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基于二胺的抗微生物活性的胍衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于在两个氨基之间含有氧亚烷基链的二胺的聚合物胍衍生物的用途，其中该胍衍生物是胍酸加成盐与在两个氨基之间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物，用于生产抗微生物活性的药物组合物。

Description

基于二胺的抗微生物活性的胍衍生物
本发明涉及一种抗微生物或杀微生物活性的药物组合物。
近年来，新抗生素研究与日益增加的微生物耐药性处于竞赛中。通常由耐药性微生物引起的医院感染的治疗，在世界范围内是医院的一个大问题。诸如皮肤烧伤后感染、伤口感染、褥疮或痤疮等的皮肤病学感染，经常需要长期的抗生素治疗。同时在葡萄球菌菌种和假单胞菌菌种的情况中经常能观察到耐药性产生。胃-肠-道被幽门螺旋菌(Helikobakter Pylori)感染也经常是一个治疗问题。此外，由细菌或病毒引起的耳鼻喉(HNO)-和生殖范围内的感染，特别是结膜炎，也带来治疗问题。
本发明的目的是提供一种新的药物组合物，其对多种微生物具有升高的活性。
根据本发明，该目的是通过基于在两个氨基之间含有氧亚烷基链的二胺的聚合物胍衍生物及其药物可接受盐用于制备抗微生物活性的药物组合物的用途而得以实现的，其中，该胍衍生物是胍-酸加成盐与在两个氨基之间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
此外，本发明还涉及使用三甘醇二胺(相对分子量：148)、聚氧亚丙基二胺(相对分子量：230)以及聚氧亚乙基二胺(相对分子量：600)制得的聚氧亚烷基-胍-盐的用途。
作为活性物质，特别优选含有至少3个胍鎓(Guanidinium)基的聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐]，其中平均分子量特别是在500到3000D范围内。
根据本发明所使用的聚合物胍衍生物由PCT/AT01/00134公开。该文献内容引入本说明书中作为参考。
本发明所使用化合物的优选代表物的制备以及抗微生物活性的证实如下描述。代表本发明使用的化合物类别，描述了以下的平均分子量为1000D的聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐](CAS号374572-91-5)的抗微生物活性。
为了制备该化合物，在50℃下，将4.43摩尔胍鎓盐酸盐溶于4.03摩尔三甘醇二胺中。随后加热到120℃，并在该温度下搅拌两个小时。然后保持该温度2小时，之后置于真空(0.1bar)中，并在170℃的真空下再搅拌2小时。然后通气到常压，冷却到120℃，并用去离子水稀释至约50％。用磷酸中和到pH约为6，冷却并稀释到希望的浓度。测得其分子量为1000D。
该活性物质聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐]从药理学角度看有较小毒性和良好相容性，还具有有利的药效动力学性质，因此可用作抗微生物治疗中的药物。特别是该活性物质表现出突出的抗微生物活性，这点通过对多种微生物，如多耐药性菌(其相对于常规抗生素而言)、真菌(杆菌、皮肤真菌、霉菌)和病毒(如单纯疱疹)进行试验，可得到证明。通过快速杀微生物作用，几乎不出现耐药性，对大量细菌菌种(30种细菌和30次传代(Passage))的研究可证明这点。
以最多15mg/kg体重的量对大鼠全身给药(静脉内或腹膜内)聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐]后，两小时后测得大鼠血内的血清浓度最高为100μg/ml，同时有良好的相容性。该浓度远超过治疗应用时期望所需的含量。同时，即使在该较高剂量下也能观察到良好的相容性，无死亡率或严重的副作用。因此，聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐]可用作抗微生物药物。
作为药物，该活性物质可以以合适的药物形式单独给药或者与无机或有机、药理学上惰性的助剂一起给药。例如该物质可作为软膏或溶液的成分使用，其中，软膏中的浓度约为每克软膏中含有0.01到5g活性物质，或者在溶液中浓度最高为15mg/kg体重。由于所述的有利药理学性能，以软膏或溶液形式用于多种适应症似乎是有利的。对此特别合适的是皮肤、黏膜、眼睛或胃-肠-道的感染。因此，在该范围内，根据本发明的活性物质基本上能够有助于避免抗生素耐药性。
抗微生物活性
为了检验抗微生物活性，测试334种微生物、临床有关的隔离群(Isolate)和ATCC-菌种，作为与其最小抑制浓度(MHK)有关的参考病原菌。此外，还检验与时间和浓度有关的杀死病原菌(杀死曲线)和除此之外产生耐药性的趋势。
1.微生物：
共使用323种不同种类的细菌、10种杆菌以及一种皮肤真菌。测试的微生物按照实验室标准方法从患者的呼吸道、泌尿生殖道、血液和其他生物材料中分离出来，并进行准确表征。
2.测试物：
作为菌种(Stamm)溶液，使用上述聚-[C2-(2-乙氧基)-乙氧基乙基)-胍鎓-氯化物](分子量：1000D)的25％浓度水溶液。其用无菌水稀释到各种即可使用的浓度。该测试物在室温下保存。
3.确定最小抑制浓度(MHK)：
