CN1775285A - 一种糖蛋白在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糖蛋白的新制药用途，即胎球蛋白(fetuin，fetua，AHSG)在制备治疗缺血性脑损伤药物中应用。所述的缺血性脑损伤可以是脑血栓、脑梗塞、脑出血等脑血管意外疾病。
Description
发明领域
本发明涉及一种糖蛋白的新制药用途，特别涉及胎球蛋白(fetuin，α2-HS糖蛋白，分子量45kda--65kda)的新制药用途。
背景技术
胎球蛋白(fetuin，α2-HS糖蛋白，分子量45kda--65kda)是一种由肝脏合成的糖蛋白，广泛存在于哺乳动物(包括人、牛、鼠等)胚胎期体内，以血浆、脑脊液、肝脏及骨骼中含量为高。牛的胎球蛋白(fetuin)含近乎30％的糖，含有2个N-末端和一个相对较小的C-末端区域。
尽管胎球蛋白(fetuin)被发现于1944年，但其功能和用途尚不十分清楚。文献报道，胎球蛋白(fetuin)能够增加细胞生长率以及提高蛋白质的表达。由于其在细胞培养中抑制蛋白水解酶的活性，故能加强细胞间的接触和细胞的延伸。目前，胎球蛋白(fetuin)主要用于细胞培养，特别是在无血清细胞培养中能增加细胞生长和复制。
发明内容
本发明的目的在于公开一种糖蛋白的新制药用途，特别涉及胎球蛋白(fetuin，α2-HS糖蛋白，分子量45kda--65kda)的新制药用途，即在制药领域中用于制备治疗急性缺血性脑损伤药物。
本发明胎球蛋白制剂的制备方法有多种，下面是其中一种(以胎牛血清做原料为例)：
胎牛血清加入2-3倍体积的0.03-0.05M醋酸锌，用28.5％-35％乙醇调节pH值至6-6.8，-5℃下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.0-2.0M醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.02或0.04M钡离子；25％-45％乙醇，调节pH值到6或6.7放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为40％或50％乙醇放置12-16小时，离心，沉淀(得到胎球蛋白，FETUIN)。
按照常规的药物制剂方法，可将胎球蛋白(fetuin)制备成临床上适用的药物剂型。例如，粉针剂，水针剂，输液剂，皮下给药制剂及其它释药系统。
胎牛血清加入3倍体积的0.05M醋酸锌，35％乙醇调节pH值至6下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.5M醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.04M钡离子(Ba++)；30％乙醇，调节pH值到6放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为50％乙醇放置12-16小时，离心，沉淀(胎球蛋白，FETUIN)，弃去上清液，用3％甘露醇注射用水溶解得到胎球蛋白溶液；反复无菌过滤，分装，冷冻干燥，即得胎球蛋白(FETUIN)粉针剂。
对本发明胎球蛋白的粉针剂进行药效学研究。结果表明，本发明药物能够显著缩小急性缺血性脑损伤的梗塞面积，明显抑制缺血区域的巨噬细胞和活化的小神经胶质细胞及肿瘤坏死因子(TNF-α)的表达；并且能明显改善局灶性脑缺血模型大鼠神经症状行为，显著降低大鼠梗死局部脑组织中细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和ET-1含量，同时增加Ⅷ因子相关抗原VIII：Ag。总面积和管密度。说明胎球蛋白(fetuin)能抗御缺血性脑损伤的炎症反应，对抗局部血管收缩及促使新生血管生长，明显缩小缺血性脑梗塞面积而显著保护脑细胞，从而治疗急性缺血性脑损伤，包括脑血栓、脑挭塞、脑出血等急性脑血管意外这样一类与急性脑缺血病变有关的严重脑部疾患。
下述实验例用于进一步说明本发明。
实验例1：胎球蛋白(fetuin)对大脑局灶性脑缺血梗塞面积的影响
1、动物分组：SD雄性大鼠88只，体重250克-350克，随机分为10组，每组8只。其中1组、6组为模型对照组，其余各组均为不同剂量和不同给药时间的治疗组。
