CN1751682A - 治疗腺样体肥大的阿司咪唑新剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，以及用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗腺样体肥大。

Description

治疗腺样体肥大的阿司咪唑新剂型

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，以及用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗腺样体肥大。

腺样体肥大(adenoidal hypertrophy)系咽扁桃体增生。儿童腺样体肥大常属生理性，婴儿出生时鼻咽部即有淋巴组织，并随年龄而增生，6岁时即达最大程度，以后逐渐退化，若其影响全身健康或邻近器官者，才称腺样体肥大。

一、病因  儿童时期易患急性鼻炎、急性扁桃体炎及流行性感冒等，若反复发作，腺样体可迅速增生肥大，致加重鼻阻塞，阻碍鼻腔引流，鼻炎鼻窦炎分泌物又刺激腺样体使之继续增生，形成互为因果的恶性循环。多见于儿童，常与慢性扁桃体炎合并存在。

二、临床表现

(一)局部症状：儿童因腺样体肥大堵塞后鼻孔及咽鼓管咽口，可发生耳鼻咽等症状。表现为睡眠时张口呼吸，舌根后坠常有鼾声，夜寐不宁，鼻分泌多，说话时有闭塞性鼻音，语音含糊。因长期张口呼吸，致使面骨发育障碍，上颌骨变长，硬腭高拱，牙列不整，上切牙外露，唇厚，面部缺乏表情，有痴呆表现，形成“腺样体面容”。吞咽与呼吸之间共济运动失调，常发生呛咳。分泌物下流刺激呼吸道粘膜，易患气管炎。因咽鼓管受阻易引起非化脓性中耳炎致吸力减退，鼓膜内陷。

(二)全身症状：常有全身营养及发育障碍，主要表现为慢性中毒反射性神经症状，如表情迟钝、胸闷不安、肺扩张不好，日久致鸡胸或扁平胸。少数由于慢性鼻阻，长期缺氧而出现肺心病，甚至急性心衰。检查见腺样体面容，硬腭高而窄，后鼻镜检查可见鼻咽顶有粉红色，分叶状淋巴组织块，鼻咽部触诊可触及柔软肿块，必要时可作X线鼻咽侧位片，有助诊断。

三、治疗现状

手术切除腺样体，可在扁桃体手术时同时切除，或单独进行，不宜手术者可考虑放射疗法。

四、阿司咪唑简介

阿司咪唑，英文名：Astemizole；一般名称为：阿司咪唑、阿斯咪唑、阿司唑、吡氯苄氧胺、Astemizole、Alermizol、Asimizuo、Astemin、Astemizolum等；化学名称为：(5-苯丙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。本药为强力和长效的H1受体拮抗剂，能与组织中释放的组胺竞争结合效应细胞上的H1受体，使组胺不能同H1受体结合，从而抑制组胺引起的过敏反应。由于本药不易通过血-脑脊液屏障，因此不具有中枢镇静作用，也没有抗胆碱作用。另外，本药作用出现较慢，3-4日后方显效，但作用时间长，给药一次即可抑制过敏反应症状24小时，停药后还可维持作用达数周。口服后能较快被胃肠粘膜吸收。血浆蛋白结合率达96％。给药后1-4小时达血药峰浓度，服药4-8小时内原形药物达到最高组织浓度。血药浓度呈双相下降，进行透析的晚期肾衰病人并不能降低血药浓度。本药可以透过胎盘屏障，但不易通过血-脑脊液屏障，在中枢神经系统的分布量极低。在肝内代谢，血中药物原形及其代谢产物去甲基阿司米唑的浓度维持在3-5ng/mL，代谢产物去甲基阿司米唑仍具有药理活性。阿司咪唑的半衰期平均为1.6±0.7日，去甲基阿司咪唑的半衰期可长达9-13天，因此本药的作用时间是各种抗组胺药物中最长的。原型及代谢物通过胆汁由粪便排出，还有一小部分随尿、汗液及乳汁排出体外。阿司咪唑的片剂(商品名息斯敏)用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。

五、迄今，国内外都尚未见任何将阿司咪唑用于治疗腺样体肥大的报道或文献记载。

本发明将阿司咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成的剂型，这些剂型包括，但不限于：喷鼻剂(包括：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂)、片剂(包括：素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片)、胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括：速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括：速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊)、以及脂质体等。