按照NCCLS规定，在Mueller-Hinton液体培养基中，通过微稀释法检查测试物活性。微生物以至少5×105CFU/ml的数量接种，在36℃/环境空气下培养16到20小时。使用浓度为1000μg/ml到0.001μg/ml的活性物质。
将没有显著细菌生长的最低的活性物质组合定义为MHK。对于每种测试物，携带含已知MHK的ATCC质量控制菌种。
4.耐药性形成：
基于MHK值，30种细菌菌种被用于耐药性形成实验：
革兰氏-阳性病原菌：MSSA(n＝1)、MRSA(n＝2)、MRSE(n＝4)、VRE(n＝5)、金黄色葡萄球菌ATCC 29213。
革兰氏-阴性病原菌：多耐药性大肠杆菌(E.coli)(n＝4)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)(n＝1)、催产克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)(n＝1)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(n＝4)，多耐药性绿脓假单胞菌(n＝4)、不动杆菌属种类(Acinetobacter sp.)(n＝2)以及大肠杆菌ATCC 35218和25922。
所有菌种用1000μg/ml到0.001μg/ml浓度的测试物培养24小时。第一传代后确定其中细菌生长的小试管，用于第二传代的接种物。对于每种细菌菌种，进行30次传代，新的MHK只与实验开始(第一传代)时的MHK比较。
5.与时间和浓度有关的杀死病原菌：
为了了解活性物质杀微生物潜力，每次使用葡萄球菌(Staphylokokken)、肠道球菌(Enterokokken)、大肠杆菌和绿脓假单胞菌中的两种多耐药性菌种。
在0时间加入细菌悬浮液(1×106到5×106CFU/ml)后第2、5、10和30分钟后，检查杀死速度。
在进行该实验时，病原菌的数量降低在任何时间和任何浓度下进行。使用10％、1％、0.1％和0.001％浓度的活性物质。对照物没有活性物质，其它的与上面相同。
6.最小抑制浓度(MHK)：
MHK检验的结果表示在表1到5中。
在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)情况下，活性物质不依赖于分离菌对抗生素的耐药性质表现出很好的作用，MHK值为4到32μg/ml。多耐药性的葡萄球菌(MRSA)在此范围内也表现出MHK(表1)。
同样，对于粪肠道球菌(Enterococcus faecalis)测试，MHK值为16到32μg/ml(表1)，而其中多耐药性的和耐万古霉素的肠道球菌菌种(n＝5)与敏感分离菌没有区别。
肠杆菌科：对于大肠杆菌、克雷伯杆菌(Klebsiella species)、肠杆菌属(Enterobacter species)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)，活性物质产生很好的效果，MHK值为4到32μg/ml(表2)。
测试的沙门菌属(Salmonellen)、志贺杆菌(Shigellen)和小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocditica)也得到很好的结果(表3)。
非发酵组、绿脓假单胞菌和不动杆菌属同样证实对活性物质是敏感的，MHK值为4到32μg/ml(表3)。
对于五种对所有临床有关的抗生素产生耐药性的假单胞菌-分离菌，根据本发明使用的活性物质也表现出良好的活性。
该活性物质对于结核分支杆菌(Mykobakterium tuberculosis)、鸟胞复合分支杆菌(Mykobakterium avium complex)、kansaii分支杆菌(Mykobakterium kansaii)和戈登分支杆菌(Mycobacterium gordonae)同样是有效的(表4)，MHK-值为16到32μg/ml。
对临床有关的真菌类，如白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Cantidatropicalis)和近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)(Spross真菌)以及须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)(皮肤真菌)的测试，同样产生很好的抗真菌作用(MHK-值为8到32μg/ml)(表5)。
7.耐药性形成：
在此共使用了30种病原菌，由以下新的不同的致病细菌种类组成：革兰氏-阳性病原菌，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，以及革兰氏-阴性病原菌，如大肠杆菌、克雷伯杆菌属、绿脓假单胞菌和不动杆菌属。不但测试了敏感的ATCC-菌种，而且测试了多耐药性临床分离菌。
在两组中30次传代后都没有观察到耐药性形成，即，确定MHK值没有升高。
8.与时间-浓度有关的病原菌杀死：
为了评价活性物质杀细菌的性质，测定了杀死细菌的速度。
对于该实验，分别使用金黄色葡萄球菌、粪肠道球菌、大肠杆菌和绿脓假单胞菌中的两种菌种。
对于金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓假单胞菌，活性物质的杀死能力在直接加入接种物后直到浓度为0.01％(0到30秒)后产生。