2、操作步骤：胎球蛋白(fetuin)经生理盐水溶解后(1ml容积)，分别于缺血15分钟、30分钟静脉注入大鼠体内(见表1)。
表1胎球蛋白(fetuin)对大脑局灶性脑缺血梗塞面积的影响
| 组别 | 静脉注射胎球蛋白(fetuin) | 静脉注射生理盐水 | 缺血后给药时间(分钟) |
| 1 | - | + | 15 |
| 2 | +(5mg/kg) | - | 15 |
| 3 | +(25mg/kg) | - | 15 |
| 4 | +(50mg/kg) | - | 15 |
| 5 | +(500mg/kg) | - | 30 |
| 6 | - | + | 30 |
| 7 | +(5mg/kg) | - | 30 |
| 8 | +(25mg/kg) | - | 30 |
| 9 | +(50mg/kg) | - | 30 |
| 10 | +(500mg/kg) | - | 30 |
造成大鼠局灶性脑缺血模型24小时后，麻醉处死动物，取出大脑固定并切成2mm厚的脑片，浸入2％的TTC(2，3，5-hiphenyltetrazoliam chloride)于37℃下孵育30分钟。染色后的脑组织经照片后，通过计算机图像分析(Photoshop Adobe系统)计算出脑梗塞面积。
3、实验结果(见附图1)：胎球蛋白(fetuin)显著缩小大鼠缺血大脑梗塞体积。A).缺血后15分钟由静脉给予不同剂量胎球蛋白(fetuin)。24小时后收取大脑行TTC染色。**P＜0.05，*P＜0.01(和0mg/kg组比较)。B).缺血后15分钟及30分钟由静脉给予50mg/kg胎球蛋白(fetuin)。24小时后收取大脑行TTC染色。*P＜0.01(和0mg/kg组比较)。
由此可见，胎球蛋白(fetuin)能明显缩小显著缩小大鼠大脑中动脉缺血造成的局灶性脑梗塞面积(图1)。实验显示，仅5mg/kg胎球蛋白(fetuin)即可明显减小缺血性梗塞面积，治疗组大鼠脑梗塞面积小于模型对照组大鼠梗塞面积的1/2。抗缺血性损伤作用呈现明显的量效关系。从5mg/kg体重开始，随剂量增加而疗效显著增强；当用量达到500mg/kg体重时，梗塞灶仅为模型对照组的1/10。研究结果表明，，胎球蛋白(fetuin)显著缩小脑缺血梗塞面积。提示胎球蛋白(fetuin)能治疗急性脑缺血包括脑血栓、脑梗塞、脑溢血等急性脑血管意外疾病疾患，明显减轻脑细胞在急性缺血性状态下的损伤及死亡。
实验例2：胎球蛋白(fetuin)对大鼠急性缺血性脑损伤区域活化的神经小胶质细胞及巨噬细胞表达的影响
1、动物分组：雄性SD大鼠12只，体重250克-350克，随机分为2组：1组为胎球蛋白(fetuin)治疗组，1组为模型对照组，每组6只。
2、操作步骤：胎球蛋白(fetuin)经生理盐水溶解(1ml容积)，于缺血后15分钟静脉注射入治疗组大鼠体内(50mg/kg)，模型组仅注射等量生理盐水。24小时后麻醉动物，用4％多聚甲醛(pH7.4)经左心室灌注大鼠(约350ml)。取出大脑，切成2mm厚度脑片，用相同固定液在4℃下固定12小时，放入30％蔗糖溶液12小时(4℃)。冰冻切片(10μm)。用ED1单克隆抗体(1∶2000)经免疫组织化学方法染色显示小神经胶质细胞及巨噬细胞在损伤区域的变化。
3、实验结果(见附图2)：胎球蛋白(Fetuin)抑制病灶区域巨噬细胞的表达大鼠大脑中动脉阻断后15分钟，静脉给予胎球蛋白(fetuin，50mg/kg)。24小时后麻醉动物。4％多聚甲醛(pH7.4)心脏灌注。收取大脑。4度条件下后固定12小时。30％蔗糖中放置12小时。冰冻切片。用ED1单克隆抗体行免疫组织化学染色。A，对照(正常大脑)；B，胎球蛋白(fetuin，50mg/kg)治疗后脑缺血大脑；C，未治疗脑缺血大脑。
由此可见，胎球蛋白(fetuin)能明显抑制缺血区巨噬细胞及活化的小胶质细胞的表达，使巨噬细胞及活化的小胶质细胞数量明显减少，提示胎球蛋白(fetuin)对急性脑缺血性损伤的治疗作用与其抑制损伤区域的炎症反应细胞表达有关。
实验例3：胎球蛋白(fetuin)对大鼠缺血性脑损伤区域肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达的影响
1、动物分组：同实验例二；
