CN1835766B - 骨生成促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过促进成骨细胞分化而能促进骨生成的骨生成促进剂，以及可促进骨生成的食品、饮料、药物或饲料。即一种通过促进成骨细胞分化而促进骨生成的骨生成促进剂，其包含活性成分乳过氧化物酶和/或其经蛋白酶如胰蛋白酶消化所获得的消化产物；以及可促进骨生成的含有乳过氧化物酶和/或其消化产物的食品、饮料、药物或饲料。

Description

骨生成促进剂
技术领域
本发明涉及一种骨生成促进剂，它包含乳过氧化物酶(lactoperoxidase)和/或其消化产物作为有效成分。而且，本发明涉及包含乳过氧化物酶和/或其消化产物的食品、饮料、药物或饲料，其用于促进骨生成。
背景技术
近年来，各种骨疾病如骨质疏松、骨折、腰痛随着老龄人口的增长而显著增加。在骨组织中，骨生成和骨吸收保持恒定。年轻人中，骨生成和骨吸收维持平衡，但随着年龄的增长，由于各种原因这种平衡被打破，向骨吸收转移(疏松)。长时间持续这种状态使得骨组织变脆，导致发生各种骨疾病如骨质疏松、骨折和腰痛。认为防止疏松可预防各种骨疾病如骨质疏松、骨折和腰痛。
通常，为防止疏松和预防或治疗各种骨疾病如骨质疏松、骨折和腰痛，曾实施以下方法：(1)食物补钙，(2)轻微运动，(3)隔离，(4)药物等。对于食物补钙，使用钙盐如碳酸钙和磷酸钙以及天然钙制剂如蛋壳粉和鱼骨粉。然而，它们不是完全合适的口服消化物质。对于轻微运动，据说最好是慢跑或走路。然而，体弱的人甚至进行轻微的运动也认为非常麻烦，卧床老人则几乎不能进行运动。对于补充活化维生素D3，据说隔离是有用的。但是，即使进行了隔离，也只得到不充分的作用。如果给予药物，采用已知可有效治疗骨质疏松症的1-α-羟基维生素D3、降钙素制剂等。但是，这些物质本身是药物而不能用作食品。
另一方面，本发明人通过研究奶中的骨生成促进因子和骨吸收抑制因子，获得了具有骨生成促进作用和骨吸收抑制作用并可用作食物的物质。在研究过程中，本发明人发现，乳过氧化物酶可促进成骨细胞分化而具有骨生成促进作用。成骨细胞是在骨生成中起主要作用的细胞，存在于骨组织的表面并分泌骨基质蛋白。磷酸钙晶体沉积在骨基质蛋白上形成硬骨组织。
另一方面，破骨细胞产生自造血干细胞，存在于松质骨表面并溶解骨。认为破骨细胞能溶解骨基质(骨吸收)，接着成骨细胞合成骨基质，导致骨生成、生长(成型)或代谢(重塑)。本发明发现，乳过氧化物酶可促进在骨代谢中起着骨生成主要作用的成骨细胞的分化，而具有骨生成促进作用和骨增强作用。
乳过氧化物酶大量存在于奶中，是一种含有血红素铁的糖蛋白，分子量约为80000。牛奶中乳过氧化物酶的含量比人奶中高。人奶中的含量为0.01mg/100mL或更少，而牛奶中的含量约为3mg/100mL。乳过氧化物酶的功能包括在过氧化氢的存在下氧化各种物质。也就是说，乳过氧化物酶氧化硫氰根离子(SCN-)产生的氧硫氰根离子(OSCN-)可抑制某些种类微生物的增殖。SCN-是活的机体中一种代谢物，一般存在于奶中，因而奶中的乳过氧化物酶可抑制产生过氧化氢的微生物的增殖。如上所述，认为乳过氧化物酶作为一种牛奶抗菌剂起作用，也称为乳过氧化物酶系统。关于乳过氧化物酶的用途，已知技术有，在发酵的奶中加入乳过氧化物酶，以在产品的周转和防腐过程中抑制酸度的过度增加(例如，参见专利文献1)；加入抗衰老剂(例如，参见专利文献2)；加入低卡路里营养剂(例如，参见专利文献3)；加入治疗动物皮肤病的制剂(例如，参见治疗文献4)等，以维持产品在使用前合适的酸度。但是，乳过氧化物酶对成骨细胞分化的促进作用尚未阐明，因而乳过氧化物酶还没有用于骨增强。
为了阐明牛奶的骨增强作用，本发明人发现，存在于牛奶中的微量碱性蛋白具有成骨细胞增殖促进作用，骨增强作用和骨吸收抑制作用，它们在专利中已公开(例如，参见专利文献5)。但是，尚不知道该碱性蛋白中所含的乳过氧化物酶具有骨生成促进作用。
