CN1826110B - 用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂 - Google Patents

用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂。本发明涉及用于口服施用紫杉烷类的新制剂。

Description

用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂
本发明涉及紫杉烷类(taxoids)的口服制剂。
用于本发明制剂中的紫杉烷类优选为通式(I)，
Figure G2004800207228D00011
其中
R1为氢、(C2-C4)酰基、(C1-C3)烷基，
R2为OH、烷氧基，或R2和R3是亚甲基，
R3为CH3，或R2和R3是亚甲基，
R4为OCOCH3或OCOOCH3，
R为苯基或(C3-C4)烷氧基或(C3-C4)链烯氧基，优选苯基或叔丁氧基，R’为芳基，优选苯基，任选被取代，或(C2-C4)烷基或(C2-C4)alkylen。
用于本发明制剂中的紫杉烷类是例如以下式(Ia)至(If)的紫杉烷。
式Ia：(多西他赛/Docetaxel)
式Ib：
式Ic：
Figure G2004800207228D00022
式Id：(紫杉醇/Paclitaxel)
Figure G2004800207228D00023
式Ie：
式If：
通式(Ia)至(If)的紫杉烷类及它们的应用是已知的.这些紫杉烷类因它们作为化学治疗剂的用途而特别有益.
遗憾的是，紫杉烷类是水溶性差的化合物。这些分子有微弱的亲脂性，具有相对高的分子量。迄今为止，紫杉烷类是以静脉途径施用，尤其是使用由高含量PS80或cremophor组成的制剂。本发明的目的在于研制口服施用的紫杉烷类制剂。
口服施用紫杉烷类的PS80或cremophor制剂在动物如狗中导致极低的生物利用度，这或许是高代谢速率的原因。此外，由高含量PS80(如少于40mg紫杉烷类/克PS80)组成的制剂不适于口服施用，因为PS80和肠粘膜接触存在潜在毒性。而且，剂量递增研究不可能使用预期剂量，因为溶解限度，其结果是PS80在胃肠液内对紫杉烷类的溶解能力有限。最后，药物剂型的研制是一个主要问题：的确，用水性介质即时稀释PS80溶液对于口服施用细胞毒试剂而言是不可想象的。
大量文献描述了适于溶解和/或提高疏水活性成分生物利用度的系统。然而，对于制备含有稳定且可生物利用的紫杉烷类且其中紫杉烷可以以有效浓度口服施用的药物组合物而言，所测试的系统迄今证明是无效的。
WO95/24893描述了用于疏水药物的递送系统。该申请描述了包含可消化油、亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的组合物，用于配制疏水活性成分和提高它们的生物利用度。
WO99/49848描述了用于抗癌药物例如紫杉醇的药物剂型，其中活性药物被配制成为稳定的自乳化预浓缩物。WO99/49848描述了在载体系统中包含抗癌药物的组合物，该载体系统包含至少一种选自三、二或单甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯或其衍生物的疏水性成分，以及选自羟基链烷、二羟基链烷或聚乙二醇(PEG)的亲水性成分，并包含至少一种表面活性剂。
EP 0152945B1描述了用于药学应用的透明多成分系统，在由油性成分、表明活性剂、助表面活性剂和任选水组成的系统中含有一种或几种活性成分。