2、操作步骤：胎球蛋白(fetuin)经生理盐水溶解(1ml容积)，于缺血后15分钟内静脉注入治疗组大鼠体内(50mg/kg)，模型组仅注射等量生理盐水。24小时后麻醉动物，以生理盐水经左心室灌注动脉(约300ml)，取出大脑，切成2mm脑片，置冰上收取缺血损伤组织，加入lysis缓冲液，制成匀浆，冰上置放30分钟，离心(4℃，2000g)。收取上清液，测定蛋白含量，经SDS-page电泳，转移至硝酸纤维薄膜，用多克隆抗免TNF-α抗体(1∶1000)按照Western杂交步骤检测TNF-α含量。
3、实验结果(见附图3)：在缺血损伤部位TNF-α表达明显升高(TNF-α为一种与炎症密切相关的细胞因子，因在炎症反应中明显增高而对组织造成损伤)。经胎球蛋白(fetuin)治疗后，TNF-α在大脑缺血部位的表达明显减少，说明其抑制脑缺血时炎症细胞在炎症区域的表达及其释放炎症因子，从而保护缺血大脑免遭炎症造成的损伤。
实验例4：胎球蛋白(fetuin)对局灶性脑缺血模型大鼠神经症状行为学的影响
1、模型的建立
模型的制作，根据1985年kolzulni在日本脑卒中会议上首次报道的在大鼠用尼龙线进行可逆性大脑中动脉阻塞模型方法。具体方法为：采用4～0号尼龙单丝线或尼龙鱼线，头端加热成圆球形，直径约0.3mm，经硅化后晾干备用。麻醉后的大鼠取仰卧固定位。颈部正中切口，分离并暴露一侧颈总动脉(CCA)及颈内、外动脉，在颈内、外动脉分叉处结扎颈外动脉，在近心端结扎颈总动脉，并在其远端预置一结扎线。在颈总动脉结扎处远端约3mm处剪一小口，将直径为0.165～0.185mm的尼龙线从切口导入或经ECA插入，经ICA入颅内分叉部时，即可阻断流入大脑中动脉(MCA)的血流，进线长度约16～18mm，之后将颈总动脉连同尼龙线一起结扎，然后缝合皮肤，即造成该侧大脑中动脉阻塞，导致局灶性脑缺血或脑梗死。如果需要制作再灌注模型者，则在插入尼龙线后不结扎颈总动脉，至预定时间后，则可抽回尼龙线，将插线拔出即可恢复大脑中动脉(MCA)的血流，实现再灌流。为了更好地加强阻塞作用，有的把尼龙线头端烧成球形，或在线头远端涂一层硅酮弹性体(长度5mm，直径0.25mm)，便于线头胀紧动脉，能达到完全阻塞大脑中动脉。假手术组除不进行线栓阻塞外，余手术步骤同模型组。所有实验组动物在PMCAO清醒(术后约30min)后，在1-2h内观察模型动物神经功能缺失症状：
(1)、静止时不能充分伸展左前爪，行走时向左侧转圈或倾倒；
(2)、动物爬板试验时，总是落向左侧；
(3)、提尾试验时，左前肢内收，头弯向左上；
(4)、神经功能评分在1-3分。
此外，在解剖取大鼠全脑可见直径3～4mm缺血损伤区，呈绛红色，正常区为白色。以缺血灶中心为剖面作一冠状切片，缺血损伤区深度在2～3mm，在实验中可以观察到缺血性中风灶位于颞叶皮质区，与MCA支配的脑供血区域一致，说明本实验的模型制作是成功的。
2.模型的评定
在造模术后1h和治疗后即处死前分别评定一次，按Bederson等的方法并加以改进，对造模动物进行行为学评分。具体是：
提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有肩肘的屈曲又有内旋者，记为1分。
将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。
将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降者记为1分。
提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
3.神经症状行为改变分析
所有实验组动物在给予本发明药物治疗结束后(1、2、3天)，观察模型动物、模型对照动物神经功能缺失症状：
(1)、静止时不能充分伸展左前爪，行走时向左侧转圈或倾倒；
(2)、动物爬板实验时，总是落向左侧；
(3)、提尾试验时，左前肢内收，头弯向左上；
(4)、神经功能评分在1-3分。
4.实验结果：
各组动物神经行为检测值组间比较，结果见表2。
表2胎球蛋白(fetuin)对MCAO大鼠神经症状的影响(
x±SD)
| 组别 | 神经症状行为评定分值(各组n均＝8) | |||
| 造模后1H | 24H | 48H | 72H | |
| 模型组药物组假手术组正常组 | 1.31±0.461.25±0.270±00±0 | 2.00±0.602.19±0.600±00±0 | 2.56±0.322.38±0.920±00±0 | 2.87±0.582.06±1.01★※0±00±0 |
