WO2004111005A1 - Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridone - Google Patents

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WO2004111005A1
WO2004111005A1 PCT/EP2004/006236 EP2004006236W WO2004111005A1 WO 2004111005 A1 WO2004111005 A1 WO 2004111005A1 EP 2004006236 W EP2004006236 W EP 2004006236W WO 2004111005 A1 WO2004111005 A1 WO 2004111005A1
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cycloalkyl
alkyl
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Andreas Huth
Martin Krueger
Ludwig Zorn
Stuart Ince
Rolf Bohlmann
Karl-Heinz Thierauch
Andreas Menrad
Martin Haberey
Holger Hess-Stumpp
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Definitions

  • the invention relates to new VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridones and their use as medicaments for the treatment of diseases which are triggered by persistent angiogenesis.
  • Persistent angiogenesis can be the cause or prerequisite for various diseases such as tumor or metastasis growth, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathic nephropathy Syndromes, transplant rejections and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases and arteriosclerosis or lead to an exacerbation of these diseases.
  • diseases such as tumor or metastasis growth, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma
  • eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma
  • kidney diseases such as
  • Persistent angiogenesis is induced by the factor VEGF via its receptor.
  • VEGF binds to the receptor and tyrosine phosphorylation is caused.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • anthranylamidopyridonamides are known which are used as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, arteriosclerosis, Injuries to nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open, such as. B. stents are used.
  • the compounds known from WO 00/27820 are given in the
  • WO 03/040102 discloses anthranyl amides, which are effective, but also show good inhibition of the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4.
  • the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4 is one of the essential metabolic enzymes through which drugs are broken down. Inhibition of this isoenzyme leads to undesirable drug interactions, especially in multimorbid (multiple disease) patients. There is also the problem that a combination therapy with other drugs leads to increased toxicity, which results from the inhibition of the breakdown of the compounds and the associated excessive serum levels.
  • (I) in the A represents an aryl or heteroaryl
  • X represents hydrogen or fluorine
  • R 1 and R 2 independently of one another for hydrogen, halogen, Ci-C- ⁇ 2 alkyl,
  • Y stands for a bond or for oxygen or for the group -S-, -S (O) - or -SO 2 -, and their isomers, enantiomers,
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • pentyloxy isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyl
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms.
  • heterocycloalkyls having 3 to 8 ring atoms are preferred.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkyl is understood to mean an alkyl radical which can be substituted one or more times by halogen.
  • the aryl radical contains 3 to 12 carbon atoms and can be benzo-fused.
  • Examples include: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl etc.
  • the heteroaryl radical each comprises 3-16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case ,
  • Examples include:
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, Glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others.
  • X represents hydrogen or fluorine
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 12 -alkyl,
  • Ci-Ci 2 -AIkOXy - d-Cio-alkylene HaIo- C 1 -C 10 -AlKyI, C 3 -C 10 -cycloalkyl or halo-C 3 -C 10 -cycloalkyl and
  • Y stands for a bond or for oxygen or for the group -S-, -S (O) - or -SO 2 -, and their isomers, enantiomers, diastereomers and salts.
  • X represents hydrogen or fluorine
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy, C r C 10 -alkylene, halo-Crdo-alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or halo- C 3 -C 10 cycloalkyl and
  • Y stands for a bond or for oxygen or for the group -S-, -S (O) - or -SO 2 -, and their isomers, enantiomers, diastereomers and salts.
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which A represents a phenyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 12 -alkoxy-dC ⁇ -alkylene, HaIo-C r C 10 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or HaIo -C 3 -C 1 o-cycloalkyl and
  • Y stands for a bond or for oxygen or for the group -S-, -S (O) - or -SO 2 -, and their isomers, enantiomers, diastereomers and salts.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor. On the basis of their activity profile, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis.
  • the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinases KDR, FLT-1 and FLT-4, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused by persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability or be promoted.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinases KDR, FLT-1 and FLT-4.
