比如甲氧羰基和乙氧羰基；芳氧羰基比如苯氧羰基；卤代烷基比如三氟甲基和氰基。这些基团可以呈任何异构体形式。
经过氧原子连接的取代基的例子包括羟基、烷氧基比如甲氧基、乙氧基、苯乙基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基、哌啶基氧基、吡喃基氧基和芳氧基比如苯氧基、甲苯氧基和萘氧基。这些基团可以呈任何异构体形式。
经过氮原子连接的取代基的例子包括伯氨基比如甲氨基、乙氨基、丁氨基、环己氨基、苯氨基和萘氨基，仲氨基比如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、甲乙氨基、甲丁氨基、和二苯氨基，杂环氨基比如吗啉、硫代吗啉、哌啶子基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷酮和吲哚基。这些基团可以呈任何异构体形式。
经过硫原子连接的取代基的例子包括硫代烷氧基比如硫代甲氧基、硫代乙氧基和硫代丙氧基和硫代芳氧基比如硫代苯氧基、硫代甲苯氧基和硫代萘氧基。这些基团可以呈任何异构体形式。
卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
下面进一步叙述在本发明的制备方法中所涉及的反应。
每mol氨基芳基羧酸可以使用的如上所述通式(2)或(3)的含氮化合物的量优选为1～100mol，更优选为3～40mol。含有氮原子化合物可以呈气体、液体和固体当中的任何形式。另外，该化合物可以使用在有机溶剂比如极性溶剂(比如醇类)中的溶液的形式。
每mol氨基芳基羧酸可以使用如上所述通式(4)的量优选为1.0～15mol，更优选为1.1～5.0mol。
在本发明方法中所涉及的反应在溶剂存在或不存在下进行。在溶剂对反应没有相反影响的条件下，对于溶剂没有特别的限制。溶剂的例子包括醇类比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和正戊醇；酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮、脲比如N，N’-二甲基咪唑啉酮、亚砜比如二甲基亚砜；芳香烃比如苯、甲苯、二甲苯和三甲苯；卤代烃比如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈比如乙腈和丙腈；醚类比如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷。优选的是醇类、酰胺类和腈类。更优选的是甲醇、乙醇、N，N’-二甲基咪唑啉酮和乙腈。这些溶剂可以单独使用或组合使用。
每mol氨基芳基羧酸可以使用的溶剂量优选为0～50g，更优选为0～20g，最优选为0～5g。此量可取决于液体反应混合物和/或搅拌的容易程度而变化。
在本发明的方法中所涉及的反应可通过在惰性气体的气氛下，将含有氮原子的化合物、氨基芳基羧酸化合物、有机酸化合物和溶剂混合搅拌来进行。反应进行的温度优选为40～200℃，更优选为50～150℃。对于反应进行的压力则没有限制。
在完成反应之后，可以用已知的方法比如萃取、过滤、浓缩蒸馏、重结晶和/或柱状色谱分离和提纯最终的产物，即嘧啶-4-酮。
通过下面的实施例进一步叙述本发明。
实施例1
合成6-碘-2-甲基-喹唑啉-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在125℃下加热1.00g(3.8mmol)5-碘邻氨基苯甲酸、2.47g(15.2mmol)原乙酸乙酯和5.0mL(38mmol)的15wt％氨-甲醇溶液8小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并浓缩。在浓缩的反应混合物中加入20mL水，使结晶的产物沉淀。过滤收集结晶产物，得到0.94g白色结晶产物6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：86％)。
6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.33(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，12.23(1H，brs)
CI-MS(m/e)：287(M+1)
实施例2
合成6-碘-3-甲基喹唑啉-4-酮
重复实施例1的操作，只是分别用1.61g(15.2mmol)原甲酸甲酯和5.0mL(28mmol)20wt％的甲胺-甲醇溶液代替2.47g(15.2mmol)原乙酸乙酯和5.0mL(38mmol)15wt％的氨-甲醇溶液。得到0.98g棕灰色结晶产物6-碘-3-甲基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：90％)。
6-碘-3-甲基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.94(3H，s)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.40-8.42(2H，m)
CI-MS(m/e)：287(M+1)
实施例3
合成6-碘-2，3-二甲基喹唑啉-4-酮
重复实施例1的操作，只是用5.0mL(28mmol)20wt％的甲胺-甲醇溶液代替5.0mL(38mmol)15wt％的氨-甲醇溶液。得到0.83g白色结晶产物6-碘-2，3-二甲基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：73％)。
6-碘-2，3-二甲基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.56(3H，s)，3.31(3H，s)，3.52(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.36(1H，d，J＝2.1Hz)
CI-MS(m/e)：301(M+1)
实施例4
合成6-碘-3-苯基喹唑啉-4-酮
在恒定的压力下，在20mL的不锈钢容器中，在125℃下加热1.00g(3.8mmol)5-碘邻氨基苯甲酸、1.13g(15.2mmol)原甲酸乙酯、0.71g(7.6mmol)苯胺和10mL正戊醇8小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并浓缩。在浓缩的反应混合物中加入20mL水，使结晶的产物沉淀。过滤收集结晶产物，得到0.87g白色结晶产物6-碘-2-苯基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：66％)。
6-碘-2-苯基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.51-7.58(6H，m)，8.17(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.39(1H，s)，8.46(1H，d，J＝2.1Hz)
CI-MS(m/e)：349(M+1)
实施例5
合成6-碘-3-苄基喹唑啉-4-酮