注：与同时段模型组比较：※p＜0.05，※※p＜0.01；组间治疗前后比较：★p＜0.05，★★p＜0.01。
以上结果看出，各组大鼠在造模后1h时的神经症状行为在评定上均有阳性反应，治疗前同疗程模型组与药物组比较(p＞0.05)；治疗后24H组与48H组无显著性差异(p＞0.05)，72H组模型组与药物组比较有显著性差异p＜0.05，说明此药物对大鼠脑缺血损伤造成的神经症状有明显改善及治疗作用。
实验例5：胎球蛋白(fetuin)对梗死局部脑组织形态及ICAM-1，ET-1，VIII因子相关抗原的影响
1、造模及动物分组：同实验例四
2、各组动物在造模后，分别按照不同疗程治疗24H、48H、72H静脉给予本发明药物治疗，疗程结束时将各组动物重新麻醉，在规定的时间点用4％多聚甲醛(4℃)心脏灌注固定，然后迅速断头开颅取脑，在冰盘上自大脑中动脉梗死区中心为起始点前后做约4mm厚的冠状切片，投入10％的中性福尔马林固定液中固定30小时，分别进行石蜡切HE染色及Nissl染色。
HE染色步骤：
(1)、切片脱蜡，二甲苯I、II各15分钟；
(2)、梯度酒精清洗各1分钟，100％I、II，95％I、II，90％I、II，80％、70％、60％、50％各1分钟；
(3)、自来水冲洗5分钟；
(4)、Harris苏木素染10分钟；
(5)、自来水冲洗5分钟；
(6)、1％盐酸酒精分化1-2分钟；
(7)、流水冲洗1小时；
(8)、伊红染2分钟；
(9)、流水冲洗5分钟；
(10)、梯度酒精脱水各1分钟，50％-100％II各1分钟风扇吹干；
(11)、二甲苯I、II透明各15分钟；
(12)、DPX树胶封片保存。
Nissl染色步骤：
(1)、石蜡切片脱蜡至水；
(2)、1％甲苯胺蓝染色，45℃加温染缸，30-40分钟染色；
(3)、95％I酒精分化数秒，95％II酒精分化数秒，须镜下观察分化如何，胞浆染色，胞核不染；(4)100％酒精I、II脱水，二甲苯透明，DPX树胶封片保存。胞质内出现散在的蓝色颗粒，胞核无染色。
3、光镜下观察梗塞局部脑组织海马CA3区神经细胞的形态学变化。
(1).免疫组化检测ICAM-1，ET-1，VIII因子相关抗原
方法：采用免疫组织化学的二步法检测缺血侧脑组织ICAM-1、ET-1、VIII因子相关抗原。具体步骤如下：
①脱蜡、水化组织切片；
②3％过氧化氢孵育10分钟，以阻断内源性过氧化物酶；
③根据所应用的一抗的特殊要求，对组织切片进行预处理；
④分别滴加ICAM-1一抗，4℃过夜，PBS冲洗，2分钟×3；
⑤增加试剂EnVision，37℃孵育20分钟，PBS冲洗，2分钟×3；
⑥应用DAB溶液显色，采用DAKO显色剂；
⑦蒸馏水冲洗、复染、脱水、封片。
(2).图像定量分析：
分别在40×、100×、400×倍镜下，每张切片在缺血侧海马CA3区随机选取5个视野，用多功能真彩色病历图像分析管理系统(CMIAS2001A型)进行定量分析，分别测量缺血侧海马CA3区阳性细胞黄褐色反应物的总面积、积分光度，及此区微血管内皮阳性细胞黄褐色反应物的总面积，分别分析ICAM-1、ET-1、VIII因子相关抗原的表达情况。
(3).统计学处理
应用SPSS11.0统计软件进行统计学处理。计量资料用t或t`检验，计数资料用x2检验，等级资料用秩和检验或Ridit检验方法进行统计学处理。
4、实验结果
(1).胎球蛋白(fetuin)对局灶性脑缺血模型大鼠缺血半暗带细胞ICAM-1蛋白表达的影响
表3实验动物缺血侧脑组织半暗区细胞ICAM-1表达的总面积(
x±SD)
| N | 24H | 48H | 72H | |
| 模型组药物组假手术组正常组 | 8888 | 113.56±1.69▲▲154.57±2.30**34.80±1.3831.96±0.96 | 168.26±20.39▲▲113.89±2.45**34.80±1.3831.96±0.96 | 221.29±36.57▲▲165.13±3.39*34.80±1.3831.96±0.96 |
与同时段模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与假手术组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01。