  • the present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors and their use.
  • the compounds of the invention can be used either alone or in formulation as a medicament for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma,
  • Eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferation
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • Lymphangiogenesis plays an important role in lymphogenic metastasis (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
  • the compounds according to the invention now also show excellent activity as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.
  • Treatment with the compounds according to the invention not only reduces the size of metastases, but also reduces the number of metastases.
  • Such drugs, their formulations and uses are also the subject of the present invention.
  • the invention thus further relates to the use of the compounds of general formula I for the manufacture of a medicament for use as or for the treatment of psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy .
  • Transplant rejection and glomerulopathy fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, arteriosclerosis, injuries to the nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices for keeping vessels open, such as, for. B. stents, as immunosuppressants, as support for scar-free wound healing, age spots and contact dermatitis.
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, are particularly suitable for oral use.
  • Corn or potato starch suitable. It can also be used in liquid form, for example as a juice, to which a sweetener or, if necessary, one or more flavorings is added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R x preferably for d-C ⁇ -alky! stands. If R x is C 1 -C 6 alkyl, it may also be optionally saponified first and then converted into the corresponding amide.
  • the reductive amination is carried out using aldehydes or ketones, the reaction being carried out in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable inert solvent such as ethanol at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • a suitable inert solvent such as ethanol
  • acids such as glacial acetic acid can prove to be advantageous.
  • This reaction sequence can be carried out as a one-pot reaction. It can prove to be advantageous to isolate the amine initially formed and then to reduce it in a separate step, for example with sodium borohydride in solvents such as acetonitrile.
  • the amide formation takes place according to methods known from the literature.
  • An appropriate ester can be used to form the amide.
  • the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • aluminum trimethyl sodium hexamethyl disilazide can also be used.
  • all methods known from peptide chemistry are also available for amide formation.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide
  • an activated acid derivative for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide, at temperatures between 0 ° C. and the
  • Boiling point of the solvent preferably reacted at 8O 0 C with the amine.
  • the reaction between carboxylic acid and amine can also be carried out by activating reagents such as HATU (N-dimethylamino-1 H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridine-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N -oxide), polar aprotic solvents such as
  • Dimethylformamide are suitable for the reaction.
  • a base such as N-methylmorpholine is necessary.
  • the reaction takes place at temperatures of 0-100 0 C, preferably carried out at room temperature.
  • the process via the acid halide, the mixed acid anhydride, imidazolide or azide can also be used for the amide formation.
  • Prior protection of an additional amino group, for example as an amide, is not necessary in all cases, but can have a favorable effect on the reaction.
  • the sulfur is oxidized using methods known from the literature. So you can implement the sulfur compound with oxidizing agents such as m-chloroperbenzoic acid in solvents such as dichloromethane, whereby a mixture of sulfoxide and sulfone can be obtained. Hydrogen peroxide can also be used as an oxidizing agent in solvents such as glacial acetic acid. Oxidation with sodium periodate in the presence of ruthenium trichloride in solvents such as acetonitrile with carbon tetrachloride or sodium periodate in methanol with water is also possible, the sulfone predominantly being formed in the former method, the sulfoxide being formed in the latter. Preparation of the compounds according to the invention
  • Stock solutions Stock solution A: 3mM ATP in water pH 7.0 (-70 0 C)
  • Substrate solvent 1OmM DTT, 10 mM manganese chloride, 100 mM magnesium chloride
  • Enzyme solution 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 ⁇ M sodium vanadium oxide
  • 10 ⁇ l substrate mix (10 ⁇ l VoI ATP stock solution A + 25 ⁇ Ci g-33P-ATP (approx. 2.5 ⁇ l of stock solution B) + 30 ⁇ l poly- (Glu4Tyr) stock solution C + 1, 21ml Substrate solvent), 10 ⁇ l inhibitor solution (substances corresponding to the dilutions, as a control 3% DMSO in substrate solvent) and 10 ⁇ l enzyme solution (11, 25 ⁇ g
  • Enzyme stock solution (KDR, FLT-1 or FLT-4 kinase) are diluted in 1, 25ml enzyme solution at 4 ° C). It is mixed thoroughly and incubated at room temperature for 10 minutes. Then add 10 ⁇ l stop solution (25OmM EDTA, pH 7.0), mix and transfer 10 ⁇ l of the solution to a P 81 phosphocellulose filter. It is then washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured in the micro beta counter.
