CN1805936A - 抑制vegfr－2和vegfr－3的邻氨基苯甲酰胺吡啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制VEGFR－2和VEGFR－3的选择的邻氨基苯甲酰胺吡啶酮以及它们作为用于治疗由持续性血管发生引发的疾病的药物的应用。

Description

抑制VEGFR-2和VEGFR-3的邻氨基苯甲酰胺吡啶酮
本申请要求2003年6月25日提交的美国临时申请60/482,009的优先权。
本发明涉及VEGFR-2和VEGFR-3抑制性邻氨基苯甲酰胺吡啶酮及它们作为用于治疗由持续性血管发生引发的疾病的药物活性剂的应用。
持续性血管发生可以是各种疾病的原因或先决条件，或者可以导致这些疾病的恶化，所述疾病例如肿瘤或转移灶生长、银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病如肝硬化、系膜细胞增生性疾病和动脉硬化。
持续性血管发生被VEGF因子通过其受体所诱导。为了VEGF能够发挥这一作用，VEGF与受体结合以及诱导酪氨酸磷酸化是必需的。
直接或间接抑制VEGF受体(VEGF＝血管内皮生长因子)可以用于治疗这些疾病以及其它的VEGF诱导的病理性血管发生和血管通透状态，如肿瘤血管形成。例如，已知肿瘤的生长能被针对VEGF的可溶性受体和抗体所抑制。
WO 00/27820(如实施例38)公开了用作药物活性剂用于治疗银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病如肝硬化、系膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤和用于抑制气囊式导管治疗后、血管修复中或使用机械装置例如支架维持血管开放后的血管再闭塞的邻氨基苯甲酰胺吡啶酮。
WO 00/27820公开的化合物对所述的适应征通常是有效的，但是它们的效果不是非常显著。
WO 03/040102也公开了高度有效但是对细胞色素P 450同功酶3A4也表现很强抑制作用的邻氨基苯甲酰胺。细胞色素P 450同功酶3A4是一种必需的代谢酶，药物活性剂经其而被降解。对该同功酶的抑制，尤其是在多病性患者(患有多种疾病的患者)的情况下，导致不希望的药物活性剂相互作用。在与其他药物联合治疗时也存在毒性发生增加的问题，其是由抑制化合物降解以及相关的血清水平过高所导致。
因此，对活性成分的要求一方面是有效，而另一方面要更相容或是不表现任何不希望的副作用。
目前已发现通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐克服了上述缺点：
Figure A20048001636400061
其中
A代表芳基或杂芳基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
在每种情况中烷基被定义为直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基或十二基。
在每种情况中烷氧基被定义为直链或支链烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一氧基或十二氧基。
环烷基被定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，以及双环或三环，例如金刚烷基。
环烷基基团可以包含一个或多个代替碳原子的杂原子，例如氧、硫和/或氮。优选具有3-8个环原子的那些杂环烷基。
在每种情况中卤素被定义为氟、氯、溴或碘。
卤代烷基被定义为在一个或多个位置被卤素取代的烷基基团。
在每种情况中芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。
例如，可以提到：环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基等。
在每种情况中杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，例如氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或三环，此外在每种情况中可以与苯稠合。
例如，可提到：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或oxepinyl等。
如果包含酸基团，有机和无机碱的生理学相容的盐是合适的盐，例如易溶的碱盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包含碱基团，有机和无机酸的生理学相容的盐是合适的，如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等。
如下所述的通式I的那些化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐有特定的性质，其中
A代表苯基或吡啶基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
如下所述的通式I的那些化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐特别有利，其中
A代表苯基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
如下所述的通式I的那些化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是优选的，其中
A代表苯基，
X代表氢，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