从表3可以看出，模型组与假手术组比较各个不同疗程的阳性细胞数明显增多，有极显著性差异(P＜0.01)，说明线栓法局灶性脑缺血模型成功；而同疗程药物组与模型组比较，药物24H组比模型24H组阳性细胞数增多，药物48H组，72H组分别比模型48H组，72H组阳性细胞数明显降低，药物48H组与模型48H组比较有极显著性差异(P＜0.01)，药物72H组与模型72H组比较有显著性差异(p＜0.05)。
表4实验动物缺血侧半暗区阳性细胞ICAM-1表达的积分光度(
x±SD)
| N | 24H | 48H | 72H | |
| 模型组药物组假手术组空白组 | 8888 | 33.33±1.14▲▲19.35±0.35※※10.47±0.169.75±0.72 | 72.86±2.59▲▲24.33±0.48※※10.47±0.169.75±0.72 | 92.77±2.460▲▲39.69±0.22※※10.47±0.169.75±0.72 |
与同时段模型组比较：※p＜0.05，※※p＜0.01；与假手术组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01。
从表4可以看出，模型组与假手术组比较各个不同疗程的阳性细胞数明显增多，有极显著性差异(P＜0.01)，说明线栓法局灶性脑缺血模型成功；药物24小时，48小时，72小时组分别与模型24小时，48小时，72小时组比较有极显著性差异(P＜0.01)。
ICAM-1是LFA的配体之一；广泛分布于造血和非造血细胞，而活化的T细胞、单核细胞等都表达高水平的ICAM-1。在炎症时，血管内皮细胞的ICAM-1表达达到高峰，某些炎症细胞因子如白介素1(IL-1)、干扰素г(IFN-г)、肿瘤坏死因子a(TNFa)等可刺激血管内皮细胞使ICAM-1的表达迅速上调。脑缺血时ICAM-1及其mRNA在脑血管内皮细胞表达上调已在许多缺血再灌注动物模型中证实，应用ICAM-1单抗亦能明显减轻缺血再灌注鼠脑组织损伤。表明ICAM-1在脑缺血后白细胞介导的脑缺血早期炎症损伤机制中发挥重要作用。本实验结果与以往文献资料一致，脑缺血/再灌注损伤时ICAM-1表达明显上调，提示ICAM-1在脑缺血早期介导白细胞与血管内皮细胞的黏附，白细胞游出血管至脑缺血区引起脑组织急性炎症病理损害。胎球蛋白(fetuin)可抑制脑缺血区域ICAM-1的升高，减少炎性细胞向缺血组织的游动，从而减轻脑缺血区域的组织炎性反应而保护脑组织免遭损害。
(2).胎球蛋白(fetuin)对脑血管内皮ET-1阳性表达的影响
表5实验动物缺血侧脑组织半暗区细胞ET-1表达的总面积(
x±SD)
| N | 24H | 48H | 72H | |
| 模型组药物组假手术组正常组 | 8888 | 85.41±1.70▲▲86.18±0.2531.68±0.1930.51±0.23 | 117.31±1.02▲▲106.85±1.78**31.68±0.1930.51±0.23 | 92.78±1.21▲▲76.13±2.65**31.68±0.1930.51±0.23 |
与同时段模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与假手术组比较：▲p＜0.05，▲▲P＜0.01。
从表5可以看出，模型组与假手术组比较各个不同疗程的阳性细胞数明显增多，有极显著性差异P＜0.01，说明线栓法局灶性脑缺血模型成功；而同疗程药物组与模型组比较，药物24小时组与模型24小时组比较无显著性差异(p＞0.05)，药物48小时，72小时组ET-1的表达明显低于模型组(P＜0.01)。
表6各组动物缺血侧半暗区阳性细胞ET-1表达的光密度(
x±SD)
| N | 1D | 3D | 5D | |
| 模型组药物组假手术组空白组 | 8888 | 23.11±0.68▲▲22.50±0.1710.48±0.209.44±0.27 | 34.57±0.35▲▲32.38±0.3010.48±0.209.44±0.27 | 44.64±0.40▲▲28.32±0.52**10.48±0.209.44±0.27 |
与同时段模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与假手术组比较：▲p＜0.05，▲▲P＜0.01。