  • the IC50 values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA stopped reaction).
  • cytochrome P450 inhibition was according to the publication by Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using baculovirus / insect cell-expressed and human cytochrome P 450 isoenzyme (3A4).

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Abstract

Es werden ausgewählteneue VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridone und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden, offenbart.

Description

VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridone
Die Erfindung betrifft neue VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridone und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden.
Persistente Angiogenese kann die Ursache oder Voraussetzung für verschiedene Erkrankungen wie Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Arteriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskulärer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Aus der WO 00/27820 (z. B. Beispiel 38) sind Anthranylamidpyridonamide bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen. Die aus der WO 00/27820 bekannten Verbindungen sind in den angegebenen
Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit ist schwach ausgeprägt.
Ferner sind aus der WO 03/040102 Anthranylsäureamide bekannt, die zwar gut wirksam sind, aber auch eine gute Inhibition des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4 aufweisen. Das Cytochrom P 450 Isoenzym 3A4 ist eines der wesentlichen metabolischen Enzyme, über das Arzneimittel abgebaut werden. Eine Inhibition dieses Isoenzyms führt zu unerwünschten Arzneimittelwechselwirkungen, insbesondere bei multimorbiden (mehrfach erkrankten) Patienten. Ferner besteht das Problem, daß bei einer Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten eine erhöhte Toxizität auftritt, die aus der Hemmung des Abbaus der Verbindungen und der damit verbundenen zu hohen Serumspiegel resultiert.
Es besteht daher der Wunsch nach Wirkstoffen, die einerseits wirksam und andererseits besser verträglich sind, bzw. keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
( I ), in der A für ein Aryl oder Heteroaryl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C-ι2-Alkyl,
C1-C12-AIkOXy - CrC^-alkylen, HaIo- Crdo-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C10-Cycloalkyl steht und
Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren,
Diastereomeren und Salze die oben angegebenen Nachteile überwinden.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Die Cycloalkylreste können anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/ oder Stickstoff enthalten. Bevozugt sind solche Heterocycloalkyle mit 3 bis 8 Ringatomen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Haloalkyl ist ein Alkyl-Rest zu verstehen, der ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann. Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethylglukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-arnino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u.a.
Besondere Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für ein Phenyl oder Pyridyl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C12-Alkyl,
Ci-Ci2-AIkOXy - d-Cio-alkylen, HaIo- C1-C10-AlKyI, C3-C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C10-Cycloalkyl steht und
Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
Besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für ein Phenyl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C12-Alkyl, C1-C12-AIkOXy - CrC10-alkylen, HaIo- Crdo-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C10-Cycloalkyl steht und
Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für ein Phenyl steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-C12-Alkyl, C1-C12-AIkOXy - d-C^-alkylen, HaIo- CrC10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder HaIo-C3-C1 o-Cycloalkyl steht und
Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF- Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinasen KDR, FLT-1 und FLT-4 identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinasen KDR, FLT-1 und FLT-4.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose,
Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocciusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1 , 61(5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001 , Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht. Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000010_0001
( H ).
in der X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Rx für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl steht, zunächst einer reduktiven Aminierung unterwirft, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000011_0001
(III)
zu gelangen und anschließend in das entsprechende Amid der allgemeinen Formel I überführt und anschließend gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I zu einer Schwefelverbindung oxydiert. Die Reihenfolge der Schritte kann auch ausgetauscht werden, wobei Rx vorzugsweise für d-Cβ-Alky! steht. Falls Rx für C1- C6-Alkyl steht, kann auch gegebenenfalls zunächst verseift und anschließend in das entsprechende Amid überführt werden.