EP 0670715B1描述了用于摄入、能形成微乳的药用组合物，包含有至少一种活性成分、亲脂相、表面活性剂、助表面活性剂和特定组成的亲水相。
EP 0334777B1描述了药用微乳，其包含水溶相和脂溶相，含有至少一种基于聚乙二醇的表面活性剂和至少一种基于聚甘油的助表面活性剂。
已经发现且构成本发明主题的是，可能制备口服施用的化学上和物理上稳定的紫杉烷类制剂。本发明涉及用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂，包含至少一种紫杉烷和至少一种选自Vitamin E和Gélucire44/
Figure G2004800207228D00042
的聚合材料。
优选地，所述紫杉烷类具有通式(I)：
其中：
R1为氢、(C2-C4)酰基、(C1-C3)烷基，
R2为OH、烷氧基，或R2和R3是亚甲基，
R3为CH3，或R2和R3是亚甲基，
R4为OCOCH3或OCOOCH3，
R为苯基或(C3-C4)烷氧基或(C3-C4)链烯氧基，优选苯基或叔丁氧基，R’为芳基，优选苯基，任选被取代，或(C2-C4)烷基或(C2-C4)链烯基。
更优选的紫杉烷选自式(Ia)至(If)的化合物，
Figure G2004800207228D00051
本发明的半固体制剂尤其适合于式(Ib)和式(Ic)的紫杉烷。
本发明的一种适宜的半固体制剂含有不超过200mg紫杉烷每克聚合材料，更优选含有50至200mg紫杉烷每克聚合材料。适合的紫杉烷含量可适合于患者的需要，例如在聚合材料中紫杉烷浓度为5mg/g、10mg/g、20mg/g、30mg/g、40mg/g、50mg/g、60mg/g、70mg/g、80mg/g、90mg/g、100mg/g、150mg/g或200mg/g。
本发明的半固体制剂可任选还含有至少一种另外的添加剂，选自稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或可调节感官特性的试剂。
另一方面，本发明涉及制备上述制剂的方法，其中在酌情加热熔融半固体赋形剂后制备主要赋形剂的混合物，然后如果必要，与另外的添加剂混合，然后加入紫杉烷，保持搅拌，以获得均匀的混合物。
策略是，通过使用能在体内形成胶体(细乳液或胶束溶液)系统的、基于两亲性和脂质的制剂，获得能够增强紫杉烷在水性介质中的溶解的制剂。
在基于两亲性和脂质的制剂中，确定有3类：
两亲性聚合物(胶束和乳液形成)
磷脂(脂泡(lipidic vesicle)形成)
SMES(自微乳化系统)：油+表面活性剂+助表面活性剂(微乳形成)
首先选择合适的赋形剂后(就安全性和研制可行性起见)，紫杉烷在赋形剂中的溶解度是选择赋形剂和选择原型的第一筛选步骤。然后，制备原型(固体或半固体)，并就模拟GI介质中的体外行为和化学稳定性进行鉴定。最后，研究半固体原型的物理性质和稳定性。
测试了文献中所述作为基于两亲性和脂质制剂成分的不同类别赋形剂对紫杉烷的溶解度：
1.油(中链甘油三酯、脂肪酸.....)
2.具有亲水特性的两亲性表面活性剂(HLB＞10)(PEO脱水山梨糖醇脂肪酸、蓖麻油乙基氧化物、脂肪酸乙基氧化物)
3.具有亲脂特性的两亲性表面活性剂(HLB＜10)(脂肪酸甘油酯：甘油油酸酯/亚油酸酯、油酰聚乙二醇甘油酯；丙二醇衍生物：PG辛酸酯/亚油酸酯)
4.磷脂(卵磷脂)
5.亲水性溶剂(PEG400，...)
全部所选赋形剂被描述为用于口服施用时是安全的，并且它们可研制(单独或混合物)成为药物剂型(软或硬胶囊)。
在室温下液态形式的所选赋形剂的化学组成以及式(Ib)紫杉烷的溶解度报告于下表1中.
