CN1824034A - 固肾生发制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于斑秃、全秃、普秃及肝肾之症状性脱发的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

固肾生发制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于斑秃、全秃、普秃及肝肾之症状性脱发的组方及其制备工艺。

背景技术：

斑秃、全秃、普秃及肝肾之症状性脱发是临床多见症状，中医常采取固肾养血，益气祛风的手段对其进行治疗，且疗效显著。固肾生发丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将部分药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治斑秃、全秃、普秃及肝肾之症状性脱发。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

熟地黄 25～500份  枸杞子 25～500份  羌活   7.5～150份

何首乌 25～500份  川芎   10～200份  木瓜   25～500份

女贞子 25～500份  当归   25～500份  桑椹   25～500份

丹参   25～500份  党参   25～500份  黑芝麻 37.5～750份

优选：

熟地黄50份  枸杞子50份  羌活  15份

何首乌50份  川芎  20份  木瓜  50份

女贞子50份  当归  50份  桑椹  50份

丹参  50份  党参  50份  黑芝麻75份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂、搽剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取何首乌、女贞子药材，用50～95％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)取剩余药材，用加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取何首乌，用苯-20％硫酸(3～7∶1)水浴回流提取1～4次，取苯层，回收溶剂，得浓缩浸膏，备用；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对大鼠毛发生长的影响

大鼠随机分4组：即工艺①浸膏组(0.10g/kg)，工艺②浸膏组(0.16g/kg)，斑秃丸(2.7g/kg)；空白对照组给等体积蒸馏水。各组动物预先于背部相同部位剪毛，剪毛面积为3×3cm，于剪毛当日开始给药，每日给药一次，连续7天，第8天在前次剪毛部位剪下新生的毛，电子天平精密称重。结果表明，工艺①浸膏组，工艺②浸膏组均能明显促进剪毛大鼠毛发生长，新生毛重量明显高于对照组(表1)。

表1  对大鼠剪毛后毛发生长的影响( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	新生毛发重量(mg)
				生理盐水组斑秃丸工艺①浸膏组工艺②浸膏组	12121212	-2.700.100.16	63.1±15.4100.3±26.9**107.2±46.8**104.7±51.9**

注：与对照组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01(下同)

2、对豚鼠毛发生长的影响

豚鼠随机分4组，即工艺①浸膏组(0.08g/kg)，工艺②浸膏组(0.12g/kg)，斑秃丸(2.15g/kg)；空白对照组给等体积蒸馏水。各组动物预先于背部相同部位剪毛，剪毛面积为3×3cm，于剪毛当日开始给药，每日给药一次，连续10天，第11天在前次剪毛部位剪下新生的毛，电子天平精密称重。结果表明，工艺①浸膏组，工艺②浸膏组均有一定的促进剪毛豚鼠毛发生长的作用，且作用明显，新生毛重量明显高于对照组(表2)。

表2  对豚鼠剪毛后毛发生长的影响( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	新生毛发重量(mg)
				生理盐水组斑秃丸工艺①浸膏组工艺②浸膏组	12121212	-2.700.080.12	83.5±23.7120.3±19.1**123.0±26.5**121.4±24.0**

3、对碳酸铊致大鼠脱发模型的治疗作用

大鼠灌胃碳酸铊铊溶液4mg/kg，隔日一次，连续16天，造成大鼠脱毛模型，参考文献方法，将大鼠皮肤分为头颈部、背部、左侧、右侧及腹部五个部分，按分级法分别对五个部分进行评级，将五个部分的级数相加即为总积分。按总积分情况分层随机分组，分组及给药剂量同实验1。大鼠每天给药一次，连续14天，第15天按上法评价总积分，进行组间比较。结果表明工艺①浸膏组，工艺②浸膏组及斑秃丸组治疗后积分明显低于对照组.表达其对碳酸铊所致病理性脱毛有治疗作用(表3)。

表3  对碳酸铊致大鼠脱毛模型的治疗作用( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	治疗前积分	治疗后积分
					生理盐水组斑秃丸工艺①浸膏组	121212	-2.700.10	7.78±1.207.71±0.497.75±1.04	3.11±1.141.43±0.89**1.20±1.03**

工艺②浸膏组

12

0.16

7.70±0.50

1.31±1.22**

4、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗斑秃、全秃、普秃及肝肾之症状性脱发的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其固肾养血，益气祛风等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

熟地黄  100g    枸杞子  100g    羌活    30g

何首乌  100g    川芎    40g     木瓜    100g

女贞子  100g    当归    100g    桑椹    100g

丹参    100g    党参    100g    黑芝麻  150g

PEG4000 100g

制成    1000丸

制备方法：

(1)取何首乌、女贞子药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)取剩余药材，用加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

熟地黄  500g    枸杞子  500g    羌活    150g

何首乌  500g    川芎    200g    木瓜    500g

女贞子  500g    当归    500g    桑椹    500g

丹参    500g    党参    500g    黑芝麻  750g

PEG400  500g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取何首乌、女贞子药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)取剩余药材，用加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

熟地黄  450g    枸杞子 450g    羌活   135g

何首乌  450g    川芎   180g    木瓜   450g

女贞子  450g    当归   450g    桑椹   450g

丹参    450g    党参   450g    黑芝麻 675g

制成    1000g

制备方法：

(1)取何首乌，用苯-20％硫酸(5∶1)水浴回流提取2次，取苯层，回收溶剂，得浓缩浸膏，备用；

(2)取女贞子药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)取剩余药材，用加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，备用；

(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

熟地黄 235g    枸杞子 235g    羌活   70.5g

何首乌 235g    川芎   94g     木瓜   235g

女贞子 235g    当归   235g    桑椹   235g

丹参   235g    党参   235g    黑芝麻 352.5g

制成   1000片

制备方法：

(1)取何首乌，用苯-20％硫酸(5∶1)水浴回流提取2次，取苯层，回收溶剂，得浓缩浸膏，备用；

(2)取女贞子药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)取剩余药材，用加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，备用；

(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (9)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

熟地黄 25～500份    枸杞子 25～500份    羌活   7.5～150份

何首乌 25～500份    川芎   10～200份    木瓜   25～500份

女贞子 25～500份    当归   25～500份    桑椹   25～500份

丹参   25～500份    党参   25～500份    黑芝麻 37.5～750份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

熟地黄 50份         枸杞子 50份         羌活   15份

何首乌 50份         川芎   20份         木瓜   50份

女贞子 50份         当归   50份         桑椹   50份

丹参   50份         党参   50份         黑芝麻 75份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂、搽剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取何首乌、女贞子药材，用50～95％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)取剩余药材，用加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取何首乌，用苯-20％硫酸(3～7∶1)水浴回流提取1～4次，取苯层，回收溶剂，得浓缩浸膏，备用；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

8、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取何首乌、女贞子药材，用50～95％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(2)取剩余药材，用加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用：

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取何首乌，用苯-20％硫酸(3～7∶1)水浴回流提取1～4次，取苯层，回收溶剂，得浓缩浸膏，备用；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。