Die reduktive Aminierung erfolgt mit Aldehyden oder Ketonen wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 00C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Eine Zugabe von Säuren wie Eisessig kann sich als vorteilhaft erweisen. Diese Reaktionsfolge kann als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Es kann sich als vorteilhaft erweisen, das zunächst entstehende Amin zu isolieren und dann in einem gesonderten Schritt zu reduzieren, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Lösungsmitteln wie Acetonitril.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt. Statt Aluminiumtrimethyl kann man auch Natriumhexamethyldisilazid verwenden. Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen O0C und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 8O0C mit dem Amin umgesetzt werden. Man kann die Reaktion zwischen Carbonsäure und Amin aber auch durch Aktivierungsreagenzien wie HATU ( N-Dimethylamino-1 H-1 ,2,3-triazolo-[4,5- b]pyridin-1 -ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat-N-oxid ) herbeiführen, wobei polare aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel
Dimethylformamid sich für die Reaktion eignen. Der Zusatz einer Base wie N- Methylmorpholin ist nötig. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0-1000C ab, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das Säurehalogenid, das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz einer zusätzlichen Aminogruppe beispielsweise als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig beeinflussen.
Die Oxydation des Schwefels erfolgt nach literaturbekannten Methoden. So kann man die Schwefelverbindung mit Oxydationsmitteln wie m-Chlor-perbenzoesäure in Lösungsmitteln wie Dichlormethan umsetzen, wobei man ein Gemisch von Sulfoxyd und Sulfon erhalten kann. Man kann auch Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel in Lösungsmitteln wie zum Beispiel Eisessig einsetzen. Auch eine Oxydation mit Natriumperjodat in Gegenwart von Rutheniumtrichlorid in Lösungsmitteln wie Acetonitril mit Tetrachlorkohlenstoff oder Natriumperiodat in Methanol mit Wasser sind möglich, wobei bei ersterer Methode das Sulfon bei letzerer vorwiegend das Sulfoxyd entsteht. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
Figure imgf000013_0001
2-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-Λ/-(4-trifluoromethoxy-phenyl)- benzamid
441 mg (1 ,8mMol) 2-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäure werden in 12ml Methylenchlorid unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Argon vorgelegt und nacheinander mit 456mg (4,5mMol) N-Methylmorpholin und 336mg 4- Trifluormethoxyanilin und 822mg (2,16mMol) HATU ( N-Dimethylamino-IH-1 ,2,3- triazolo-[4,5-b]pyridin-1 -ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat-N- oxid ) versetzt und 2,5h bei Raumtemperatur gerührt. Die Säure geht in Lösung. Anschliessend wird 1 ,5h auf 1000C Badtemperatur erwärmt. Es fällt zunächst ein Produkt aus, das dann wieder in Lösung geht. Es wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 10g Kieselgel (Isolute, flash, Si) mit einem Gradienten von CH2CI2 auf CH2CI2:Me0H=9:1als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält 414mg eines Produktes, das mit Methylenchlorid:Diisopropylether=5:1 ausgerührt wird und nach Absaugen 364mg (50,1% d.Th.) an 2-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3- ylmethyl)-amino]-Λ/-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 189,2°C ergibt. In analoger Verfahrensweise werden ebenfalls hergestellt:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
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Figure imgf000016_0001
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
2-[(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäure
a.) 2-[(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethylester
4,53g (3OmMoI) Anthranilsäuremethylester werden in 209ml Methanol mit 2,09ml Eisessig und 5,76g (42mMol) 2-Pyridon5-carbaldehyd versetzt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 24h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann portionswesie mit 2,64g (42mMol) Natriumcyanoborhydrid und rührt 3 Tage bei Raumtemperatur. Man engt dann am Vakuum zur Trockene ein, nimmt in 150ml verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung auf, rührt aus und saugt ab. Als Rückstand erhält man 4,75g (61%d.Th.) an 2-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3- ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethylester.