表1式(Ib)紫杉烷在液体赋形剂中的溶解性数据
Figure G2004800207228D00081
下表2报告了室温下半固体形式的所选赋形剂的化学组成以及式(Ib)紫杉烷的溶解度。赋形剂预先被溶化不超过70℃，用于药物溶出。
表2在半固体体赋形剂(在熔融状态)和固体赋形剂中的溶解度数据
Figure G2004800207228D00082
式(Ib)紫杉烷在室温下的溶解度通过X-射线衍射测定。
考虑到式(Ib)紫杉烷的溶解度，对于所述3类药物递送系统，保留下列赋形剂：
Vitamin E TPGS用于胶束形成
Phosal 75SA和Phospholipon 90H用于脂泡形成
Labrasol和Gelucire 44/14用于乳剂形成
微乳形成：作为表面活性剂：Myrj 45、PS 80、Cremophor EL、Labrasol；作为助表面活性剂：Maisine、Capryol 90、Peceol、Lauroglycol90、Imwitor 988；作为油：Miglyol 812N、Edenor。
对于前3类，将赋形剂与药物按下列浓度配制成2元系统：
●Vitamin E TPGS(半固体骨架)：50、100mg/g制剂
●Phosal 75SA(溶液)：100mg/g制剂
●Phospholipon 90H(固体粉末)：50、100mg/g制剂
●Gelucire 44/14(半固体骨架)：50、100mg/g制剂
●Labrasol(溶液)：50、100、200mg/g制剂
对于SMES类(三成分系统)，有必要首先筛选无活性成分存在时以不同比例混合的作为油、表面活性剂(HLB＞10)和助表面活性剂(HLB＜10)的赋形剂，以鉴定用水无限稀释后能形成微乳(液滴尺寸＜30nm)的制剂。通过此筛选，确定下列SMES：
●Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，50mg/g
●Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，50mg/g
●Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，50mg/g
●Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N，50mg/g
●Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N，50mg/g
在所保留的制剂中赋形剂的比例如下：表面活性剂与助表面活性剂的比例为3∶1，油的浓度为20％。
应理解，剂量可根据所治疗病症的程度和性质而变化。因而，所确定的本发明组合物中活性产物的量将能给出合适剂量。紫杉烷的量随其在混合物中的溶解度而变化，也随治疗患者的适合剂量而变化。优选地，应该注意不要加入多于10％w/w的紫杉烷药物，以避免发生微乳去稳定作用。
对于人，应理解，要选择最适合的日剂量，应该考虑患者体重、其整体健康状态、其年龄和所有影响治疗效果的因素。优选地，组合物被制成单元剂量含有0.1至50mg活性产物。
或者，当引入第二种活性成分时，组合物可含有0.2至50mg。但是，该量可任选更低或可从0.2变化至10mg。
当组合物还含有其它添加剂时，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂，或例如可调节感官特性的试剂。
稳定剂可以是例如抗氧剂，尤其选自α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、BHT(丁基羟基甲苯)、BHA(丁基羟基苯甲醚)、没食子酸丙酯或苹果酸。
防腐剂可以选自例如偏亚硫酸氢钠、丙二醇、乙醇或甘油。
在能够调节粘度的试剂中，可提及例如卵磷脂、磷脂、藻酸丙二醇酯、藻酸钠或甘油。
能够调节组合物感官特性的试剂有例如苹果酸、富马酸、甘油、香草醛或薄荷醇。
当使用这些添加剂时，后者可构成总组合物重量的0.001％至5％。
根据本发明，药用组合物可以如下获得：酌情混合主要的赋形剂(加热熔融半固体赋形剂后)，然后，如果必要，与另外的添加剂混合，继而加入紫杉烷，并保持搅拌以获得均匀混合物。
本发明组合物可以以半糊状提供。