从表6可以看出，模型组与假手术组比较各个不同疗程的阳性细胞数明显增多，有极显著性差异(P＜0.01)，说明线栓法局灶性脑缺血模型成功；而同疗程药物组与模型组比较，药物24小时，48小时组与模型24小时，48小时组比较无显著性差异(p＞0.05)，药物72小时组与模型72小时组比较ET-1表达的光密度明显低于模型组(P＜0.01)。药物组与模型组比较，药物5天组比模型5天组阳性细胞数亦明显降低(P＜0.01)。
ET是血管内皮细胞分泌的一种具有强烈收缩血管效应的血管活性物质，脑损伤后ET-1直接从受损的血管内皮细胞、神经细胞和神经胶质细胞中溢出，ET-1的大量释放及血管内皮损伤使脑血管收缩，脑能量代谢障碍。本药物明显降低缺血区ET-1的表达，使局部血管扩张而有利于维持缺血区域的组织能量代谢，从而构成了脑保护的又一有效机制。
(3).胎球蛋白(fetuin)对局灶性脑缺血模型大鼠脑微血管内皮VIIIR：Ag的影响
表7各组动物缺血侧脑组织半暗区细胞VIIIR：Ag表达的总面积(
x±SD)
| N | 24h | 48h | 72h | |
| 模型组药物组假手术组正常组 | 8888 | 83.99±1.1385.35±0.2480.53±0.2880.41±0.18 | 86.35±0.2992.39±0.24*80.53±0.2880.41±0.18 | 94.38±0.2798.24±0.15*80.53±0.2880.41±0.18 |
与同时段模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
从表7可以看出，模型组与假手术组比较各个不同疗程的阳性细胞数明显增多，有极显著性差异P＜0.01，说明线栓法局灶性脑缺血模型成功；而同疗程药物组与模型组比较，药物24小时组与模型24小时组比较无显著性差异(p＞0.05)，药物48小时，72小时组分别与模型48小时，72小时组比较VIIIR：Ag表达明显增高(P＜0.05)。
表8各组动物缺血侧半暗区阳性细胞VIIIR：Ag表达的光密度(
x±SD)
| N | 24H | 48H | 72H | |
| 模型组药物组假手术组空白组 | 8888 | 45.54±0.3445.30±0.3344.54±0.3743.62±0.34 | 46.53±0.3249.40±0.31*44.54±0.3743.62±0.34 | 50.54±0.2254.45±0.36*44.54±0.3743.62±0.34 |
与同时段模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
从表8可以看出，同疗程药物组与模型组比较，药物24小时组与模型24小时组比较无显著性差异(p＞0.05)，药物48小时，72小时组与模型48小时、72小时组比较VIIIR：Ag表达的光密度亦明显增高(p＜0.05)。
凝血因子VIII是由凝血蛋白和因子VIII相关蛋白(VIIIR)所组成的复合物，具有抗原性，又称因子VIII相关抗原(VIIIR：Ag)。它主要有内皮细胞合成，分布于血管内皮细胞的Weikel-palabe小体，也分布于血小板膜内。凡是有血管内皮细胞损害的病变，如脑卒中等，均可见血浆中VIIIR：Ag水平增高。而用免疫组化方法显示的VIIIR：Ag只在新生血管上表达。因此，不仅能测定出血灶内VIIIR：Ag的相对含量，同时也可作为新生血管的标记。本试验结果显示24小时模型组与药物组无显著差异，而48小时，72小时组VIIIR：Ag表达则明显高于模型组，说明本药物可促进缺血区域脑微血管新生，改善及恢复缺血区域的血液供应而促使脑缺血性损伤的尽快恢复。
附图说明：
图1：胎球蛋白(fetuin)显著缩小大鼠缺血大脑梗塞体积。
图2：胎球蛋白(Fetuin)抑制病灶区域巨噬细胞的表达：A为对照(正常大脑)；B为胎球蛋白(50mg/kg)治疗后脑缺血大脑；C为未治疗脑缺血大脑。
图3：胎球蛋白(Fetuin)抑制病灶区域肿瘤坏死因子(TNF-a)的表达：1为对照(正常大脑)；2为胎球蛋白(50mg/kg)治疗后脑缺血大脑；3为未治疗脑缺血大脑。
实施例1：