根据本发明的通式I的化合物还包括可能的互变异构体并包括E-或Z-异构体，或者如果存在手性中心，还包括外消旋物和对映体。
基于式I的化合物和它们的生理学相容的盐对VEGF受体磷酸化的抑制活性，它们可以用作药物活性剂。基于它们的作用特征(profile)，根据本发明的化合物适合用于治疗由持续性血管发生引起或加剧的疾病。
由于确定了式I的化合物是酪氨酸激酶KDR、FLT-1和FLT-4的抑制剂，所以它们特别适合用于治疗通过VEGF受体引发的持续性血管发生或血管通透性增加所引起或加剧的疾病。
本发明的主题也是根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶KDR、FLT-1和FLT-4的抑制剂的应用。
因此，本发明的主题也是用于治疗肿瘤的药物活性剂或其应用。
根据本发明的化合物可以单独或在制剂中作为药物活性剂用于治疗肿瘤或转移灶生长、银屑病、卡波氏肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆氏病、何杰金氏病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病如肝硬化、系膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤和用于抑制气囊式导管治疗后、血管修复中或使用机械装置例如支架维持血管开放后的血管再闭塞，作为免疫抑制剂，用于支持无瘢痕愈合，用于老年角化病和接触性皮炎。
在治疗神经组织损伤中，使用根据本发明的化合物可以防止损伤部位的快速瘢痕形成，即在轴突再接合前防止瘢痕形成的发生。因此促进了神经组织(nerve compound)的重建。
使用根据本发明的化合物还可以抑制患者腹水的形成。也可抑制VEGF诱导的水肿。
淋巴管发生在淋巴发生的转移中发挥重要作用(Karpanen，T等，Cancere Res.2001Mar 1，61(5)：1786-90，Veikkola，T等，EMBO J.2001，Mar 15；20(6)：1223-31)。
目前根据本发明的化合物还表现优异的VEGFR激酶3抑制剂的作用并也因此适合作为淋巴管发生的有效抑制剂。
通过使用根据本发明的化合物治疗，不仅减小了转移灶的大小，而且实现了转移灶的数目的减少。
这些药物活性剂、它们的制剂和应用也是本发明的主题。
因此，本发明还涉及通式1的化合物用于制备作为或用于治疗银屑病、卡波氏肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆氏病、何杰金氏病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病，如肝硬化、系膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤和用于抑制气囊式导管治疗后、血管修复中或使用机械装置例如支架维持血管开放后的血管再闭塞，作为免疫抑制剂，用于支持无瘢痕愈合，用于老年角化病和接触性皮炎的药物活性剂的应用。
根据本发明的化合物还可以抑制患者腹水的生成。还可以抑制VEGF诱导的水肿。
为了使用通式I的化合物作为药物活性剂，将后者制成药物制剂的形式，其除了用于肠内或肠胃外给药的活性成分外还包含合适的药学有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇等。该药物制剂可以以固体的形式例如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者以液态的形式例如溶液剂、混悬剂或乳剂存在。此外，它们任选地包含助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于肠胃外给药，特别是注射溶液或悬浮液，特别是于多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物的含水溶液是适宜的。
作为载体系统，也可以使用表面活性助剂如胆汁酸盐或者动物或植物磷脂，以及它们的混合物和脂质体或其成分。
对于口服给药，具有滑石和/或烃载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊剂是特别适宜的。该给药也可以以液体的形式进行，例如汁液，其中任选地添加甜味剂或者如果需要的话，添加一种或多种调味剂。
活性成分的剂量可以根据给药方法、患者的年龄和体重、需要治疗的疾病的类型和严重程度以及类似的因素而改变。日剂量为0.5-1000mg，优选50-200mg，其中该剂量可以以单次剂量一次性给予或分为2次或多次日剂量给予。
上述制剂和调配形式也是本发明的主题。
根据本发明的化合物的制备依照本领域已知的方法进行。例如，通式I的化合物通过如下方法获得：首先将其中X具有在通式I中所示相同的含意且Rx代表氢或C1-C6烷基的通式II的化合物进行还原氨基化得到通式(III)的化合物，然后转化为通式I的相应酰胺，然后任选将通式I的化合物氧化为硫化合物。也可以调换这些反应步骤的顺序，其中Rx优选代表C1-C6烷基。如果Rx代表C1-C6烷基，它也可任选首先皂化，然后转化为相应的酰胺。
用醛和酮进行还原氨基化，其中该反应在还原剂例如在合适的惰性溶剂如乙醇中的氰基硼氢化钠存在下，在0℃直至溶剂的沸点的温度下进行。添加酸如冰乙酸也可证明是有利的。该反应顺序可以作为单级方法(single-pot process)进行。分离首先制备的胺，然后在分开的步骤中例如用于溶剂如乙腈中的硼氢化钠还原可证明是有利的。
按照文献中已知的方法进行酰胺的形成。