它们特别适合于以硬明胶胶囊或软明胶胶囊形式或以口服溶液的形式呈现。
本发明组合物因其良好的物理和化学稳定性且口服施用紫杉烷类所提供的生物利用度提高而尤为有利。
下述非限制性实施例阐明了本发明的制剂。
附图
图1：在模拟胃介质中，100mg/g不同制剂的式(Ib)紫杉烷的释放曲线。
图2：在模拟胃介质中，50和100mg/g半固体制剂的式(Ib)紫杉烷的释放曲线。
图3：在模拟胃介质中，式(Ib)紫杉烷制剂的粒度。
图4：在模拟胃介质中，产生＜50nm微滴的式(Ib)紫杉烷制剂的粒度。
实施例
例1：原型的制备
1.1材料
●式(Ib)紫杉烷
●Miglyol 812N(Condea Vista公司，Cranford，NJ，USA)
●Labrasol(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Gelucire 44/14(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Vitamin E TPGS(Eastman Chemical，Anglesey，UK)
●Cremophor EL(BASF AG，Ludwigshafen，DE)
●Capryol 90(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Lauroglycol 90(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Peceol(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Maisine 35-1(Gattefossé，Saint Priest，F)
●Imwitor 988(Condea Vista公司，Cranford，NJ，USA)
●Phosal 75SA(Nattermann，Cologne，DE)
●Phospholipon 90H(Nattermann，Cologne，DE)
●PS 80VG DF(Seppic，巴黎，法国)
1.2半固体骨架的制备
将已称重药物分散在熔融的赋形剂中，然后在机械搅拌下保持50-60℃至溶解。将物料倒入硬明胶胶囊(0号)中冷藏过夜。然后，除去明胶壳，以避免在此步中的相容性问题。
1.3化学稳定性
不同制剂的化学稳定性是一个关键参数。将原型整体(玻璃瓶)在+5℃(±3℃)、25℃(±2℃)和30℃(±2℃)、相对湿度(RH)为60％(±5％)条件下和40℃(±2℃)、相对湿度为75％(±5％)条件下储存不超过3个月。
稳定性通过HPLC测得的效力和相关物质评价来评价。用于分析药物剂量和稳定性研究的原型列于下表中。
表3：用于稳定性研究的式(Ib)紫杉烷制剂的原型
  原型   药物浓度mg/g制剂
PS 80 100
  Capryol 90   250
  Labrasol   100
  Labrasol   200
  Phosal 75SA   100
  Gélucire 44/14   80
  Gélucire 44/14   100
  Vitamin E TPGS   60
  Vitamin E TPGS   100
  Cremophor EL-/Miglyol 812N-Peceol   50
  Cremophor EL-/Miglyol 812N-Maisine   50
  Cremophor EL-/Miglyol 812N-Lauroglycol 90   50
  Cremophor EL-/Miglyol 812N-Capryol 90   50
  Cremophor EL-/Miglyol 812N-Imwitor 988   50
  Phospholipon 90H   50
  Phospholipon 90H   100
除SMES制剂外，所有制剂在75％RH、40℃下稳定3个月。实际上，SMES在25℃下稳定1个月，而在40℃下出现式(Ib)紫杉烷的杂质(水解)(t1 个月时1.15-3.88％，取决于助表面活性剂的性质).样品的3个月分析允许评价杂质增加是否关键：3个月后，注意到式(Ib)紫杉烷杂质含量的增加.