胎牛血清加入3倍体积的0.05M醋酸锌，35％乙醇调节pH值至6下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.5M醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.04M钡离子(Ba++)；30％乙醇，调节pH值到6放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为50％乙醇放置12-16小时，离心，沉淀(胎球蛋白，FETUIN)，弃去上清液，用3％甘露醇注射用水溶解得到胎球蛋白溶液；反复无菌过滤，分装，冷冻干燥，即得胎球蛋白(FETUIN)粉针剂。用于治疗急性缺血性脑损伤，包括脑血栓、脑栓塞、脑出血等急性脑血管意外疾病
实施例2：
胎牛血清加入2倍体积的0.03M醋酸锌，28.5％乙醇调节pH值至6.4下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.0M醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.02M钡离子(Ba++)；25％乙醇，调节pH值到6.7放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为40％乙醇放置12-16小时，离心，沉淀得到胎球蛋白，按照常规方法制成颗粒剂。用于治疗急性缺血性脑损伤，包括脑血栓、脑栓塞、脑出血等急性脑血管意外疾病。
Claims (10)
1、胎球蛋白在制备治疗急性缺血性脑损伤药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗急性缺血性脑损伤是缩小急性缺血性脑损伤的梗塞面积。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗急性缺血性脑损伤是抑制缺血区域的巨噬细胞及活化的小神经胶质细胞或肿瘤坏死因子的表达。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗急性缺血性脑损伤是改善局灶性脑缺血神经症状行为。
5、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗急性缺血性脑损伤是抗御缺血性脑损伤的炎症反应，保护脑细胞。
6、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的急性缺血性脑损伤是脑血栓症。
7、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的急性缺血性脑损伤是脑栓塞症。
8、如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的急性缺血性脑损伤是脑出血症。
9、一种胎球蛋白制剂的制备方法，其特征在于该方法为：胎牛血清加入2-3倍体积的0.03-0.05摩尔醋酸锌，用28.5％-35％乙醇调节pH值至6-6.8，-5℃下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.0-2.0摩尔醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.02或0.04摩尔钡离子；25％-45％乙醇调节pH值到6或6.7，放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为40％或50％，乙醇放置12-16小时，离心，沉淀得到胎球蛋白，弃去上清液，制备成临床上适用的药物剂型，如粉针剂，水针剂，输液剂，皮下给药制剂。
10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于该方法为：胎牛血清加入3倍体积的0.05摩尔醋酸锌，用35％乙醇调节pH值至6，-5℃下放置12-16小时，离心后弃去沉淀，收集上清液，加入1.5摩尔醋酸钡及95％乙醇而获得终浓度为0.04摩尔钡离子；30％乙醇调节pH值到6，放置2小时，离心，弃去沉淀，收集上清液，加入95％乙醇使浓度为50％，乙醇放置12-16小时，离心，沉淀得到胎球蛋白，弃去上清液，用3％甘露醇注射用水溶解得到胎球蛋白溶液；反复无菌过滤，分装，冷冻干燥，即得胎球蛋白粉针剂。
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