对于酰胺的形成，可以从相应的酯开始。根据J.Org.Chem.1995，8414，在0℃至溶剂沸点的温度下，将酯与三甲基铝和相应的胺在溶剂如甲苯中反应。如果分子中包含两个酯基团，则两者都转化为相同的酰胺。除了三甲基铝，也可使用六甲基二硅氮烷基钠(sodiumhexamethyldisilazide)。
但是，对于酰胺的形成，所有由肽化学已知的方法也均可使用。例如，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，优选80℃下，相应的酸可以通过例如用羟基苯并三唑和碳二亚胺如二异丙基碳二亚胺得到的活性酸衍生物，与胺在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中反应。不过羧酸和胺之间的反应也可以通过活化试剂如HATU(N-二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-亚甲基)-N-甲基甲酰铵(methylmethanaminium)六氟磷酸-N-氧化物)进行，其中非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺适合用于该反应。添加碱如N-甲基吗啉是必需的。反应在0-100℃下进行，其中该步骤优选在室温下进行。对于酰胺的形成，该步骤也可使用酰基卤、混合酸酐、imidazolide或叠氮化物。在所有的情况中对其它氨基基团的预先保护，例如作为酰胺，都不是必需的，不过其可以有利地影响反应。
根据文献中已知的方法进行硫的氧化。因此，硫化物可以与氧化剂如间氯过苯甲酸在溶剂如二氯甲烷中反应，其中可以得到亚砜和砜的混合物。过氧化氢也可作为氧化剂于溶剂例如冰乙酸中使用。另外，在三氯化钌存在下于溶剂如乙腈和四氯化碳中用高碘酸钠进行氧化或者于甲醇和水中用高碘酸钠进行氧化是可能的，其中在前一方法中生成砜，而在后一方法中主要生成亚砜。
根据本发明的化合物的制备
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备，但是所要求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。
实施例1
Figure A20048001636400131
2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
在无水环境和氩气下，将441mg(1.8mmol)的2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]苯甲酸引入12ml的二氯甲烷中并依次与456mg(4.5mmol)的N-甲基吗啉、336mg的4-三氟甲氧基苯胺和822mg(2.16mmol)的HATU(N-二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基)-N-甲基甲酰铵六氟磷酸-N-氧化物)混合，并在室温下搅拌2.5小时。该酸溶解。然后，将其加热至100℃的水浴温度，维持1.5小时。首先产物沉淀，然后再溶解。通过真空蒸发浓缩，并将残余物分散于稀碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。洗涤有机相，干燥、过滤并蒸发浓缩。将残余物在10克硅胶(Isolute，flash，SI)上进行色谱分析，以CH2Cl2∶MeOH＝9∶1的CH2Cl2梯度作为洗脱液，得到414mg产物，将其用二氯甲烷∶二异丙醚＝5∶1吸收性沉淀，抽吸后得到364mg(理论值的50.1％)的2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，熔点为189.2℃。
类似地还得到：
Figure A20048001636400142
Figure A20048001636400151
原料的制备：
2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸
a.)2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
将4.53g(30mmol)的邻氨基苯甲酸甲酯与209ml的冰乙酸和5.76g(42mmol)的2-吡啶酮5-甲醛在209ml甲醇中混合，并在室温、氩气和无水环境下搅拌24小时。然后，将其分批与2.64g(42mmol)氰基硼氢化钠混合，并在室温下搅拌3天。然后，真空蒸发至干，用150ml稀碳酸氢钠溶液吸收，吸收性沉淀并抽吸。作为残余物，得到4.75g(理论值的61％)的2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯。
b.)2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸
将3.5g(12.7mmol)的2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯在15ml二甲基甲酰胺中与30ml 6N氢氧化钠溶液混合，并在室温下搅拌1.5小时。用冰冷却下，然后使其与50ml 4N盐酸混合，抽吸沉淀物并用水洗涤。获得3.1g，用29.3ml 1N氢氧化钠溶液和142ml乙醇吸收之，并加热至120℃的水浴温度，维持1.5小时。然后真空去除乙醇，用2N盐酸酸化，并抽吸和干燥沉淀的产物。得到2.9g(理论值的93.5％)的2-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸。
下面的应用实施例说明根据本发明的化合物的生物作用及应用，但是后者并不限于这些实施例。
试验所需溶液
储备液
储备液A：3mmol ATP，在水中，pH7.0(-70℃)