本发明所述的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等剂型，均符合《中华人民共和国药典》(2000年版二部)关于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等的定义，是本领域的技术人员所熟知的。

本发明所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一中，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使药液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于：各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。

本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的适应症，包括，但不限于以下病症：腺样体肥大、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎。

使用本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等，对于腺样体肥大患者，直接鼻腔给药，可以缓解炎症症状。

本发明所述的腺样体肥大，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。本发明所述的鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎，也是本领域的技术技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。

通过以下实施例对本发明的阿司咪唑喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的制备和用它们治疗腺样体肥大的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将阿司咪唑用于治疗鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。

实施例1阿司咪唑鼻腔喷雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀即得阿司咪唑鼻腔喷雾剂。

实施例2阿司咪唑鼻腔气雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔气雾剂瓶中，加入抛射剂，装上气雾阀，即得阿司咪唑鼻腔气雾剂。

实施例3阿司咪唑鼻腔粉雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑20mg、羟丙基纤维素(HPC)980mg、氯苄烷铵0.1mg共混合，得到均一的阿司咪唑为1μg/mg的粉体，粉体粒径应为30～150μm，充填入硬胶囊内，得鼻腔给药阿咪唑粉雾剂。使用时经鼻用粉雾装置喷入给药。

实施例4阿司咪唑滴鼻剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入沽尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑滴鼻剂。

实施例5采用卡泊普制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例6采用羟甲基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例7采用羟乙基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例8采用羟丙甲纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例9阿司咪唑片的制备

取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，压片制得阿司咪唑片，每片含阿司咪唑2mg。

实施例10阿司咪唑胶囊的制备

取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，装胶囊制得阿司咪唑胶囊，每片含阿司咪唑2mg。

实施例11使用阿司咪唑鼻腔喷雾剂治疗腺样体肥大

一小儿，女，5岁，睡眠有鼾声，诊断为腺样体肥大，拟手术切除腺样体。其父母对手术有疑虑，试用阿司咪唑鼻腔喷雾剂，每日鼻腔给药2次，15日后，鼾声消失，到医院复诊，腺样体明显缩小。

实施例12使用阿司咪唑鼻腔气雾剂治疗腺样体肥大

一小儿，男，5岁，诊断为腺样体肥大，用阿司咪唑鼻腔气雾剂，每日给药1次，20日后，鼾声消失，到医院复诊，腺样体明显缩小。

实施例13使用阿司咪唑粉雾剂治疗腺样体肥大

一小儿，男，4岁，睡眠有鼾声，鼻涕分泌多，诊断为腺样体肥大，用阿司咪唑鼻腔粉雾剂，每日给药1次，15日后，鼾声消失、鼻涕分泌减少，到医院复诊，腺样体明显缩小。

实施例14使用阿司咪唑滴鼻剂治疗腺样体肥大

一位4岁女孩，确诊腺样体肥大，用阿司咪唑滴鼻剂治疗，每天给药一次，持续15天，症状明显改善。

实施例15使用阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗腺样体肥大

一位5岁男孩，确诊腺样体肥大，用阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天给药一次，持续15天，症状明显改善，鼻前镜检查，腺样体明显缩小。

实施例16使用阿司咪唑片治疗腺样体肥大

一位5岁女孩，确诊腺样体肥大，用所述的阿司咪唑片治疗，每天给药一次，持续15天，症状明显改善，鼻前镜检查，腺样体明显缩小。

实施例17使用阿司咪唑片治疗腺样体肥大

一位5岁男孩，患腺样体肥大，用所述的阿司咪唑胶囊治疗，每天给药二次，持续15天，症状明显改善，鼻前镜检查，腺样体明显缩小。

Claims (2)

1.将阿司咪唑作为有效成分制成的剂型，这些剂型包括：

①喷鼻剂，包括，但不限于：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂；

②片剂，包括，但不限于：素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片；

③胶囊剂，包括，但不限于：硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括：速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括：速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊；

2.阿司咪唑在制备治疗腺样体肥大的所述的喷鼻剂、片剂和胶囊剂中的用途。