在恒定的压力下，在20mL的不锈钢容器中，在125℃下加热1.00g(3.8mmol)5-碘邻氨基苯甲酸、1.13g(15.2mmol)原甲酸乙酯、0.81g(7.6mmol)苄胺和10mL正戊醇8小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并浓缩。在浓缩的反应混合物中加入4mL1mol/L的盐酸，使结晶的产物沉淀。过滤收集结晶产物，得到1.36g白色结晶产物6-碘-2-苄基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：99％)。
6-碘-2-苄基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.32(2H，s)，7.32-7.36(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，8.61(1H，s)
CI-MS(m/e)：363(M+1)
实施例6
合成3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在105℃下加热1.00g(7.2mmol)2-氨基烟酸、3.07g(28.8mmol)原甲酸甲酯和5.0mL(38mmol)15wt％的氨-甲醇溶液8小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。得到1.06g黑色固体产物3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(分离后的产率：100％)。
3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.36(1H，brs)，7.46(1H，dd，J＝8.0，4.5Hz)，8.31(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝7.8，2.1Hz)，8.87(1H，dd，J＝4.8，2.1Hz)
CI-MS(m/e)：148(M+1)
参考例1
合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基-2H-吡唑-5-羧酸
在一个200mL装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃反应容器中，在50℃的温度下和氢气气氛下搅拌10.0g(46.9mmol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基-2H-吡唑-5-羧酸、2g 5wt％的碳载钯(含水量：50％)和100mL乙醇5小时，进行反应。在反应完成以后将反应混合物冷却到室温，过滤并减压浓缩，得到8.0g红色固体产物4-氨基-1-甲基-3-正丙基-2H-吡唑-5-羧酸(分离后的产率：80％)。
4-氨基-1-甲基-3-正丙基-2H-吡唑-5-羧酸具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.63-1.70(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7.2Hz)，4.01(3H，s)，6.96(3H，brs)
CI-MS(m/e)：184(M+1)
实施例7
合成1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在120℃下加热0.85g(4.64mmol)在参考例1中制备的4-氨基-1-甲基-3-正丙基-2H-吡唑-5-羧酸、1.74g(15.2mmol)原甲酸甲酯和5.0mL(38mmol)15wt％的氨-甲醇溶液8小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩，得到0.48g黑色固体产物1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(分离后的产率：54％)。
1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68-1.75(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(3H，s)，7.80(1H，s)
CI-MS(m/e)：193(M+1)
实施例8
合成3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在130℃下加热1.00g(6.36mmol)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、2.02g(19.1mmol)原甲酸甲酯和5.0mL(38mmol)15wt％的氨-甲醇溶液7小时进行反应。在反应结束以后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。在浓缩的反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水。将水相和有机相分离。在减压下将水相浓缩至干，得到0.84g黑色固体产物3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(分离后产率：87％)。
3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.29(1H，d，J＝5.1Hz)，7.99(1H，d，J＝5.5Hz)，8.12(1H，s)
CI-MS(m/e)：153(M+1)
实施例9
合成6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在130℃下加热1.22g(15.8mmol)醋酸铵、1.00g(3.8mmol)5-碘邻氨基苯甲酸、2.54g(15.7mmol)原乙酸乙酯和5.0mL甲醇16小时进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并浓缩。在浓缩的反应混合物中加入30mL水，使结晶产物沉淀。过滤收集结晶产物，得到0.348g白色结晶产物6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮(分离后的产率：32％)。
6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-D6，δ(ppm))：2.33(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，12.23(1H，brs)
CI-MS(m/e)：287(M+1)
实施例10
合成3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中在60～70℃下加热2.04g(26mmol)醋酸铵、1.00g(6.36mmol)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、2.76g(26mmol)原甲酸甲酯和5.0mL甲醇6小时，进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并用高性能液相色谱进行分析(按照绝对的定量分析)。得到0.91g3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(反应产率：94％)。然后在减压下浓缩反应混合物。在浓缩的反应混合物中加入40mL水，使固体产物沉淀，得到0.26g棕色固体产物3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(分离后产率：27％)。