专利文献1：WO 92/13064
专利文献2：JP 05-124980A
专利文献3：JP 09-107917A
专利文献4：JP 07-233086A
专利文献5：JP 08-151331A
发明内容
本发明所要解决的问题
在研究具有成骨细胞增殖促进作用、骨增强作用和骨吸收抑制作用的物质过程中，本发明人发现，乳过氧化物酶可促进成骨细胞的分化而具有骨生成促进作用和骨增强作用。并且发现，乳过氧化物酶的消化产物也可促进成骨细胞的分化而具有相同的作用，因而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种含有乳过氧化物酶和/或其消化产物作为有效成分的新型骨生成促进剂。并且，本发明的目的是通过加入乳过氧化物酶和/或其消化产物，提供具有骨生成促进作用的食品、饮料、药物或饲料。
考虑到骨质疏松疾病的性质，本发明的目的是提供骨生成促进剂和食品、饮料、药物或饲料来促进骨生成，这些物质可在每天的食物中长时间给予直接消化或口服消化，对骨直接发挥骨生成促进作用，因而预计可有效预防或缓解/治疗骨质疏松症。
解决问题的方法
从哺乳动物的奶中制备乳过氧化物酶。奶来源的例子包括：牛、水牛、人、猪、绵羊、山羊、马等的奶。已知乳过氧化物酶并可由以下方法制备：例如，使奶材料如脱脂奶和乳清蛋白与阳离子交换树脂中接触，该树脂吸附碱性蛋白，再以0.1-1.0M浓度的盐洗脱该蛋白，然后通过反渗透(RO)膜脱盐并浓缩，电渗析(ED)等，需要时可干燥。并且，用磺化载体(JP 03-109400A)纯化乳过氧化物酶的方法可用于工业生产。并且，在本发明中，也可使用基因工程技术制备乳过氧化物酶，例如，WO 91-06639中描述的重组LPO等。注意到乳过氧化物酶是市售产品，由Sigma，Sederma等销售。
通过用蛋白酶如胰蛋白酶、胰酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、激肽释放酶、组织蛋白酶、嗜热菌蛋白酶或V8蛋白酶消化上述乳过氧化物酶，得到的乳过氧化物酶消化产物是一种肽混合物。优选将乳过氧化物酶消化至分子量10000或更低。
本发明的作用
一种包含乳过氧化物酶和/或其消化产物作为有效成分的骨生成促进剂，以及可促进骨生成的含有本发明乳过氧化物酶和/或其消化产物的食品、饮料、药物、饲料，这些物质可促进成骨细胞分化而提高骨生成效果，因而具有骨增强作用可用于预防或缓解各种骨疾病如骨质疏松症等。此外，本发明骨生成促进剂和促进骨生成的食品或饮料的优点在于，它们从容易获得的物质制备，质量保持一致，不需要复杂的加工可便宜地生产，并可大量生产。
附图简要说明
图1显示对给予本发明实施例1的乳过氧化物酶的骨质疏松大鼠与对照大鼠(不给予乳过氧化物酶)作了股骨断裂应力的比较。
优选实施方式
如果给予本发明骨生成促进剂，可采用未经修饰的乳过氧化物酶和/或其消化产物。然而，需要时，也可用乳糖、淀粉等稀释后制成粉末、颗粒、片剂或胶囊使用，或根据常规方法配制到饮料等中。而且，可将乳过氧化物酶和/或其消化产物加入到食品或饮料如奶、乳品饮料、咖啡饮料、果汁、果冻、饼干、面包、面条和香肠中，以促进成骨细胞的分化来促进骨生成。而且，同时采用含有氯化钙、碳酸钙、乳酸钙、蛋壳、乳源性钙等可吸收性钙制剂可进一步提高骨生成促进作用。并且，通过在饲料中加入上述有效成分可促进家畜、家禽等的骨生成。
成人需每天口服10mg或更多(以固体质量计)的乳过氧化物酶和/或其消化产物，作为本发明有效量的骨生成促进剂及可促进骨生成的食品或饮料，以获得骨生成促进作用。而且，在骨生成促进剂中，需加入5mg-100g/100g(以固体质量计)乳过氧化物酶和/或其消化产物，而在促进骨生成的食品或饮料中，需加入5mg-100g/10g(以固体质量计)乳过氧化物酶和/或其消化产物。
如上所述，通过服食本发明骨生成促进剂以促进成骨细胞的分化，可促进骨生成，而预防或缓解各种骨疾病如骨质疏松症。此外，还可获得骨增强作用。应注意乳过氧化物酶是一种天然乳产生的成分，并证实其对大鼠没有急性毒性。