为了杀死病原菌，对于肠道球菌必须使用浓度为0.01％的活性物质，时间为10到30分钟。
表1.对革兰氏-阳性细菌的活性
  种类               菌种数n(％)，具有以下MHK(mg/l)
  4   8   16   32
  MSSA(n＝35)   0(0)   6(17.1)   20(57.1)   9(25.8)
  MRSA(n＝60)   3(5)   10(16.7)   38(63.3)   9(15)
  粪肠道球菌(n＝32)   0(0)   0(0)   16(50)   16(50)
表2.对肠杆菌科的活性
  种类                 菌种数n(％)，具有以下MHK(mg/l)
  4   8   16   32
  克雷伯杆菌属(n＝43)   0(0)   5(11.6)   18(41.9)   20(46.5)
  大肠杆菌(n＝59)   2(3.4)   17(28.8)   39(66.1)   1(1.7)
  肠杆菌属(n＝17)   1(5.9)   1(5.9)   12(70.6)   3(17.6)
  奇异变形杆菌属(n＝7)   0(0)   0(0)   3(42.9)   4(57.1)
表3.对革兰氏-阴性细菌的活性
  种类                菌种数n(％)，具有以下MHK(mg/l)
  4   8   16   32
  假单胞菌属(n＝55)   1(1.8)   5(9.1)   32(58.2)   17(30.9)
  不动杆菌属(n＝2)   0(na)   0(na)   1(na)   1(na)
  沙门菌属(n＝6)   0(na)   2(na)   4(na)   0(na)
  志贺杆菌属(n＝2)   0(na)   0(na)   1(na)   1(na)
  小肠结肠炎耶尔森菌(n＝1)   0(na)   0(na)   0(na)   1(na)
表4.对分支杆菌属的活性
  种类         菌种数n(％)，具有以下MHK(mg/l)
  4   8   16   32
  分支杆菌属(n＝6)   0(na)   0(na)   5(na)   1(na)
表5.对真菌的活性
  种类         菌种数n(％)，具有以下MHK(mg/l)
  4   8   16   32
  念珠菌属(n＝10)   0(na)   1(na)   3(na)   6(na)
  须发癣菌(n＝1)   0(na)   0(na)   1(na)   0(na)
临床效果
为了证实该在体外具有良好活性的活性物质是否具有良好的体内活性，在临床条件下，将该物质用于患有疑难感染的自愿患者。以0.5％浓度的水溶液或凝胶形式使用该物质。
患者
用活性物质治疗12位年龄在35到62岁的患者。
2名患有慢性胃炎(幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)阳性)的患者
3名患有慢性牙龈炎和口腔粘膜炎的患者
3名患有慢性阴道粘膜炎的患者
1名患有足坏疽(Fussgangrn)的患者
3名患有Onicho霉菌病(1名患者患有手部霉菌病，2名患者患有脚部霉菌病)的患者
结果
活性物质对12名选定患者的临床效果概括表示在表6中。同样还可看到治疗种类、治疗时间、临床主症状(Leitsymptom)和临床结果。
简短概括而言，在所有12种情况下，经过2到28天治疗后，可观察到令人信服的临床效果。能够明显改善主症状，同时有突出的局部相容性。各情况下都未出现副作用，如发红、激动或恶心。
表6
  患者数   适应症   临床症状   治疗种类   治疗时间(天)   临床结果
  2   慢性胃炎(幽门螺旋菌阳性)   胃压痛，胃灼痛   2×天，0.5％溶液，口服   14   无疼痛
  3   牙龈炎和口腔粘膜炎   疼痛的发炎病灶，牙龈出血   2×天，0.5％溶液，局部使用   2   明显消除，无痛，无牙龈出血
  3   慢性阴道粘膜炎   刺痛，分泌，发痒   2×天，0.5％溶液，局部使用   5   无痛
  1   足坏疽   溃疡性变化，水肿性穿透，臭味，禁忌手术   3×天，0.5％溶液，局部使用   28   局部诊断明显改善，未产生味道，允许手术进行
  3   手部和脚部霉菌病   发痒，指甲变形和变色   3×天，0.5％溶液，局部使用   28   无发痒，重新长出健康的指甲

Claims (5)

1、基于在两个氨基之间含有氧亚烷基链的二胺的聚合物胍衍生物用于制备抗微生物活性药物组合物的用途，其中该胍衍生物是胍-酸加成盐与在两个氨基之间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚的产物。
2、根据权利要求1的用途，其特征在于，使用三甘醇二胺(相对分子量：148)、聚氧亚丙基二胺(相对分子量：230)以及聚氧亚乙基二胺(相对分子量：600)作为聚氧亚烷基-胍-盐系列的代表物。
3、根据权利要求1或2之一的用途，其特征在于，使用带有至少3个胍鎓基的聚-[2-(2-乙氧基-乙氧基乙基)-胍鎓盐酸盐]。
4、根据权利要求3的用途，其特征在于，所述活性物质的平均分子量在500到3000的范围。
5、根据权利要求1到4之一的用途，其特征在于，将所述药物组合物配制成兽药。
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