b.) 2-[(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäure
3,5g (12,7mMol) 2-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäure- methylester werden in 15ml Dimethylformamid mit 30ml ml 6N-Natronlauge versetzt und für 1 ,5h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann unter Eiskühlung mit ca 50ml 4N-Salzsäure versetzt, die Fällung abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3,1g, die in 29,3ml 1-N Natronlauge und 142ml Ethanol aufgenommen werden und für 1 ,5h auf 12O0C Badtemperatur erwärmt werden. Es wird dann am Vakuum das Ethanol abgezogen, mit 2-N Salzsäure sauer gestellt und das ausgefällte Produkt abgesaugt und gut getrocknet. Man erhält 2,9g (93,5% d.Th.) an 2-[(6-Oxo- 1 ,6-dihydro-pyhdin-3-ylmethyl)-amino]-benzoesäure.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen
Stammlösungen Stammlösung A: 3mM ATP in Wasser pH 7,0 (-700C) Stammlösung B: g-33P-ATP ImCi/ 100μl Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10mg/ ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 1OmM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid Enzymlösung: 120 mM Tris/ HCl, pH 7,5, 10 μM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1
Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 μl Substratmix (10μl VoI ATP Stammlösung A + 25μCi g-33P-ATP (ca. 2,5 μl der Stammlösung B) + 30μl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1 ,21ml Substratlösemittel), 10 μl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 μl Enzymlösung (11 ,25μg
Enzymstammlösung (KDR, FLT-1 oder FLT-4 Kinase) werden bei 4°C in 1 ,25ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10μl Stop-Lösung (25OmM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 μl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Anwendungsbeispiel 2
Cytochrom P450 - Inhibition
Die Cytochrom P450 - Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/ Insektenzellen-exprimierten und humanem Cytochrom P 450 Isoenzym (3A4) durchgeführt.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in nM und die Hemmung des Cytochrom P450 Isoenzyms Cyt P 3A4 (IC50, nM)sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
Figure imgf000020_0001
Aus den Ergebnissen ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000021_0001
( D- in der
A für ein Aryl oder Heteroaryl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ci2-Alkyl,
Ci-Ci2-Alkoxy - d-C10-alkylen, HaIo- Ci-C10-Alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl oder HaIo-C3-Ci o-Cycloalkyl steht und für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren,
Diastereomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der A für ein Phenyl oder Pyridyl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CrCi2-Alkyl,
Ci-C12-Alkoxy - d-Cio-alkylen, HaIo- CrC10-Alkyl, C3-Ci0- Cycloalkyl oder HaIo-C3-C io-Cycloalkyl steht und Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -
S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für ein Phenyl steht,
X für Wasserstoff oder Fluor steht, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C^-AIkVl,
Ci-Ci2-AIkOXy - d-do-alkylen, HaIo- Ci-C10-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl oder Halo-C3-C10-Cycloalkyl steht und Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -
S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der A für ein Phenyl steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ci2-Alkyl, Ci-C12-Alkoxy - d-do-alkylen, HaIo- CrC10-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl oder Halo-C3-C10-Cycloalkyl steht und Y für eine Bindung oder für Sauerstoff oder für die Gruppe -S-, -
S(O)- oder -SO2- steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, zur Verwendung bei Tumor- oder
Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefäßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von
Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 5 und 6, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, als Inhibitoren der Tyrosinkinasen KDR, FLT-1 und FLT-4.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B.
Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach
Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, undzur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 4, als VEGFR Kinase 3 - Inhibitoren der Lymphangiogenese.
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