3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，8.15(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.4Hz)，12.48(1H，brs)
CI-MS(m/e)：153(M+1)
实施例11
合成2-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中在130℃下加热1.63g(21.1mmol)醋酸铵、0.70g(5.07mmol)2-氨基烟酸、3.39g(20.9mmol)原乙酸甲酯和3.2mL甲醇16小时，进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。用30mL氯仿洗涤浓缩的反应混合物，并用硅凝胶色谱(柱子：Wakogel C-200，展开溶剂：相继为乙酸乙酯和甲醇)，得到0.40g淡黄色固体产物2-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(分离后产率：49％)。
2-甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：2.33(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，12.33(1H，brs)
CI-MS(m/e)：162(M+1)
实施例12
合成1，5-二氢吡唑[3，4-d]嘧啶-4-酮
在恒定的压力下，在10mL的不锈钢容器中，在130℃下加热1.99g(25.8mmol)醋酸铵、1.00g(7.09mmol)5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、2.74g(25.8mmol)原甲酸甲酯和5.0mL甲醇8小时，进行反应。在反应结束后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩，得到0.85g黑色固体产物1，5-二氢吡唑[3，4-d]嘧啶-4-酮(分离后产率：88％)。
1，5-二氢吡唑[3，4-d]嘧啶-4-酮具有如下的性能：
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：3.35(1H，brs)，8.01(1H，s)，8.13(1H，s)，12.83(1H，brs)
CI-MS(m/e)：137(M+1)

Claims (12)

1.具有通式(5)的嘧啶-4-酮的制备方法：
其中，Ar表示任选具有取代基的芳香族烃环或杂环，Ra表示氢或烃基，而Rb表示不参与如下所述反应的原子或基团，条件是当Ra是氢时，Rb不是氢，
该方法包括在具有通式(2)或(3)的含有氮原子的化合物存在下，使具有通式(1)的氨基芳基羧酸化合物与具有通式(4)的有机酸反应，
其中Ar具有如上所述的意义，R1表示氢或烃基，
                  (R3O)3CRb           (4)
其中R3表示烃基，Rb具有如上所述的意义，
                RaNH2                 (2)
                R2CO2NH3Ra            (3)
其中R2表示氢或烃基，Ra具有如上所述的意义。
2.权利要求1的方法，其中该反应在有机溶剂中进行。
3.权利要求2的方法，其中该有机溶剂是极性溶剂。
4.权利要求3的方法，其中该极性溶剂是具有1～6个碳原子的低级醇。
5.权利要求1的方法，其中含有氮原子的化合物是胺化合物或醋酸铵。
6.权利要求1的方法，其中该反应在40～200℃的温度范围内进行。
7.权利要求1的方法，其中Ar是任选具有取代基的5元或6元芳香族烃环。
8.权利要求1的方法，其中Ar是任选具有取代基的5元或6元芳香族杂环。
9.权利要求1的方法，其中该嘧啶-4-酮化合物具有通式(7)：
Figure A2004800236370003C1
其中Ra和Rb中每一个都具有如上所述的意义，R4、R5、R6和R7中的每一个各自独立地表示不参与该反应的原子或基团，条件是R4、R5、R6和R7能够以任选的组合形成环，而X1、X2、X3和X4中的每一个各自独立地表示碳原子或氮原子，条件是当X1、X2、X3和X4中的任何一个是氮原子时，该氮原子在其上面不具有原子或基团，
而且此氨基芳基羧酸是具有通式(6)的氨基芳基羧酸化合物：
Figure A2004800236370003C2
其中，X1、X2、X3、X4、R4、R5、R6和R7中的每一个都具有如上所述的意义，而R8表示不参与该反应的原子或基团。
10.权利要求1的方法，其中嘧啶-4-酮化合物是具有通式(9)的喹唑啉-4-酮：
其中Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R4、R5、R6和R7各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R4、R5、R6和R7能够任选组合形成环，
以及此氨基芳基羧酸化合物是具有通式(8)的邻氨基苯甲酸：
Figure A2004800236370004C1
其中，R4、R5、R6和R7中的每一个都具有如上所定义的意义，R8表示不参与反应的原子和基团。
11.权利要求1的方法，其中嘧啶-4-酮化合物是具有通式(11)的吡唑嘧啶-7-酮化合物：
其中，Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R9和R10各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R9和R10可组合形成环，
以及此氨基芳基羧酸是通式(10)的氨基吡唑羧酸化合物：
Figure A2004800236370004C3
其中，R9和R10中的每一个具有如上所定义的意义，R8表示不参与反应的原子或基团。
12.权利要求1的方法，其中嘧啶-4-酮化合物是具有通式(13)噻吩嘧啶化合物：
其中，Ra和Rb中的每一个都具有如上所定义的意义，R4、R5和R6中的每一个各自独立地表示不参与反应的原子或基团，条件是R4、R5和R6可以任选组合形成环，以及X5、X6和X7中的至少一个表示硫原子，而其他是碳原子，条件是当X5、X6和X7中任何一个是硫原子时，该硫原子在其上面不具有原子或基团，
以及此氨基芳基羧酸化合物是具有通式(12)的氨基噻吩羧酸化合物：
Figure A2004800236370005C1
其中，X4、X5、X6、R4、R5和R6具有如上所定义的意义，而Ra表示不参与反应的原子或基团。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103524431A (zh) * 2013-09-24 2014-01-22 西安交通大学 3-苄基-4-喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用

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