CN1752096A - 利用非均相反应制备18α型甘草酸及其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用非均相反应从天然的18β型甘草酸或其盐制备18α型甘草酸或其盐的方法，本制备方法是根据两种不同构型的甘草酸盐溶解性能的差异，使用醇类、醚类或其它有机溶剂形成的有机相和另一相(水相)形成非均相反应体系，18α型甘草酸盐在醇类、醚类等有机溶剂中溶解度较大，因而在水相中用强碱催化的转构反应产物(18α型甘草酸盐)不断转移到有机相，使水相中18α型甘草酸盐始终保持较低浓度，从而实现18β构型以较高的转化率向18α构型转变。采用本制备方法，除了获得高的转化率外，还大大地简化了反应产物的分离和纯化步骤。反应完毕后，将两相分离，有机相经酸化后重结晶，既可得到高纯度的干草酸晶体。干草酸与不同的碱反应又可得到各种干草酸盐。本发明在医药上有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及用于医药的18α型甘草酸及其盐类化合物的制备方法和工艺条件，所指的18α型甘草酸及其盐，其特征在于它是五环三萜类化合物，化学结构为：
其化学名称为：18α，20β羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸或其与铵或其它金属离子形成的盐。
技术背景
甘草酸是天然药物甘草的有效成分。由于甘草是一种早为人们熟知且应用广泛的天然药物，对其有效成分甘草酸及其盐类化合物研究已相当深入。已经知道在甘草内含有18α型和18β型两种差向异构体，但甘草中存在的甘草酸绝大部分是18β构型，18α型的差向异构体仅以痕量存在于甘草中。而大量的生化及药理研究以及临床应用的结果都已证明，18α型的甘草酸或其盐在抗炎等方面的作用更优于18β构型，除抗炎作用外，18α型甘草酸在抗癌、抗病毒等方面有着广泛的生物活性，这却是18β型异构体所没有的。
从天然产物中直接提取18α型甘草酸盐不但成本高，产量小，难以满足医药上的需要，因此采用化学方法，将18β型的甘草酸盐转化为18α型的差向异构体具有重要意义。
18α型和18β型甘草酸互为差向异构体，两异构体间仅18位的手性碳原子上氢原子的位置不同。两种差向异构体之间，理化性质及光谱性质(IR)都极为相似，但两者的最大紫外吸收波长存在着一定的差别。18α型甘草酸盐在水中的最大吸收波长为252nm，而18β型甘草酸盐的最大吸收波长为257nm。在色谱分离上，两异构体液相色谱(HPLC)行为相同，但利用气相色谱方法(GC)却可以使之分离并进行含量测定。
大量的文献资料及专利技术表明，前人的研究都集中在以甘草酸或其甙元——甘草次酸为母核，通过化学合成或基团修饰的方法制备成各种衍生物，以及这些衍生物在抗炎、抗病毒等诸多方面的作用效果和构效关系，此外从天然植物中提取纯化18β型甘草酸的方法和技术也受到了广泛的重视。例如，《甘草酸的分离精制方法》，专利申请号：88101932；《高纯度甘草酸结晶的分离精制方法》，专利申请号：85104970。吴锡铭、王佩等在专利号为CN1381462A的《新的化合物异甘草酸盐及其生产方法》中，根据18α型甘草酸(异甘草酸)易与甲醇形成甲酯而析出的特性，发明了从18β型与18α型甘草酸的混合物中分离纯化出高纯度的异甘草酸的方法，以此得到了高纯度的异甘草酸。
发明内容
本发明着眼于18α型甘草酸盐与18β型甘草酸盐在醇、醚等有机溶剂以及水中的溶解性能的差异。采用多相反应体系，使在水相中强碱催化下生成的18α型甘草酸盐不断地转移到有机相，使水相中18α型甘草酸盐一直保持较低浓度，促使转构反应不断向生成18α型甘草酸盐方向进行，从而实现天然的18β型甘草酸盐不断向18α型异构体的转化，并因此获得较均相转构反应更高的转化率。
当转构反应结束后，只需要简单地将有机相与水相(残留的18β型甘草酸盐溶液)分离，将有机相用冰醋酸或其它酸性物质酸化至pH为2～3，在5℃下重结晶即可得到高纯度的18α型甘草酸晶体。
本发明所采用的非均相反应，较之用碱作为催化剂以水作为反应介质的均相体系，不仅大大提高了18β型向18α型异构体的转化率，而且使得天然的18β型甘草酸盐与产物18α型甘草酸盐在反应过程中自动分离。大大简化了转构反应后的产物的分离和纯化工艺，更重要的是避免了在产物提取和纯化过程中使用甲醇等有毒性的物质和溶剂，保证了产物药用的安全和无害。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步描述：
实施例1.