SMES在5℃下于7个月内稳定。
实施例2：在模拟胃肠介质中的体外行为(gi＝胃肠道)
在模拟胃肠介质中温育后的释放曲线
2.1模拟液体的组成
选择以下模拟液体用于本实验：
●胃介质USP，pH1.2
●禁食肠介质，pH6.8(参考Dressman等，Pharm.Res.，1998)
●进食肠介质，pH5(参考Dressman等，Pharm.Res.，1998)
表4：模拟胃肠介质的组成
胃介质(G)
氯化钠                    2g
1N氯化氢                  约100ml
软化水                    qsp 1000ml
禁食肠介质(Fassif)        对于500ml
磷酸氢钾                  0.029M         1.97g
氢氧化钠                  适量至pH6.8    适量至pH6.8
牛磺胆酸钠                5mM            1.34g
卵磷脂(Phospholipon 90G)  1.5mM          0.58g
氯化钾                    0.22M          8.2g
软化水                    qsp1升         qsp 500ml
进食肠介质(Fessif)                       对于500ml
醋酸                      0.144M         4.33g
氢氧化钠                  适量至pH5      适量至pH5
牛磺胆酸钠                15mM           4.03g
卵磷脂(Phospholipon 90G)  4mM            1.55g
氯化钾                    0.19M          7.08g
软化水                    qsp1升         qsp 500ml
2.2实验条件
在实验的第一步，将制剂(100mg药物/g制剂，硬明胶胶囊中的500mg制剂)在胃介质中以1∶500稀释(1粒胶囊/250ml)，然后在USP标准溶出装置中、在搅拌条件(50rpm)下37℃温育2小时。
为研究药物/赋形剂和赋形剂价质比例对释放曲线的作用，用2粒含较低浓度制剂(50mg药物/g制剂)的胶囊在胃介质中进行同样的实验。
在实验的第二步，首先在胃介质中温育1小时，然后在禁食肠介质或进食肠介质中温育2小时，以模拟胃排空过程。
在5-15-30-60分钟和2小时取样。离心后(6000rpm，10min)采用HPLC测定药物浓度。通过在容器底部、中部和顶部取样来评价介质的均一性。2.3结果
100mg/g制剂在胃介质中的药物释放曲线见图1。
与PS80制剂(作为参比评价)相比，到2小时时，只有由Vitamin ETPGS组成的制剂允许式(Ib)紫杉烷的体外溶解度有所提高(80％药物溶解)。
用其它Phosal和Gélucire制剂的数据所获得的曲线不太具有代表性，因为这些制剂在温育后导致非常不均匀的混合物形成。对于Gélucire44/14，半固体骨架的崩解仅部分发生，未能够在模拟胃介质中分散。Labrasol制剂导致与介质形成非常均匀的乳剂，尽管在离心后回收到少量药物(见释放曲线)，表明对于粗糙的乳剂，离心(决定乳剂的破乳)可能低估它的体外性能。因粉末漂浮不能形成均一的混悬液，Phospholipon 90H的实验被停止(无数据采集)。
比较50和100mg/g半固体制剂(Gelucire、Vitamin E TPGS和PEG 400)的药物释放曲线(图2；涉及100mg药物/g Vitamin E TPGS和Gelucire的曲线与图1中已报道的相同)表明：Vitamin E TPGS表现出最高的溶解性质，对于100mg/g剂量的释放为80％且对于50mg/g剂量的释放达到100％。50mg/g的Gelucire制剂允许约80％药物溶解，与100mg/g剂量相反，如前述。最后，如所期望的那样，亲水性PEG 4000被证实在水性介质中不能溶解疏水性药物。
实施例3：在胃介质中温育后的粒度分析(USP)
本部分研究的目的是通过粒度测定来评价在胃介质中温育后的式(Ib)紫杉烷的乳剂/微乳/胶束溶液的自乳化性质和胶体稳定性。
3.1实验条件
将制剂(浓度100mg药物/g制剂，100mg制剂)在胃介质中(50ml)以1∶500稀释，然后在机械搅拌(300rpm)下于37℃温育2小时。
样品立即用水稀释以用于粒度测定，或如果必要进行2μm过滤。过滤可以保留＞2μm的油滴以及＞2μm的药物晶体，以允许通过QELS(准弹性光散射)(Nanosizer N4+，Beckman-Coulter)进行粒度测定。
