CN1763011A - 2－氨基－6－烷氧基－3－硝基吡啶的一步合成法 - Google Patents

2－氨基－6－烷氧基－3－硝基吡啶的一步合成法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特指以1，6－二氯－3－硝基吡啶为起始原料，氨水、烷醇、无机碱作为催化反应原料一步合成2－氨基－6－烷氧基－3－硝基吡啶的方法。其采取1，6－二氯－3－硝基吡啶为起始原料，同时加入一定量的氨基化原料氨水和过量的烷氧基化原料即相应的烷醇于低压反应釜中，并加入适量的无机碱作为催化反应原料，于90～150℃条件下，反应8～12小时后，冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥，即得成目的产物。该法具有简单、高效和安全的特点，目的产品有40％～70％收率，产品纯度＞98％。

Description

2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特指以1，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，氨水、烷醇、无机碱作为催化反应原料一步合成2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的方法。
背景技术
2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶是一类重要的药物中间体，特别是在抗溃疡药的合成和研究上有着广泛的应用。2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶合成方法一般如申请专利WO2004092166和US2004229861中所述，第一步的氨基化反应以乙醇作溶剂，原料1，6-二氯-3-硝基吡啶与氨水在回流和常压的条件下进行，得中间产品2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶，收率低(30％)，纯度也不高(92％)。第二步的烷氧基化反应是在相应的烷基醇钠的条件下，并以相应的烷醇为溶剂与第一步的产品2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶反应，得到目的产品。
第一步反应：
Figure A20051009547100031
第二步反应：
Figure A20051009547100032
此步反应的收率也不高(70％)，两步反应的总收率也只有20％，反应中由于要使用醇钠作原料，因此对反应条件苛刻，原料、溶剂和设备均需作无水处理，给工业化生产带来了诸多不便，也增加了生产成本。
发明内容
本发明针对以上2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶合成方法存在的问题，提出一种以1，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，氨水、烷醇、无机碱作为催化反应原料一步合成2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的方法。其采用的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成技术，在低压反应釜中进行的，一次性投入氨基化反应和烷氧基化反应所需的氨水和相应的烷醇、以及一定量的无机碱作催化反应原料，于90～150℃条件下反应8～12小时，即可高收率和高选择性的得到目的产品2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶。该方法具有简单、高效和安全的特点，克服了原有方法的不足和缺点，完全满足工业化生产的目的和需求。
实现本发明目的的技术方案为：
本发明所涉及合成的化合物为：
其中R＝CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3CCH2-等。合成方法是以1，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，同时加入一定量的氨基化原料氨水和过量的烷氧基化原料即相应的烷醇于低压反应釜中，并加入适量的无机碱作为催化反应原料，于90～150℃条件下，反应8～12小时后，冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥，即得产物。一步反应合成目的产物2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶。即：
Figure A20051009547100042
氨水的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的1.5～3.0倍，较佳范围为2.0～2.5倍。
烷醇的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的50～200倍，较佳范围为100～150倍。
无机碱的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的1.5～2.5倍，较佳范围为1.8～2.5倍。
烷醇的种类包括有：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇等。
上述方法重结晶法纯化目的产物，反应收率40％～70％，产品纯度＞98％。
其中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明的有益效果是：
与文献申请专利WO2004092166和US2004229861中所述方法相比，本发明方法同样是由1，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料出发，通过控制一定的反应温度、反应压力和反应物配比等主要工艺影响参数，采用一步合成法和避免使用了醇钠，使得氨基化反应和烷氧基化反应同时发生在指定位置，高收率的和高选择性的得到包括2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶在内的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶系列产品。因此该法具有简单、高效和安全的特点，目的产品有40％～70％收率，产品纯度＞98％。而按前述文献方法合成目的产物的收率仅有20％左右。
具体实施方式
实施例1
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩尔)甲醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体18.1克，收率65.1％，纯度＞98％，熔点：166～168℃。
实施例2
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩尔)甲醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水15.0克(0.29摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体13.3克，收率47.8％，纯度＞98％，熔点：166～168℃。
实施例3
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩尔)甲醇，18.0克(0.45摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤.干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉状固体13.3g，收率47.9％，纯度＞95％，熔点：163～168℃。
实施例4
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩尔)甲醇，17克(0.3摩尔)氢氧化钾溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间8小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体18.3克，收率65.3％，纯度＞98％，熔点：166～168℃。
实施例5
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(13.0摩尔)乙醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体19.6克，收率69.3％，纯度＞98％，熔点：129～130℃。
实施例6
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(10.0摩尔)内醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体19.3克，收率65.0％，纯度＞98％，熔点：116～118℃。
实施例7
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(10.0摩尔)异丙醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体11.0克，收率36.7％，纯度＞98％，熔点：123～125℃。
实施例8
将30.0克(0.155摩尔)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(8.1摩尔)正丁醇，12.0克(0.3摩尔)氢氧化钠溶于112.5克水，并称量33％氨水20.0克(0.39摩尔)，一并加入低压反应釜中，密封，开搅拌，升温至110℃左右，反应时间10小时。冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥得黄色粉针状固体13.7克，收率43.2％，纯度＞98％，熔点：108～110℃。

Claims (4)

1.2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是以1，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，同时加入一定量的氨基化原料氨水和过量的烷氧基化原料即相应的烷醇于低压反应釜中，并加入适量的无机碱作为催化反应原料，于90～150℃条件下，反应8～12小时后，冷却至常温，静置过夜，第二天抽滤，干燥后用乙醇重结晶，并用活性炭脱色，抽滤，干燥，即得产物；其中氨水的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的1.5～3.0倍烷醇的投料量为上述起始原料摩尔数的50～200倍，无机碱的投料量为上述起始原料摩尔数的1.5～2.5倍，烷醇的种类包括有：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇等。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是氨水的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的2.0～2.5倍。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是烷醇的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的100～150倍。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是无机碱的投料量为起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩尔数的1.8～2.5倍。
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