下面，结合实施例和试验实施例将更详细地描述本发明。这些实施例和试验实施例仅是示例性的，而不是限制本发明的范围。
实施例1
用去离子水充分洗涤填充有400克阳离子交换树脂、磺化Chitopearl(FujiboHoldings，Inc.制造)的色谱柱(直径5cm×高30cm)，然后，以流速25mL/min使40L未灭菌的脱脂奶通过该柱。然后，用去离子水充分洗涤该柱，用含有1.5M氯化钠的0.02M碳酸盐缓冲液(pH7.0)进行洗脱。接着，用S-Sepharose FF柱(Amersham Biosciences制造)吸附含有乳过氧化物酶的洗脱组份，用去离子水充分洗涤该柱。用10mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)平衡柱子，再用0-1M线性梯度的NaCl洗脱所吸附的组份，收集含有乳过氧化物酶的组份。然后，用HiLoad 16/60Superdex 75pg(Amersham Biosciences)，通过凝胶过滤色谱处理该组份，得到11g乳过氧化物酶。注意这样得到的乳过氧化物酶纯度为91％，无需进一步修饰可用作骨生成促进剂。
实施例2
将5mg实施例1所得乳过氧化物酶悬浮在10mL水中，加入蛋白酶胰蛋白酶(Sigma制造)，使最终浓度为0.01重量％，然后在37℃下酶处理1小时。接着，90℃热处理5分钟使酶失活，再冻干，得到4.1mg乳过氧化物酶消化产物。用凝胶过滤技术分析这样得到的乳过氧化物酶消化产物，显示该产物的分子量为10000或更低。
试验实施例1
研究实施例1得到的乳过氧化物酶和实施例2得到的乳过氧化物酶消化产物对成骨细胞分化的促进作用。具体地说，用含有10％胎牛血清的DMEM培养液(FlowLaboratories制造)将人源性前成骨细胞MG63细胞配成密度2×104细胞/mL，接种于96孔培养板中，在5％CO2、37℃下培养4天，以该细胞作为试验培养细胞。然后，将培养液换为含有1％胎牛血清的培养液。将实施例1得到的乳过氧化物酶加入到培养液中，使最终浓度为10和100μg/mL，同时将实施例2得到的乳过氧化物酶消化产物溶液(90℃热处理5分钟后的溶液和未经热处理的溶液)加入到此培养液中，使最终浓度各自为100μg/mL，37℃培养5天。收集培养上清液，用前胶原I型C-肽EIA试剂盒(Takara MK101)测定培养上清液中的I型胶原水平，研究成骨细胞分化促进活性。用无乳过氧化物酶溶液作为对照。胶原水平以各样品的I型胶原测定水平与对照的I型胶原测定水平的百分比(％)表示。结果如表1所示。
表1
  最终浓度   胶原水平(％)
  对照(无乳过氧化物酶)   -   100±6
  实施例1   10μg/mL   191±4
  实施例1   100μg/mL   188±6
  实施例2   100μg/mL   191±13
  实施例2(未经热处理)   100μg/mL   224±11
在加入实施例所得乳过氧化物酶或实施例2所得乳过氧化物酶消化产物的各组中，发现与对照组(无乳过氧化物酶)相比，I型胶原水平增加，因此它们具有成骨细胞分化促进作用。
同时发现，乳过氧化物酶消化产物倾向于产生更多I型胶原，比乳过氧化物酶具有更强的成骨细胞增殖活性。
试验实施例2
通过动物实验，研究实施例1所得乳过氧化物酶的骨增强作用。动物实验采用4周龄SD雌性大鼠。预先喂养1周后，对大鼠进行外科手术，切除卵巢，然后用缺钙饲料喂养5周，用该大鼠进行动物实验。发现，经过外科手术切除卵巢并用缺钙饲料喂养5周的大鼠明显处于骨质疏松状态。
将处于骨质疏松状态的大鼠分为2组，每组6只：对照组(组A)，不加入乳过氧化物酶；试验组B(组B)加入1.0重量％乳过氧化物酶。用试验饲料喂养这些大鼠4个月又1周，如表2所示。注意加入酪蛋白调节各试验饲料，使具有相同的氮含量(17.06％)。并且，在各试验饲料中，每100g混合有300mg钙、230mg磷和50mg镁。