储备液B：g-33P-ATP 1mCi/100μl
储备液C：poly-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中用于稀释的溶液
底物溶剂：10mmol DTT、10mmol二氯化锰、100mmol氯化镁
酶溶液：120mmol tris/HCl，pH7.5，10μM钒酸钠(sodium vanadiumoxide)
应用实施例1
在根据本发明的化合物存在下对KDR和FLT-1激酶活性的抑制
在尖底微量滴定板(无蛋白结合)中，4℃下将10μl底物混合液(10μl体积的ATP储备液A+25μCi g-33P-ATP(约2.5μl储备液B)+30μlpoly-(Glu4Tyr)储备液C+1.21ml底物溶剂)、10μl抑制剂溶液(相应该稀释度的物质，3％DMSO，在底物溶剂中，作为对照)和10μl酶溶液(11.25μg酶储备液(KDR、FLT-1或FLT-4激酶)加入1.25ml的酶溶液(稀释液)中。充分混合并在室温下温育10分钟。然后，加入10μl终止液(250mmol EDTA，pH7.0)，混匀并将10μl溶液转移到P 81磷酸纤维素滤纸上。然后，在0.1M磷酸中洗涤几次。将滤纸干燥，用Meltilex包被，并用贝他微量计数器(microbeta counter)测量。
IC50值从抑制剂浓度来确定，其是将磷酸掺入抑制到减去空白读数后未抑制的掺入的50％所需要的(EDTA终止反应)。
应用实施例2
细胞色素P450的抑制
细胞色素P450的抑制根据Crespi等的文章(Anal.Biochem.，248，188-190(1997))利用杆状病毒/昆虫细胞表达和人细胞色素P450同功酶(3A4)来进行。
以nM为单位的激酶抑制IC50和细胞色素P450同功酶Cyt P 3A4抑制(IC50，nM)的结果显示在下表中：
实施例号  VEGFR II(KDR)[nM]   细胞色素p 4503A4的抑制[nM]
  WO 00/27820的实施例38 180 4600
  WO 03/040102的实施例5 25 1500
  实施例1.0  56   5600
  实施例1.5  59   11.000
从这些结果可以清楚地看出，根据本发明的化合物与已知的化合物相比具有优异的作用。

Claims (11)

1.通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐，
其中
A代表芳基或杂芳基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
2.根据权利要求1的通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐，其中
A代表苯基或吡啶基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
3.根据权利要求1和2的通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐，其中
A代表苯基，
X代表氢或氟，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
4.根据权利要求1-3的通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐，其中
A代表苯基，
X代表氢，
R1和R2彼此独立地代表氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基-C1-C10亚烷基、卤代-C1-C10烷基、C3-C10环烷基或卤代-C3-C10环烷基，且
Y代表键或氧或基团-S-、-S(O)-或-SO2-。
5.包含至少一种根据权利要求1-4的化合物的药物活性剂。
6.根据权利要求5的药物活性剂在以下情况中的应用：肿瘤或转移灶生长、银屑病、卡波氏肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆氏病、何杰金氏病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病如肝硬化、系膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤、抑制气囊式导管治疗后、血管修复或使用机械装置例如支架维持血管开放后的血管再闭塞，以及作为免疫抑制剂和用于支持无瘢痕愈合，用于老年角化病和接触性皮炎。
7.根据权利要求1-4的化合物和权利要求5和6的药物活性剂，其具有适宜的制剂物质和赋形剂。
8.根据权利要求1-4的通式I的化合物作为酪氨酸激酶KDR、FLT-1和FLT-4抑制剂的应用。
9.药物制剂形式的根据权利要求1-4的通式I的化合物用于肠内、肠胃外和口服给药的应用。
10.根据权利要求1-4的化合物在以下情况中的应用：肿瘤或转移灶生长、银屑病、卡波氏肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆氏病、何杰金氏病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维变性性疾病如肝硬化、系膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤以及抑制气囊式导管治疗后、血管修复中或使用机械装置例如支架维持血管开放后的血管再闭塞，作为免疫抑制剂和用于支持无瘢痕愈合，以及用于老年角化病和接触性皮炎。
11.根据权利要求1-4的通式I的化合物作为VEGFR激酶3淋巴管发生抑制剂的应用。
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