3.2结果
如图3和4中所示，＜50nm的粒度仅在活性浓度为50mg/g的制剂中获得：5种微乳(不论它们的组成)，Gelucire(2μm过滤后)和Vitamin ETPGS。
该结果提示：使用在胃介质中能形成小且单分散液滴的制剂，以获得更好的体内效能。为评价胆盐对制剂尺寸和胶体稳定性的影响，应该在模拟肠介质中进行进一步实验。
3.3式(Ib)紫杉烷制剂评价的初步结论
关于式(Ib)紫杉烷口服制剂在模拟GI流体中的体外行为以及在加速条件下的化学稳定性的所有结果总结在下表中。
表5：50mg/g制剂体外行为总结
  制剂   化学稳定性   体外液滴尺寸(胃介质中37℃，2小时)  体外均一性(胃介质中37℃，2小时)   2小时后体外释放的药物％(胃介质中)   胃介质1小时和Fassif 2小时后体外释放的药物％
 Vitamin ETPGS   40℃/75％RH下大于3个月   16nm   良好   100％   未做
 Gélucire44/14   40℃/75％RH下大于3个月   45nm(过滤后)   良好   79％   ＞60％
表6：100mg/g制剂体外行为总结
 制剂   化学稳定性   体外液滴尺寸(胃介质中37℃，2小时)  体外均一性(胃介质中37℃，2小时)   2小时后体外释放的药物％(胃介质中)   胃介质1小时和Fassif 2小时后体外释放的药物％
 Vitamin ETPGS   40℃/75％RH下大于3个月   335nm   良好   82-84％   60％
 Gélucire44/14   40℃/75％RH下大于3个月   118nm(过滤后)   差   未测定   未测定
Gelucire与GI介质形成不均匀乳剂，故在此浓度被弃去。因此，在100mg/g只有Vitamin E TPGS制剂表现出有价值的行为(就释放曲线和粒度而言)。
实施例4：半固体骨架的物理表征和稳定性
4.1实验方法
x-射线粉末衍射(XRPD)
使用仲聚焦Bragg-Brento(θ-2θ)-型几何在Siemens-Bruker D5000Matic衍射仪上进行分析。如果可得到足够的产物，将粉末放在凹形铝制样品架上。否则，将一薄层产物沉积在单晶硅片上，根据(510)阻碍任何Bragg反射的结晶取向切割(确保相应衍射带系统消光)。一个钴对阴极管(40kV/30mA)给出铁滤过的入射光束。发出两种辐射：CoKα1(λ＝1.7890
Figure G2004800207228D00161
)和CoKα2(λ＝1.7929
Figure G2004800207228D00162
)。一个50M multicanal Braun线性检测器完成操作。它在2θ角有10°宽的检测窗。在下列条件记录图谱：2θ角1.5至50.0度扫描，2θ角每度记录时间为10-30秒，根据被分析粉末的量，环境条件的压力、温度和相对湿度％。
4.1.2物理表征
本部分研究的式(Ib)紫杉烷半固体制剂通过T.Borovac(DEA报告，《Conception et caractérisation des matrices semi-solides associées àunprincipe actif peu hydrosoluble et destinéàla voie orale》CRS会议，2003-6-19)制备和表征。
在半固体制剂中，采用XRPD表征药物物质的物理状态(被溶解或分散)和物理形式(如果被分散).使用一系列物理混合物(Vitamin E TPGS或Gelucire和药物)来评价此技术的检测限：两种赋形剂的该限度均为2.5％或25mg/g。
4.2物理稳定性
储存条件(温度、压力、时间)可改变或诱导在溶解的半固体制剂中药物的重结晶或在分散制剂中药物的多晶型现象。
在30℃/60％RH或40℃/75％RH 1个月后，评价了两种半固体制剂(一种60mg/g Vitamin E TPGS或一种80mg/g Gelucire)。在制备后两种制剂均大部分被溶解，1月后没有观察到重结晶。我们可预期：两种50mg/g制剂均物理稳定至少一个月。
4.3结论和进一步研究
表7：根据选择标准所推荐制剂的比较性质
Figure G2004800207228D00171

Claims (2)

1.用于口服施用紫杉烷类的半固体制剂，基本上由二元系统组成，该系统含有一种紫杉烷
和一种选自Vitamin E和Gélucire 44/
Figure F2004800207228C00013
的聚合材料，其中制剂的每克聚合材料含有5至100mg紫杉烷。
2.制备权利要求1中所述制剂的方法，其中酌情在加热熔融后配制半固体赋形剂，然后加入紫杉烷，并保持搅拌，以获得均匀的混合物。
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