将20g甘草酸单铵盐(或甘草酸用氨水溶液调PH＝4.0得到甘草酸单铵)溶解到100ml20％KOH水溶液中，再加入400ml 20％的KOH乙醇溶液。混合后倒入反应器中，在100℃下反应回流36小时。反应结束后停止搅拌体系分成两相。倾出上层澄明的溶液，加入冰醋酸，调节pH值到3.0，在5℃下重结晶，过滤得到晶体，50℃真空干燥，得到晶体14.4g，得率为72％。
190nm～400nm范围内紫外扫描，产物的最大吸收波长为252.21nm
以纯度≥98％的18α型甘草酸作为对照，气相色谱法检测结果表明产物中18α型甘草酸的含量达到了92.6％
将上述的甘草酸晶体用浓氨水溶解，再用冰醋酸反滴至PH为6.2。放置结晶，得到18α型甘草酸二铵。
甘草酸二铵的含量测定方法(UV法，以烟酰胺为参照物)测定产物的含量为99.5％
元素分析 实测值(％) 理论值(％)
C 58.31 58.86
H 8.011 7.998
N 3.290 3.200
实施例2.
将20g甘草酸单铵盐溶解到100ml 20％KOH水溶液中，再加入400ml正丁醇，混合后倒入反应器中，在90℃下反应回流48小时。反应结束后停止搅拌体系分成两相。倾出上层澄清的溶液，加入冰醋酸，调节PH值到3.0，在5℃下重结晶，过滤得到18α型甘草酸晶体，50℃真空干燥，得到晶体11.6g，得率为55.3％。
最大吸收波长为252.68nm
以纯度≥98％的18α型甘草酸作为对照，气相色谱检测表明产物中18α型甘草酸的含量达到了94.9％
实施例3.
将10g甘草酸单铵盐溶解到100ml 20％KOH水溶液中，再加入400ml二氧六环。混合后倒入反应器中，在90℃下反应回流48小时。反应结束后停止搅拌体系分成两相。倾出上层澄明的溶液，加入冰醋酸，调节PH值到3.0，在5℃下放置至结晶，过滤得到晶体50℃真空干燥，得到晶体4.2g，得率为42％。
最大吸收波长为252.78nm
以纯度≥98％的18α型甘草酸作为对照，气相色谱检测表明产物中18α型甘草酸的含量达到了95.1％
实施例4.
将20g甘草酸单铵盐溶解到100ml 20％KOH水溶液中，再加入400ml20％的KOH乙醇溶液。混合后倒入反应器中，在50℃下反应回流48小时。反应结束后停止搅拌体系分成两相。倾出上层澄明的溶液，加入冰醋酸，调节pH值到3.0，在5℃下放置至结晶，过滤得到晶体50℃真空干燥，得到晶体3.7g，得率为18.5％。
紫外光谱扫描得该晶体得水溶液的最大吸收波长为252.16nm
以纯度≥98％的18α型甘草酸作为对照，气相色谱法检测结果表明产物中18α型甘草酸的含量达到了90.8％。
Claims (5)
1.本发明所指的非均相反应制备方法是指从天然的18β型甘草酸或其盐制备18α型甘草酸或其盐的方法，其特征在于根据两种不同构型的甘草酸盐溶解性能的差异，使用醇类、醚类或其它有机溶剂和另一相(一般为水相)形成非均相反应体系。利用18α型甘草酸盐在醇类、醚类或其它有机溶剂中溶解度较大的特性，使得在水相中用强碱催化的转构反应产物(18α型甘草酸盐)不断转移到有机相，使水相中18α型甘草酸盐始终保持较低浓度，以促使甘草酸盐的转构反应不断向着18α型甘草酸盐的方向进行，从而实现18β构型以较高的转化率向18α构型转变。
2.权利要求1中所指醇类、醚类或其它有机溶剂其特征在于，这些有机溶剂能将水相中反应生成的18α型甘草酸盐萃取到有机相中，而反应物18β型甘草酸盐在其中溶解度很小。
3.从权利要求1得到的反应体系中分离提取18α型异构体的方法，其特征在于首先用醋酸、盐酸或其它酸性物质将反应生成的18α型甘草酸盐转化成18α型甘草酸并使之在一定浓度的乙醇溶液中重结晶，从而达到除去杂质和纯化的目的。
4.本发明对于权利要求1中的反应条件进行了优化，其优化的反应条件为：18β型甘草酸盐的优化投料浓度在5％～30％之间，最佳浓度范围在15％～20％之间；强碱的浓度范围在5％～25％之间，优化浓度在15％～20％之间；反应温度优化范围在50℃～100℃之间，最优反应温度在90℃～100℃之间。
5.权利要求2中所指的一定浓度的乙醇溶液，其特征在于，乙醇溶液为乙醇和水的混合物，其中乙醇的浓度在20％～100％范围内，较优浓度范围在60％～80％之间，最优浓度范围在65％～75％。
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