表2
Figure G04823179720060227D000061
4个月又1周后，取出每组大鼠的股骨和胫骨，通过骨折性质测定装置(Rheometer Max，型号RX-1600，Aitecno Inc.制造)测定股骨的骨强度。结果如图1所示。参考图1，发现给予乳过氧化物酶组(组B：LPO)的股骨断裂应力比对照组(组A：无LPO)高。
实施例3
(制备骨生成促进剂)
将93.4g水合晶体葡萄糖、5g碳酸钙、1g糖酯、0.5g矫味剂加入到100mg实施例1得到的乳过氧化物酶中，混合，将混合物制成片剂，得到本发明骨生成促进剂。
实施例4
(制备可促进骨生成的乳品饮料)
将实施例1得到的乳过氧化物酶加入到原料奶中，使浓度为1g/L，在匀浆压力120kg/cm2下匀浆化该混合物，然后75℃加热15秒灭菌，得到本发明可促进骨生成的乳品饮料。
实施例5
(制备可促进骨生成的乳品饮料)
将实施例2得到的乳过氧化物酶消化产物加入到原料奶中，使浓度为1g/L，在匀浆压力120kg/cm2下匀浆化该混合物，然后75℃加热15秒灭菌，得到本发明可促进骨生成的乳品饮料。
实施例6
(制备可促进骨生成的饮料)
将40g实施例1得到的乳过氧化物酶溶于50L去离子水中，用乳酸将pH调节至3.2，然后加入1kg蔗糖和10g矫味剂溶解，再90℃加热15秒灭菌，将50mL该溶液装入到各个有盖玻璃瓶中，密封玻璃瓶，得到本发明可促进骨生成的饮料。
实施例7
(制备可促进骨生成的饼干)
混合以下重量比例的粗品原料：实施例1得到的乳过氧化物酶0.005％，面粉50.0％，糖20.0％，盐0.5％，人造黄油12.5％，蛋12.1％，水4.1％，碳酸氢钠0.1％，碳酸氢铵0.2％和碳酸钙0.5％，得到生面团。使生面团成形并烘焙，得到本发明可促进骨生成的饼干。
实施例8
(制备可促进骨生成的果冻)
混合以下重量比例的粗品原料：实施例1得到的乳过氧化物酶0.0005％，果糖20.0％，砂糖15.0％，淀粉糖浆5.0％，琼脂1.0％，矫味剂0.11％，钙0.1％和水58.79％。然后将该混合物装入到容器中，加热灭菌，得到本发明可促进骨生成的果冻。
实施例9
(制备可促进骨生成的精制干酪)
混合以下重量比例的粗品原料：实施例1得到的乳过氧化物酶0.005％，高达干酪43.0％，切达干酪43.5％，柠檬酸钠2.0％，乳源性钙1.0％和水10.5％。85℃下乳化该混合物，得到本发明可促进骨生成的精制干酪。
实施例10
(制备可促进骨生成的婴幼儿制品)
混合以下重量比例的粗品原料：实施例1得到的乳过氧化物酶0.001％，脱脂奶75.61％，乳清蛋白浓缩物2.36％，乳糖13.86％，矿物混合物0.32％，水溶性维生素混合物0.32％和含脂溶性维生素的脂肪7.53％，得到本发明可促进骨生成的婴幼儿制品。
实施例11
(制备狗粮)
混合以下重量比例的粗品原料：实施例1得到的乳过氧化物酶0.001％，大豆糕12.0％，脱脂奶粉14.0％，大豆油4.0％，玉米油2.0％，棕榈油28.0％，玉米淀粉15.0％，面粉9.0％，麸皮2.0％，维生素混合物9.0％，矿物质混合物2.0％和纤维素3.0％，得到本发明可促进骨生成的狗喂养饲料(狗粮)。
工业可应用性
一种包含乳过氧化物酶和/或其消化产物作为有效成分的骨生成促进剂，以及可促进骨生成的含有本发明乳过氧化物酶和/或其消化产物的食品、饮料、药物、饲料等，这些物质可促进成骨细胞分化以促进骨生成作用，所以它们可用于人或家畜的骨增强并可用于预防或缓解各种骨疾病如骨质疏松症。

Claims (2)

1.一种骨生成促进剂，其包含作为有效成分的91％-100％的乳过氧化物酶。
2.一种用于促进骨生成的含有至少91％乳过氧化物酶的组合物，其以食品、饮料、药物或饲料形式存在。
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